裸花紫珠的药理活性及其在动物健康养殖中应用的研究进展

Progress on the pharmacological activity of Callicarpa nudiflora and its application in healthily farming animals

摘要

目的 为裸花紫珠在动物健康养殖过程中开发新型兽药、中草药饲料添加剂甚至疫苗佐剂提供参考依据。 方法 综述裸花紫珠的药理活性及其在动物健康养殖中的应用情况。 结果 裸花紫珠具有抗菌和抗病毒作用、抗炎作用、细胞毒性作用与其他活性作用；在动物健康养殖中，裸花紫珠在饲料添加剂、疫病防治、疫苗开发等方面发挥了重要作用。 结论 裸花紫珠药理作用丰富多元，在动物健康养殖中应用广泛，具有广阔的前景。

Abstract

Objectives The pharmacological activity of Callicarpa nudiflora was investgated to provide reference for developing new veterinary drugs, Chinese herbal feed additives, and even vaccine adjuvants for Callicarpa nudiflora in the processes of healthily farming animals. Methods The pharmacological activity of Callicarpa nudiflora and its application in healthily farming animals was summarized by reviewing the results of recent studies. Results Callicarpa nudiflora has antibacterial and antiviral effects, anti-inflammatory effects, cytotoxic effects, and other active effects. The role of Callicarpa nudiflora in healthily farming animals was played via feed additives, prevention and control of diseases, and the development of vaccines. Conclusions Callicarpa nudiflora has diverse pharmacological effects and can be widely used in healthily farming animals.

关键词

裸花紫珠 / 药理活性 / 动物 / 健康养殖 / 饲料添加剂 / 疫病防治

Key words

Callicarpa nudiflora / pharmacological activity / animals / healthy farming

抗菌药在动物健康养殖中发挥着不可替代的作用，是保障动物健康、提高养殖效益的重要工具。然而，抗菌药物的过度使用与滥用导致病原菌耐药性问题日益突出，引发的药物残留和环境污染问题也备受全球的关注^[1]。我国为了加强兽用抗菌药综合治理，有效遏制动物源细菌耐药、整治兽药残留超标，提升畜禽绿色健康养殖水平，促进畜牧业高质量发展，农业农村部194号公告规定，自2020年7月1日起，饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂（中药类除外）的商品饲料，随后又制定了《全国兽用抗菌药使用减量化行动方案（2021－2025年）》。因此，开发绿色、安全、高效的新型兽药成为当前畜牧业高质量发展的迫切需求。

中草药因其天然来源、多成分、多靶点、低毒副作用及不易产生耐药性等优势，在兽药开发、饲料添加剂领域展现出广阔的应用前景。裸花紫珠（Callicarpa nudiflora Hootk.et Arn），马鞭草科（Verbenaceae）紫珠属（Callicarpa）植物，又名老蟹眼、紫珠草，分布在热带及亚热带地区，多生于平地至海拔1 200 m的山坡、谷地、溪旁林中或灌木丛中。我国主产于海南、广西、广东等南方地区，国外的印度、越南、新加坡和马来西亚等东南亚国家均有分布。主要以植物叶入药，味苦、微辛，具消炎、解肿毒、活血散瘀、化湿浊及止血的功效，主治细菌性感染引起炎症肿毒，急性传染性肝炎及内外伤出血等病症^[2-4]。裸花紫珠已收录于2020版《中国药典》一部中，2020版《中国兽药典》二部仅收录了广东紫珠，裸花紫珠并未收录^[2,5]。近年来，裸花紫珠药用剂型逐步增加，有片剂、栓剂、软膏剂、胶囊剂、合剂等，被广泛用在呼吸道或消化道出血、产后出血、皮肤科、外科等疾病。现代药理研究表明，裸花紫珠具有抗菌^[6-8]、抗病毒^[9-11]、抗炎^[12-14]、增强免疫和促进动物生长^[15-17]等多种作用。

