高致病性禽流感特征及其应对措施

摘要

禽流感病毒已严重威胁人类和动物健康，尤其是H7N9、H5N1等高致病性禽流感。本文主要综述禽流感病毒特征、对人类健康的威胁、临床特征、疾病严重程度以及应对措施的新进展。预防禽流感病毒感染的最佳方法是避免接触潜在病源，特别是与野生动物的直接接触，与鸟类、病禽或死禽的无保护接触，以及与受污染的表面接触。动物卫生检疫工作是避免接触潜在病源的第一关，严防病禽或死禽进入市场是预防禽流感的最有效最直接的措施之一。

关键词

家禽 / 高致病性禽流感 / H7N9 / H5N1 / 防控

禽流感病毒已严重威胁人类和动物健康，并造成沉重的社会经济损失和负担。近10年，动物中暴发了2万余种禽流感病毒（包括34种亚型），导致3亿余只鸟类死亡^[1]。其中，48余种哺乳动物自然感染过甲型流感病毒H5N1亚型——A（H5N1）^[2]。由于甲型流感病毒对不同动物宿主的适应性，甲型流感病毒人畜共患传播严重威胁人类健康，如2023年智利再次暴发的H5N1禽流感^[3]。

世界卫生组织报告显示：75%的人类感染涉及接触动物（尤其是密接活禽市场）、接触家禽、病禽或死禽以及职业接触^[4]。本文主要综述了禽流感病毒特征、人类健康威胁、临床特征、疾病严重程度以及应对措施的新进展，旨在为基层动物卫生检疫、防治提供新的思路。

1 流感病毒与禽流感

1.1 流感病毒的类型

流感的病原体是流感病毒，其家族有甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒^[5]。甲型和乙型流感病毒都有1个脂质包膜，含有血凝素（H）和神经氨酸酶（N）等表面蛋白，而C型和D型流感病毒表面为血凝素-酯酶-融合糖蛋白。甲型和乙型流感病毒基因组包含8个负义单链RNA，而C型和D型流感病毒基因组包含7个片段。其中，甲型流感病毒是最重要的流感病毒类型。

人类历经几次由甲型流感病毒引发的严重流行病，包括1918年的西班牙流感、1957年的亚洲流感、1976年的美国猪流感和2009年的流感大流行、猪源重组病毒（pH1N1）。甲型流感病毒又具有高突变率的特性，导致难以预测其变化及其引发新的流行病^[5]。

1.2 禽流感病毒

甲型流感病毒亚型依据其表面的H和N抗原进行分类，每种流感病毒都表达1种H抗原和1种N抗原。目前，有18种H亚型（H1-H18）和11种N亚型（N1-N11），能以任何组合出现^[5]。禽流感因甲型流感病毒属感染鸟类而被命名，其病毒被命名为禽流感病毒，实际上1种负义单链RNA病毒，其特征是甲型流感病毒型特异性核糖核蛋白，由8个血凝素、神经氨酸酶等基因片段和6个内部基因组成^[5]。

2 高致病性禽流感

2.1 高致病性禽流感概述

不同毒株的禽流感致死率以及对人类和鸟类的传染性差异很大。大多数禽流感病毒属于低致病性禽流感（LPAI），只有携带H5或H7特定亚型、一个多元性HA切割位点的禽流感病毒属于高致病性禽流感（HPAI），对鸟类和人类等易感物具有高度危险性^[5]。近年来，越南（1例甲型H5N1、1例甲型H9N2）、澳大利亚（有前往印度旅行史、1例甲型H5N1）、美国（3例甲型H5N1）、中国（2例甲型H5N6、3例甲型H9N2、1例甲型H10N3）、印度（1例甲型H9N1）和墨西哥（1例致命的甲型H5N2病例）报告了14例新的人类感染禽流感病毒病例。墨西哥的1例是第1例实验室确诊的人类感染禽流感病毒亚型A（H5N2）^[6]。大多数人类病例报告在禽流感病毒检测或发病之前接触过家禽、活禽市场或奶牛。人类感染禽流感病毒的情况仍然很少见，没有观察到人际传播^[5-7]。

