鱼源无乳链球菌和海豚链球菌耐药性及合理用药研究

Drug resistance and rational drug use of Streptococcus agalactiae and Streptococcus iniae from fish

摘要

目的 探讨鱼源无乳链球菌、海豚链球菌对不同抗生素的耐药特性和与实际生产用药效果的相关性，为鱼源链球菌感染合理化用药提供参考依据。 方法 统计比较2013—2022年已报道文献以及笔者所在实验室纯化分离的183株鱼源链球菌对13种常规抗菌药物的耐药特性，结合生产实际用药效果评价药敏试验的科学指导性。 结果 141株无乳链球菌对磺胺嘧啶、复方新诺明、磺胺异恶唑、新霉素以及42株海豚链球菌对磺胺嘧啶、新霉素具有高耐药率，分别为100%、100%、99%、82%、100%、100%，而141株无乳链球菌和42株海豚链球菌对青霉素、氨苄西林、阿莫西林、多西环素、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左眼氟沙星、氟苯尼考等无耐药现象，与2013—2022年已报道文献统计发生高耐药率与低耐药率的药物类型大致相同；药敏试验判定为高耐药率的磺胺类药物在鱼源链球菌感染治疗中有75%以上的有效率。 结论 鱼源链球菌药敏试验中磺胺类、氟苯尼考等药物按现有判定标准并不适用，应重新建立新的判定标准和渔药说明书剂量；鱼源链球菌在氟苯尼考、多西环素、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等药物的体外敏感性测试结果与实际临床用药效果不一致，单一感染时谨慎使用。

关键词

无乳链球菌 / 海豚链球菌 / 药敏试验 / 耐药率 / 合理用药 / 药物残留

Key words

Streptococcus agalactiae / Streptococcus iniae / drug sensitivity test / drug resistance rate / rational drug use / drug residues

鱼源链球菌为革兰氏阳性菌^[1]，在自然界分布广泛，存在于水、底泥、动物体表或消化道等处，其中引起水产养殖动物疾病的最主要2种病原是无乳链球菌^[2]和海豚链球菌^[3]。无乳链球菌和海豚链球菌条件适宜时会大面积暴发，其较高的致死率以及对水产养殖业造成的巨大经济损失已成为全球性问题^[2-4]。投喂抗菌药是应对鱼源无乳链球菌和海豚链球菌感染最普遍的手段，但由于滥用、乱用抗菌药所带来的细菌多重耐药、药物残留以及养殖环境污染等问题，加上鱼源链球菌耐药性和耐药机制的研究较少，使得抗菌药防控效果越来越差。药敏纸片法、抗生素最低抑菌浓度法（MIC）是目前针对致病菌筛选敏感药物的主要体外测试方法，尤其是以药敏纸片法最为普遍，在人、兽以及水生动物细菌性疾病临床应用中起到科学用药的指导作用，同时也成为近些年鱼源链球菌分离菌株分析耐药性和提供用药参考的主要手段^[5-6]。

刘礼辉等^[7]从鲮分离获得的无乳链球菌对氨苄西林、氯霉素、壮观霉素等13种药物高度敏感并推荐在生产中使用氨苄西林、恩诺沙星和氧氟沙星等药物进行防治。胡大胜等^[8]、黄艳华等^[9]、梁静真等^[10]的研究结果大致相同，普遍认为广西不同地区的无乳链球菌对多西环素的敏感率普遍较高，对氨苄青霉素、青霉素G等β―内酰胺类抗生素和红霉素、四环素等也具有一定的敏感性，而对磺胺类则存在普遍耐药性，生产上建议选择多西环素作为广西罗非鱼无乳链球菌病防治的首选抗生素^[10]。鲁晶娣等^[11]发现柳州地区分离的罗非鱼链球菌对喹诺酮药物的敏感普遍较低、对青霉素普遍高度敏感，生产上谨慎使用喹诺酮类药物和推荐使用青霉素进行治疗。相关药敏试验指导生产用药的报道还有很多，此外也有少量通过实验室人工感染罗非鱼链球菌来测试中草药预防和控制疾病的效果^[12-13]，然而经体外测试筛选出的药物在实际生产用药中的效果评价却未见报道，药敏结果与实际用药效果是否一致尚不明确。