中华人民共和国农业农村部2020年第327号公告，根据《兽药管理条例》和《兽药注册办法》规定，批准裸花紫珠核发国家三类新兽药证书，可在商品饲料和养殖过程中使用，揭示裸花紫珠作为新型抗生素替代品，在饲料添加剂、新兽药开发、疫苗研发等领域具有广阔的发展前景和应用潜能。目前，国内外学者对裸花紫珠的研究成果显著，不仅分离鉴定出数量众多、结构新颖的化学成分，并且成分与药效关系研究透彻，但在动物健康养殖领域，作为中草药饲料添加剂、新兽药开发以及疫苗佐剂来预防动物疾病，提高动物免疫力，促进动物生长方面的研究尚处于起步阶段，文献研究相对较少。随着对裸花紫珠的深入研究，借助网络药理学、分子对接、分子动力学模拟等分析工具^[18-20]，结合多组学测序技术和分子生物学技术，已逐渐从临床治疗效果评估向细胞、蛋白和基因等分子机制开展深入研究。因此，本文系统阐述了近年来国内外关于裸花紫珠的药理活性、药效机制及其在动物健康养殖中的应用现状，旨在为裸花紫珠在动物健康养殖过程中开发新型兽药、中草药饲料添加剂甚至疫苗佐剂提供参考依据。

1 药理活性

裸花紫珠化学成分主要包括黄酮类、苯丙素类、三萜类、二萜类、环烯醚萜类、挥发油以及其他小分子物质^[21]。

1.1 抗菌、抗病毒作用

Li等^[22]基于谱效关系对裸花紫珠抗菌活性分析显示，梓醇、连翘脂苷B、异毛蕊花糖苷、2’-乙酰基毛蕊花糖苷、原儿茶酸、原儿茶醛、咖啡酸、阿魏酸、毛蕊花糖苷、木犀草苷、异毛蕊花糖苷、2’-乙酰基金石蚕苷、木犀草素、槲皮素、芹菜素、异鼠李素、5,4’-二羟基-3,7,3’- 三甲氧基黄酮与体内外抗菌作用呈显著相关，这些成分主要为苯乙醇苷类化合物和黄酮类化合物。吉艺宽等^{[7, 23]}分别探讨评估了裸花紫珠颗粒对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和无乳链球菌的体外抑菌活性，研究结果表明，裸花紫珠颗粒对大肠杆菌的最小抑菌浓度（MIC）为12.5 mg/mL，对金黄色葡萄球菌的MIC为 6.25 mg/mL,对无乳链球菌的MIC为10 mg/mL，最小杀菌浓度（MBC）为20 mg/mL, 表现良好的抑菌和杀菌活性。周覃^[24]、杨彬等^[25]研究表明，裸花紫珠对结核分枝杆菌均有较好的体外抑菌活性。傅健英等^[26]系统评价了裸花紫珠联合抗菌药物治疗细菌感染性疾病的有效性和安全性，结果显示，裸花紫珠联合抗菌药物可显著提高治疗细菌感染性疾病的总有效率，缩短发热时间，降低白细胞计数（WBC）、降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）水平。王国胜等^[27]研究发现，裸花紫珠颗粒联合头孢克肟颗粒治疗细菌性上呼吸道感染，能有效降低机体炎症指标水平，促进咳嗽、啰音等症状消退，安全性高。谢泳超等^[28]研究表明，裸花紫珠联合万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）有协同抗菌作用，能更好地治疗MRSA引起的肺炎，可提高抗生素对耐药菌疗效，缩短疗程。Yang等^[9]研究发现，裸花紫珠能够抑制H1N1病毒复制，还可调节H1N1感染小鼠的免疫反应，通过调控Toll样受体和STAT信号通路中关键基因的表达来减轻炎症损伤，具有开发抗H1N1药物的潜力。许行健^[10]分别从细胞和动物层面证实，裸花紫珠对鲤春病毒血症病毒（SVCV）和草鱼呼肠孤病毒（GCRV）等鱼类病毒具有抗病毒的能力，为其在水产养殖饲料添加剂领域的应用提供了依据。