除了高致病性禽流感外，部分H9亚型的低致病性禽流感也引起人类感染并引发潜在的大流行。禽流感病毒特性之一是分别通过点突变和基因重组经历抗原漂移和抗原转移，从而增强其逃避宿主免疫，适应新的宿主。近年，H7N9、H5N1等高致病性禽流感已在多个国家和地区暴发。禽流感疫情已在全球范围内暴发，频率最高的是亚洲。其中，亚洲流行的禽流感毒株之一是人禽流感H7N9。自2013年中国首次报告以来，几乎每年有千余例感染报告，禽流感疫情全年都有，主要是从每年11－12月并持续到第2年5月达到峰值^[1]。

2.2 高致病性禽流感2.3.4.4b基因型

2024年，首次从德克萨斯州奶牛分离出1种新的高致病性禽流感H5N1。根据系统发育分析，鉴定为2.3.4.4b基因型B3.13，是大西洋高致病性H5N1 2.3.4.4b分支（基因型A1）的B3.9基因型的重配。进一步分析发现，B3.13基因型是由欧亚野鸟H5N1谱系（PA、HA、NA、HA、HA和M基因片段）和美国非H5N1野生鸟类谱系（PB2、PB1、NP和NS基因片段）之间重组而成。随后，美国其他地区奶牛场也报告了高致病性禽流感H5N1分支2.3.4.4b基因型B3.13。这说明该重组病毒引发的是一种多地区动物流行病，且与美国奶牛疫情密切相关^[8-11]。此次奶牛感染部位主要集中在乳房，且从受感染动物的乳汁中检测出高病毒载量，显示是一种新的传播媒介。此外，在羊驼和海象哺乳动物中也发现该病毒。据报道，中国各地收集的6 102个动物样本，鉴定出41株H5Nx毒株。系统发育分析显示，41株H5Nx毒株属于2.3.4.4b支系，其中13株与H5N1有关，19株与H5N6有关，9株与H5N8有关。进一步基于全球2.3.4.4b病毒进行分析，发现这些病毒都可能起源于H5N8^[12]。可见，对于接触已感染动物或污染环境的人，被感染的风险依然存在。

2.3 高致病性禽流感突变特征

在感染H5N1的奶牛中，发现有HA和聚合酶亚基的不同突变，其变化与促进病毒进入新哺乳动物宿主细胞及其复制有关（表1）^[13-18]。一方面，这些突变可增强结合哺乳动物上呼吸道唾液酸（SA）受体的亲和力，从而使病毒可跨物种感染哺乳动物；另一方面，NA蛋白突变有助于从受感染的宿主细胞中释放新形成的病毒颗粒，这将极大地提高H5N1在奶牛中的复制和传播效率^[19-21]。可见，这些突变不仅能增加H5N1感染牛的能力，而且也能增强其从牛传播到其他哺乳动物的潜力，从而给动物和人类带来重大的健康挑战。

经遗传分析发现，与A/bovine/Texas/24-029328-02/2024（H5N1）、A/cathet/Texas/24-029329-01/2024（H5N1）等德克萨斯2例牛感染的H5N1序列或A/Michigan/90/2024（H5N1）等密歇根1例人感染H5N1病毒序列相比，在A/Texas/37/2024（H5N1）德克萨斯1例人感染H5N1病毒序列中，其聚合酶亚基PB2含有哺乳动物适应性E627K突变，该突变的出现突显了H5N1感染牛后的快速进化潜力^[19-20]，但是缺少其他3例具有的PB2-M631L哺乳动物标志物。

进一步分析发现，从奶牛分离出的H5N1呈现99%的PB2-M631L阳性（牛感染前就含有），通过增强哺乳动物细胞中病毒聚合酶的活性以提高H5N1在人类细胞中复制的能力^[19-20]。

3 高致病性禽流感与人类健康

3.1 高致病性禽流感影响人类健康的现状

自1997年，香港首次报道H5N1感染人类以来，全球报道900例感染患者^[7,22]。近年来报道的46例H5N1感染患者：20例接触家禽，25例接触奶牛，1例接触不明，大多数患者为高致病性禽流感2.3.4.4b基因型感染；4例接触家禽的患者为D1.1基因型感染。大多数患者出现结膜炎，一半患者出现发烧，少数患者出现轻度呼吸道症状，所有患者均已康复。测序发现，聚合酶碱性2基因中的E627K和H5血凝素基因中的E186D和Q222H的突变可能与毒力增强和人类适应有关^[23-25]。

据报道，1例智利2.3.4.4b基因型感染患者，分析发现该基因型实际是1种北美谱系4个基因片段（PB1、PB2、NP、MP）的重组体。利用雪貂模型，发现该病毒有引起致命疾病的能力，其特征是在接种病毒的雪貂中发病率高和肺外传播^[7]。