本研究通过回顾调查方法对2013年1月1日—2022年12月31日柳州市渔业技术推广站渔业水质与病害实验室监测到的183例水产养殖动物鱼源链球菌感染后使用抗菌药物的治疗结果进行统计，并结合药敏试验结果做相关分析，为下一步针对鱼源链球菌感染制定合理化用药策略提供科学参考。

1 材料与方法

1.1 菌种与数据来源

141株无乳链球菌和42株海豚链球菌于2013—2022年在广西(柳州、南宁、北海、玉林、贵港等市)和河北保定市各养殖场做鱼病诊疗服务时从患病鱼类内脏或脑分离纯化经16S rRNA比对鉴定获得，数据来源于诊疗服务期间收集的相关病例的流行病学调查记录、用药后回访记录以及停药3~5 d后抽样分离细菌等。

1.2 培养基与主要试剂

革兰氏染色液、血琼脂平板购于广东环凯微生物科技有限公司，除磺胺嘧啶外的药敏纸片购自杭州滨和微生物试剂有限公司（磺胺嘧啶来自美国BD Difco，25 μg/片），PCR相关试剂购自TaKaRa公司，细菌基因组DNA提取试剂盒购自天根生化科技(北京)有限公司，引物由英潍捷基(上海)贸易有限公司合成。

1.3 耐药性分析

参照2019年版美国临床和实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)指南中的纸片扩散法(K-B法)通用判别标准分析结果。

1.4 统计分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，卡方检验及非参数检验比较组间差异，以P<0.05判定为差异显著，P<0.01判定为差异极显著。

2 结果与分析

2.1 菌株的分离鉴定与流行病学信息统计

按照现场接菌采样法^[14]，利用血琼脂平板从患病水产养殖动物的内脏或脑中分离获得菌株，经纯化和革兰氏染色初步镜检以及后续16S rRNA鉴定后获得141株无乳链球菌和42株海豚链球菌。141株无乳链球菌均分离自罗非鱼，而42株海豚链球菌则来源于罗非鱼等5种鱼类，宿主来源广泛。

从发病水温来看，水温超过28 ℃时容易引起无乳链球菌感染，水温低于28 ℃时则容易引起海豚链球菌感染（表1）。

2.2 抗菌药物耐药性分析

在本研究中，141株无乳链球菌对磺胺嘧啶和磺胺异恶唑具有高耐药现象（耐药率超过90%），这与2013—2022年已报道文献统计的结果基本一致；而复方新诺明、新霉素的耐药率分别有100%和82%，极显著高于2013—2022年已报道文献统计的结果（其耐药率分别为71%和75%）。组间差异结果显示，141株无乳链球菌对阿莫西林、多西环素、左氧氟沙星和氟苯尼考无耐药现象，耐药率均为0，这与2013—2022年已报道文献统计的结果基本一致（耐药率低于5%），而青霉素、氨苄西林、恩诺沙星、环丙沙星和氧氟沙星耐药率均为0，极显著低于2013—2022年已报道文献统计的结果（耐药率分别为26%、14%、8%、33%和10%）。2013—2022年不同地区鱼源无乳链球菌耐药性相关报道和本研究统计结果详见表2。

42株海豚链球菌对磺胺嘧啶和新霉素具有高耐药现象，耐药率为100%，这与2013—2022年已报道文献统计的结果部分一致（分别为100%和51%）；对复方新诺明、磺胺异恶唑、恩诺沙星具有低的耐药率，分别为12%、2%和2%，远低于2013—2022年已报道文献统计的结果（耐药率分别为41%、29%和22%）；42株海豚链球菌对青霉素、氨苄西林、阿莫西林、多西环素、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟苯尼考无耐药现象，耐药率均为0，远低于2013—2022年已报道文献统计的结果（耐药率分别为34%、15%、10%、13%、10%、17%和12%）。结果显示，本研究中的新霉素耐药率极显著高于2013—2022年已报道文献统计的结果，而青霉素、氨苄西林、阿莫西林、复方新诺明、磺胺异恶唑、多西环素、恩诺沙星、氧氟沙星、氟苯尼考显著低于2013—2022年已报道文献统计的结果。2013—2022年不同地区鱼源海豚链球菌耐药性相关报道和本研究统计结果见表3。