1.2 抗炎作用

Nong等^[29]研究表明，裸花紫珠黄酮提取物能显著降低促炎因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和干扰素-γ（IFN-γ）的水平，同时提高抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的表达，并调控核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）炎症信号通路相关蛋白的活性，从而缓解炎症症状。Yang等^[19]通过网络药理学、分子对接和体外实验验证，裸花紫珠活性成分能够缓解脂多糖（LPS）诱导的BV-2微胶质细胞的炎症反应。Zhao等^[12]研究表明，Nudifloids D和Nudifloids E表现出显著的抗NLRP3炎症小体活性，其半数抑制浓度（IC₅₀）分别为1.80 μmol/L和1.59 μmol/L。细胞通透性试验显示，Nudifloid D可抑制细胞焦亡，它能通过阻断NLRP3炎症小体的激活来缓解炎症。Yu等^[13]从裸花紫珠叶片分离出8种二萜类化合物callnudoids A–H，研究表明，所有化合物均能在RAW264.7细胞中，通过抑制LPS诱导的一氧化氮（NO）释放减轻炎症反应，callnudoids A–E和H以及methylcallicarpate以浓度依赖性的方式，显著抑制促炎因子TNF-α和IL-1β的产生。Wang等^[14]从裸花紫珠中分离出16种化合物，研究表明其中12种能显著抑制LPS诱导的RAW264.7细胞的NO的产生，半数抑菌浓度IC₅₀在0.64～38.72 μmol/L。Li等^[6]研究表明，裸花紫珠能显著降低幽门螺杆菌感染胃粘膜上皮细胞GES-1细胞乳酸脱氢酶（LDH）的释放，缓解GES-1细胞凋亡和活性氧（ROS）产生，保护胃上皮细胞免受幽门螺杆菌的损伤，还可以抑制炎症因子TNF-α、IL-16、IL-6 和 IL-8的分泌和下调半胱天冬酶（caspase-1）、凋亡相关斑点样蛋白（PYCARD）和 NLRP3 的表达水平。

1.3 细胞毒性作用

苏乙花等^[30]探讨裸花紫珠对鼻咽癌细胞顺铂（DDP）诱导凋亡敏感性的影响及作用机制，研究表明，裸花紫珠可增加DDP诱导的鼻咽癌细胞凋亡的敏感性，其机制可能与阻断核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE）信号通路并抑制ROS水平有关。陈学武等^[31]研究表明裸花紫珠通过抑制转化生长因子-β1/P38丝裂原活化蛋白激酶/纤溶酶原激活物抑制剂-1信号通路（TGF－β1/P38/PAI－1）的活化、从而对结肠细胞上皮间质转化、增殖及迁移产生影响。范丽颖等 ^[32] 从磷酸酶与张力蛋白同源物基因PTEN抑癌基因的层面探究裸花紫珠对结肠癌细胞SW480的增殖、迁移和侵袭的影响，研究结果显示，裸花紫珠处理后的结肠癌细胞PTEN表达水平升高，提示裸花紫珠通过促进PTEN的表达发挥抑癌作用。Zhuo等^[33]探讨裸花紫珠苷对TGF-β1诱导的内皮-间质转化和血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管生成的影响，结果表明，裸花紫珠苷NDF通过抑制蛋白Ezrin磷酸化，显著抑制了TGF-β1诱导的内皮-间质转化和VEGF诱导的内皮细胞血管生成。Chen等^[34]从裸花紫珠中分离出21种新化合物，其中化合物12 (5S,9S,10S,12R,13R)-3,4-seco-12,13-dihydroxy-4(18),8(17),14(15)-labdatrien-3-oic acid (nudiflopene AI)，对人肝癌细胞HepG2具有细胞毒性活性。Xiong等^[35]从裸花紫珠中提取的黄酮类化合物Rhoifolin通过下调上皮-间质转化过程中Podocalyxin-Ezrin相互作用对乳腺癌细胞产生抗迁移作用。

1.4 其他活性作用

涂绍军^[36]证实裸花紫珠颗粒辅治肺咯血可显著改善肺咯血（PH）患者凝血功能及控制炎症反应，凝血功能指标如凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT），而纤维蛋白原（Fib）增加。刘杜平^[37]采用康复新液联合裸花紫珠颗粒治疗上消化道出血，取得了显著的临床疗效。张慈华^[38]利用裸花紫珠颗粒联合生长抑素辅治肝硬化上消化道出血，沈琳^[39]和杨土英等^[40]利用裸花紫珠颗粒联合奥曲肽治疗肝硬化上消化道出血，潘小琴等^[41]利用裸花紫珠胶囊联合盐酸普萘洛尔片治疗肝硬化消化道出血，均能改善血流动力学，止血效果较好。徐珍等^[42]利用裸花紫珠颗粒辅助治疗乙肝肝硬化食管胃底静脉曲张效果较好，减少了出血情况，对肝功能、凝血功能的改善较明显，在预防出血上功效突出。