国内比较研究5株高致病性禽流感A（H5N6/H5N8）禽分离株2.3.4.4b、e和h分支在人气道类器官和原代人肺泡上皮细胞中的趋化性和先天宿主反应发现：高致病性禽流感A（H5N6/H5N8）禽分离株在2种或任何1种模型中能有效复制，但其能力低于来自人类的甲型H1N1流感pdm09、高致病性甲型H5N1和高致病性乙型H5N1分离株^[26]。2024年，报道63例人感染甲型H5N1，中国2例、越南1例、澳大利亚1例、美国9例、柬埔寨5例、北美45例，大多是2.3.2.1c支病毒。目前，流行的2.3.4.4b支系禽流感病毒，人类感染的情况仍然少见，没有发现人际传播的证据^[6]，但是H5N1突变及其感染的家禽及哺乳动物对人类健康的威胁依然很大^[25,27]。

3.2 人类感染H7N9、H5N1的临床特征

禽流感病毒主要影响鸟类，但100多种亚型可感染人类并引起呼吸道疾病为特征的临床症状^[28]。其中，感染H7N9、H5N1的患者临床症状严重程度因人类的免疫反应而异，但以鼻塞、咳嗽、咽痛、发烧、呼吸急促等轻度流感样症状最为常见，呈现自限性，通常1周内康复。而严重的人类感染，常由H7N9或H5N1等高致病性禽流感病毒株引起，从最初发病发展到急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和重症肺炎等严重疾病，一般历时5~7 d^[29-30]。H7N9和H5N1感染患者的病死率高，分别为18.7%和59%。

实际上，人类感染该病毒的风险及其严重程度也因年龄、免疫状态、病毒载量、健康状况而异。尤其是H5N1感染，常会导致高水平和长时间的病毒血症，使其扩散到呼吸系统以外的组织，如脑、肠、肝、淋巴结、脾，骨髓、胎盘、胎儿和肾脏等。这些组织通常表现出相关病变，包括水肿、脱髓鞘、坏死、反应性组织细胞积聚、脂质沉积、胆汁淤积和噬血细胞综合征。

禽流感病毒感染患者临床症状除了表现出典型的呼吸系统症状外，也呈现罕见或非典型症状，如腹泻和呕吐等胃肠道不适，头痛、意识模糊、癫痫发作和精神状态改变等神经系统症状。此外，在严重的感染患者中，偶有心肌炎等心血管疾病临床表现以及凝血异常和弥散性血管内凝血（DIC）所导致的异常出血和器官损伤^[30-32]。

3.3 防治高致病性禽流感的应对措施

早期预防、及时诊断和治疗对预防严重和致命的高致病性禽流感至关重要。因此，基于高致病性禽流感的生物学和免疫学特征，制定防控高致病性禽流感的措施与公共策略尤为关键^[5,30]，具体如下：

首先，加强公众意识和教育，特别是高危流感期间饲养家禽、买卖家禽及其用作食材的风险意识和科普教育，对预防感染至关重要；其次，建立和加强野生动物和牲畜疾病监测系统，为潜在的疾病提供预警流感风险，实施严格的法律以限制野生鸟类狩猎和活禽市场活动以减少人与鸟的互动，从而控制感染源；然而，由于预防高致病性禽流感感染的最佳方法是避免接触潜在来源，特别是与野生动物的直接接触、与病禽或死禽的无保护接触，以及与受污染环境的表面接触；最后，开发针对高致病性禽流感的疫苗和抗病毒药物以防止禽流感在鸟类中传播，以及推进mRNA技术等研发人类疫苗以更有效和及时地保护人类健康^[31-35]。

4 结 语

至今，最可怕的禽流感病毒亚型是H5N1，其不仅对感染禽类具有高致死性，而且对人类也是一种高致病性毒株，高致病性禽流感的有效防控应综合应用各种措施。除了即时应急、及时诊断治疗、快速遏制疫情扩散外，更重要的是早期疫苗接种预防、抗病毒药物研发、长期监测、科学的生物安全管理以及养殖户科普教育等，这是减少未来高致病性禽流感暴发与流行的关键。上述措施的综合应用需要政府和各卫生组织统筹协调，有效降低高致病性禽流感对家禽业和人类健康的威胁。

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