2.3 用药效果回访调查

2013—2022年鱼源无乳链球菌、海豚链球菌感染用药效果回访调查大致相同（表4），青霉素、阿莫西林、氨苄西林的低耐药率，与用药回访调查的高有效率结果一致；新霉素的高耐药率，与用药回访调查的低有效率结果一致；无乳链球菌对复方新诺明、磺胺嘧啶、磺胺异恶唑以及海豚链球菌对磺胺嘧啶的高耐药率，与用药回访调查的高有效率结果不一致，说明鱼源无乳链球菌、海豚链球菌体外药物敏感测试结果判定为耐药的药物尤其是磺胺类药物仍可以作为临床有效药物使用。

耐药率为0的氟苯尼考仅有部分治疗效果，耐药率为0的多西环素、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等药物治疗完全无效。

说明这些抗菌药物虽然在鱼源无乳链球菌、海豚链球菌体外药物敏感测试结果显示为敏感但实际用药效果差或无效果，生产上应谨慎使用。

3 讨论

目前，水生动物源病原微生物药敏结果判定是参照CLSI修订的通用判定标准，通常为敏感、中介和耐药。由于方法学、分离病原微生物突变或耐药表达水平等不同，各地鱼源链球菌的药物敏感性存在一定的差异，但是本研究中的141株无乳链球菌、42株海豚链球菌发生高耐药率和低耐药率的药物类型与2013—2022年已报道文献中相同抗菌药物的统计结果大致相同。

按照通用药敏判定标准的结果，鱼源链球菌感染时可以推荐使用青霉素、氨苄西林、阿莫西林、多西环素、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟苯尼考等低耐药率的抗菌药物进行治疗，避免使用磺胺类和新霉素等高耐药率的抗菌药物。然而，在CLSI的人源无乳链球菌药敏结果判别标准中，仅对青霉素、氨苄西林等β-内酰胺类抗菌药物的敏感程度进行判定，而无中介和耐药的判别标准，以及无磺胺类、氟苯尼考等药物的敏感、中介和耐药判别标准，暗示鱼源无乳链球菌以及病症相似的海豚链球菌对β-内酰胺类、磺胺类、氟苯尼考等抗菌药物按照通用药敏判定标准可能不适用。

本研究调查统计了广西等地区2013—2022年鱼源链球菌感染后的用药效果情况，发现通用判定标准结果为高耐药率的磺胺类药物在鱼源链球菌感染治疗中却具有75%以上的有效率，而无耐药现象的氟苯尼考仅有部分治疗效果（低于50%有效率），证实鱼源链球菌药敏试验中磺胺类、氟苯尼考等药物按CLSI的通用判定标准并不适用，应重新建立适用鱼源链球菌磺胺类、氟苯尼考等药物的药敏结果判定标准。

此外，耐药率为0的多西环素、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等药物在鱼源链球菌感染治疗应用中却出现了无效的情况，这与CLSI警告窗口中提出脑脊液分离病原菌使用四环素类、氟喹诺酮类等药物治疗可能无效的观点一致，这可能与链球菌的荚膜机制^[65]、许多药物不能突破血脑屏障和细胞膜造成口服药物效果差或无效有关。多西环素、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等5种药物很难透过血脑屏障和细胞膜，虽然脂溶性的氟苯尼考、甲砜霉素可以轻易透过细胞膜达到抑菌效果^[66]，但厂家为了提高药物食物溶出和血药浓度形成了高水溶性渔药产品，通常会失去弥散进入细胞膜的特性，这可能是本研究中鱼源链球菌对氟苯尼考、多西环素、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等药物的体外敏感性测试通用判定标准与实际临床用药效果不一致的主要原因。因此，选择这些药物用于鱼源链球菌感染时应考虑是否为其他混合感染病原菌的敏感药物，否则应谨慎使用。

4 结论

鱼源链球菌药敏试验中磺胺类、氟苯尼考等药物按CLSI的通用判定标准不适用，应建立新的耐药性判定标准和国标渔药指导剂量说明书；多西环素、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等药物对鱼源链球菌感染体外药物敏感而实际治疗无效，单一鱼源链球菌感染时不推荐使用；建议论证青霉素、氨苄西林、阿莫西林等成为国标渔药的可行性，增加抗菌药物的选择面和交替使用的合理用药策略，避免菌株耐药性的产生，保障相关产业健康有序发展。

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基金资助

柳州市科技计划项目(2020NACB0802)

财政部和农业农村部：国家现代农业产业技术体系专项(CARS-46)

国家重点研发计划项目(2022YFD2400805)