2 裸花紫珠在动物健康养殖中的应用

2.1 饲料添加剂

Liu 等^[15]研究表明，在肉鸡日粮中添加1 g/kg裸花紫珠可改善肉鸡生长性能，通过提高肉鸡免疫器官指数及血液IgM、IgG的含量提高机体整体免疫力，并且可提高血液SOD1活性及上调回肠抗氧化和抗炎的表达，改善肠道形态结构和提高肠上皮屏障功能，是一种具有潜力的家禽饲料添加剂。吕仁龙等^[16]研发的裸花紫珠提取物作为抗生素替代品制备断奶仔猪饲料，使断奶仔猪的体重、平均日增重和平均日采食量均明显提升，还能改善断奶仔猪肠道细胞旁通路，回肠黏膜紧密连接蛋白claudin-2、ZO-1、ZO-3的mRNA表达升高，表明裸花紫珠可有效提高仔猪回肠黏膜紧密连接屏障，增强肠道屏障功能，增强回肠黏膜抵御细菌和病毒入侵的能力。陈梁等^[17]发明的一种含裸花紫珠和杜仲的鸭饲料及制备方法，制得的鸭饲料可以提高肉鸭的体重增长率和抗病能力，也能提高蛋鸭的产蛋率及蛋鸭的质量。魏平华等^[43]开发的含裸花紫珠的中草药饲料添加剂能提高仔猪免疫力，防治仔猪腹泻；含裸花紫珠的对虾饲料添加剂^[44]可提高对虾的血清超氧化物歧化酶、血清溶菌酶以及血酚氧化酶的水平，提高对虾的免疫力和抗病力，提高对虾的成活率、提高饲料利用率，降低饵料系数，促进对虾生长；含裸花紫珠的奶牛中草药饲料添加剂^[45]可使奶牛日均产奶量显著提高，日增加百分比分别为7.35%、4.49%、6.53%、5.71%，表明裸花紫珠饲料添加剂能促进奶牛泌乳，提高产奶量，有助于提高奶牛的生产性能；含裸花紫珠的家禽预混合饲料^[46]可提高蛋鸡的产蛋量和良品蛋量，平均蛋重增加，延长产蛋高峰，降低料蛋比以及鸡种质量得到提升。含裸花紫珠的母猪灌注液^[47]促进母猪产后胎衣、恶露排出，加快子宫恢复的能力。本课题组在前期研究裸花紫珠添加剂对石斑鱼的生长研究表明，日粮中添加裸花紫珠粉可显著促进石斑鱼生长，平均日增重增加，饲料利用率提高，石斑鱼血清中超氧化物歧化酶和溶菌酶的水平提升（数据尚未发表）。大量研究表明，裸花紫珠作为一种天然的中草药饲料添加剂，能全面提升动物的生长性能、免疫力和产品品质，这对于提高养殖效益、保障动物健康和提升产品质量具有重要意义，在畜牧和水产养殖领域展现出了巨大的应用潜力。鉴于当前人们对绿色、安全、高效养殖产品的需求不断增加，裸花紫珠的应用符合这一发展趋势，有望成为传统抗生素类添加剂的理想替代品。然而，其发挥效用的成分和作用机制不明确是制约其进一步推广应用的关键问题。今后，应加大对裸花紫珠的研究投入，分离鉴定其有效成分及其作用效果，明确其在不同动物体内的作用靶点和途径，不仅有助于更精准地开发和利用裸花紫珠，还可为其在动物养殖生产中的合理应用提供科学依据。同时，开展动物实验和跟踪研究，验证其在不同养殖环境和动物品种中的稳定性和安全性，进一步推动裸花紫珠在养殖业中的广泛应用，促进动物健康养殖的可持续发展。

2.2 疫病防治

孙晓航^[48]研究表明，裸花紫珠通过抑制IκBa/NF-κB减轻肠道炎症，改善小鼠溃疡性结肠炎。杨娟等^[49]研究表明，裸花紫珠提取物通过抑制组织汇总PGE2、TNF-a的合成，增强组织IL-1水平，从而提高机体免疫应答，影响炎性反应相关细胞因子的表达，起到治疗大鼠宫颈炎的作用。谢泳超等^[28]研究表明，裸花紫珠联合万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球致大鼠肺炎有协同抗菌作用，提高抗生素对耐药菌的疗效。Nong等^[29]在探究裸花紫珠黄酮提取物治疗葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎中发现其表现出显著效果，通过抑制炎症、修复肠道屏障以及调节肠道菌群，展现出治疗溃疡性结肠炎的潜在应用价值。吉艺宽等^[7]体外抑菌试验表明，裸花紫珠对罗非鱼源无乳链球菌的最低抑菌浓度（MIC）为10 mg/mL,最小杀菌浓度（MBC）为20 mg/mL，具有良好的抑菌效果。许行健^[10]关于裸花紫珠在鱼抗病毒方面研究表明，裸花紫珠处理的鲤上皮瘤细胞（EPC）抗SVCV和GCRV能力增强，同时摄食裸花紫珠的斑马鱼，SVCV攻毒后，成活率提高10%～15%。侯林等^[50]提取的裸花紫珠萃取物可以有效减轻H1N1感染引起的肺组织损伤，抑制过度的炎症反应，增强免疫能力，显著降低肺组织的病毒载量，抑制病毒在肺部的增殖。邓慧鸣等^[51]研究表明，飞机草与裸花紫珠以1∶4配伍联用，能显著缩短动物出血时间、凝血时间和APTT，同时显著降低炎症组织中前列腺素E2（PGE2）、5-羟色胺（5-HT）及丙二醛（MDA）的水平，肿胀度抑制率、毛细血管通透性抑制率和纤维蛋白原（FIB）明显升高，具有更好的止血抗炎作用。以上结果表明裸花紫珠在治疗动物疫病（如肺炎、溃疡性结肠炎等呼吸道、消化道疾病）方面具有显著疗效。魏平华^[45]研发的含裸花紫珠的饲料添加剂使奶牛乳房炎的发病率明显减少，与对照组相比分别减少26.7%、13.3%、26.7%、20%，说明该饲料添加剂具有抗菌消炎、清热解毒的作用，全面协调奶牛生理功能，改善奶牛体质、提高免疫力，有效预防乳房炎的发生。含裸花紫珠的家禽饲料与混合饲料对肉鸡热应激的研究表明^[46]，能有效控制家禽夏季热应激，提高免疫力和抗病力。上述研究结果揭示，裸花紫珠作为一种天然的中草药，其抗炎、抗菌和免疫增强的特性使其成为传统兽药和饲料添加剂的理想选择。今后的研究可以进一步探讨裸花紫珠的具体作用机制、最佳使用剂量及其与其他药物的协同作用，以便开发更为有效的动物疾病防治方案。

2.3 疫苗开发

冯浩等^{[11, 52]}研究表明，裸花紫珠在离体细胞抗鲤春病毒血症病毒（SVCV）感染过程中发挥显著的抗病毒功能，且摄入被裸花紫珠浸泡过的丰年虫的青鱼以及斑马鱼都拥有更强的抗SVCV能力，同时，将裸花紫珠作为鱼类疫苗的佐剂，与迟缓爱德华氏菌灭活疫苗混合后注射使用，可以提高疫苗接种后的特异性保护率。上述研究表明，裸花紫珠作为疫苗佐剂，可提高鱼类免疫力，增强抗病毒能力，为水产养殖甚至畜牧养殖业的疾病防治提供了新的途径。

3 结语与展望

裸花紫珠作为一种天然的中草药，在动物健康养殖领域展现出巨大的潜力。其显著的抗菌、抗病毒、抗炎及免疫增强作用，使其成为传统兽药和饲料添加剂的理想替代品。随着全球对抗生素使用限制的加强，开发绿色、安全、高效的新型兽药显得尤为迫切。裸花紫珠的研究不仅为动物疾病的防治提供了新的思路，还为提升养殖效益和保障动物健康开辟了新的途径。然而，目前关于裸花紫珠在动物健康养殖中的应用研究仍处于起步阶段，相关文献相对较少，尤其是在其具体作用机制和有效成分的分离鉴定方面。因此，未来的研究应聚焦于以下方面：首先，深入探讨裸花紫珠的药理活性及其在不同动物体内的作用靶点，以明确其在抗菌、抗病毒和免疫调节中的具体机制；其次，开展广泛的动物实验和长期跟踪研究，以验证其在不同养殖环境和动物品种中的安全性和有效性；最后，探索与其他药物的协同作用，开发更为有效的动物疾病防治方案。

综上所述，裸花紫珠不仅为动物健康养殖提供了一种可行的绿色替代方案，还为动物健康养殖业的高质量发展贡献了力量。今后的研究，希望能够加快裸花紫珠在动物健康养殖中的实际应用，促进其在畜牧业和水产养殖中的广泛推广。

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基金资助

广东海洋大学教育教学改革项目(PX-972024171)

广东海洋大学大学生创业创新项目(CXXL2024050)

湛江市科技计划项目(230614114545480)