中草药在酒精性肝病治疗中的应用研究进展

Progress on the use of traditional Chinese medicine in treating alcoholic liver disease

摘要

目的 对酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）的动物模型应用、中草药治疗的作用机制及未来研究方向进行综述，为中草药治疗ALD提供依据。 方法 检索近年来关于中草药干预ALD的研究文献，归纳不同动物模型的适用性及在ALD研究中的应用，分析中草药治疗ALD的主要作用机制。 结果 不同ALD动物模型各具优缺点，小鼠模型在ALD病理机制研究和药物筛选方面具有重要价值，大鼠模型适用于评估病程发展，非人灵长类动物模型在探索新型疗法和临床前研究方面具有独特优势。 结论 中草药在ALD治疗中具有良好的应用前景，但仍存在动物模型与临床转化差异、作用机制解析不足、缺乏高质量临床试验及标准化制剂等挑战。

Abstract

Objectives The application of animal models, the mechanism of action, and research directions in the future for treating alcoholic liver disease (ALD) with traditional Chinese medicine (TCM) were reviewed to provide theoretical basis for the use of traditional Chinese medicine in treating ALD. Methods Recent studies on the intervention of TCM in ALD were systematically searched, with a focus on summarizing the applicability of different animal models and their use in studying ALD and analyzing the main mechanisms of action of treating ALD with TCM. Results Different animal models for studying ALD have their own advantages and disadvantages. Mouse model has important value in studying pathological mechanisms and screening drug for ALD, rat model is suitable for evaluating the progression of disease, and non-human primate model has unique advantages in exploring new therapies and preclinical researches. Conclusions TCM has good application prospects in treating ALD, but there are still challenges including differences in animal models and clinical translation, insufficiently analyzing the mechanism of action, lack of clinical trials with high-quality and standardized formulations.

关键词

中草药 / 酒精性肝病 / 动物模型 / 作用机制 / 个性化治疗 / 精准靶向用药

Key words

traditional chinese medicine (TCM) / alcoholic liver disease (ALD) / animal models / mechanisms of action / personalized treatment / precise targeted medication

酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）是一种由长期过量饮酒引发的肝脏进行性损伤，涵盖酒精性脂肪肝、肝炎、肝纤维化及肝硬化等，严重者可致肝功能衰竭乃至肝癌，已成为一种严重损害人们的身体和健康的肝脏疾病^[1-2]。针对ALD的现有治疗手段主要包括药物、肝移植等，常用药物治疗疗效慢，并有一定的毒副作用^[3-4]。而肝移植的治疗较为复杂，不仅对供体的可用性有要求，且移植后也依然有复发的风险^[5]。因此，酒精性肝损伤的早期有效预防和控制就显得尤为重要。

中草药是我国的传统优势医疗资源，近年来众多学者研究已证明其对ALD有一定的干预作用，且其成分中的多糖，多酚，黄酮类等物质通过抗氧化、抗炎、调节肠道菌群、调节脂质代谢及抗细胞凋亡等作用，能够减轻酒精对肝脏的损害，对于酒精性肝损伤有低毒性、多靶点的综合作用疗效^[6-8]。因此，基于动物模型的研究对于深入挖掘中草药的作用机制、优化治疗策略具有现实意义^[9]。本文聚焦中草药及其提取物在ALD治疗中的研究进展，通过总结其在动物实验中的保护作用及相关机制，以期为ALD的防治提供理论依据和研究方向。

1 动物模型在酒精性肝病（ALD）研究中的应用

酒精性肝病发病机制涉及氧化应激、炎症反应、肠道菌群失调、肝细胞凋亡及纤维化等多种因素^[10]。由于人类ALD的进展缓慢且受个体差异影响较大，临床研究存在一定局限性。因此，动物模型在模拟ALD病理过程、探索发病机制及评估潜在治疗方案方面发挥了至关重要的作用。目前，常用的ALD动物模型主要包括小鼠、大鼠和非人灵长类模型^[11]，各具优缺点。

1.1 小鼠模型

小鼠是最常用的ALD研究动物，因其繁殖周期短、基因操作成熟、试验成本低，适用于大规模研究^{[9, 11]}。可通过基因敲除、转基因等方式，研究特定信号通路在ALD中的作用，其主要模型为：Lieber-DeCarli液体酒精饮食模型（长期酒精饲喂）；高脂饮食+酒精模型（更符合人类代谢综合征+ALD的特征）；NIAAA暴饮暴食模型（先长期低剂量饮酒，再短期高剂量灌胃）。以上模型能够快速诱导小鼠酒精性脂肪肝、氧化应激及炎症反应，但在酒精性肝炎、纤维化及肝硬化方面的表现较弱，难以完全模拟人类ALD的进展^[12-13]。此外，小鼠的酒精代谢能力较强，对酒精的耐受性强，需要额外干预（如 Kupffer细胞去除、LPS刺激）以加重肝损伤^[14]。因此，尽管小鼠模型在ALD的病理机制研究和药物筛选方面具有重要价值，但其在长期慢性酒精损伤及严重肝纤维化方面仍存在一定局限性^[9]。

1.2 大鼠模型

大鼠模型在ALD研究中同样具有重要价值，其肝脏解剖结构、代谢特征及生理反应更接近人类，特别是在酒精代谢、血流动力学及肝纤维化进展方面优于小鼠模型^[15]。常见大鼠模型包括Lieber-DeCarli液体酒精饮食模型、高脂高糖饮食联合酒精模型及酒精+化学诱导剂（如CCl₄）模型，可有效诱导酒精性脂肪肝、炎症、纤维化，甚至部分情况下发展至肝硬化^[12]。相比小鼠，大鼠酒精代谢能力较低，更容易出现显著的肝损伤，且其较大的体型使血液和组织样本采集更便利，适用于生化检测、组织病理分析及长期随访研究^[15]。然而，大鼠模型基因编辑操作难度较高，研究周期较长，试验成本较小鼠更高^[9,16-17]。总体而言，大鼠模型在ALD进展机制及药物干预研究中具有优势，尤其适用于评估酒精性肝炎和纤维化的病程发展，为深入探索ALD的病理生理机制和治疗策略提供了重要实验平台^{[9, 18]}。

1.3 非人灵长类模型

非人灵长类（NHP）模型是最接近人类的酒精性肝病（ALD）动物模型，在酒精代谢、免疫反应、肝脏解剖结构及疾病进展方面高度模拟人类ALD的特征^[9]。常用的NHP模型包括恒河猴、食蟹猴等，通常采用长期自由饮酒或强制饮酒的方式诱导ALD，部分试验会联合高脂饮食以加速疾病进展，这些模型能够再现从酒精性脂肪肝到酒精性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化的完整病程，适用于研究酒精代谢调控、免疫炎症反应及ALD的个体化治疗策略，且该模型在探索新型疗法（如抗纤维化药物、干细胞治疗等）和临床前研究方面具有独特优势^[19]。然而，该模型存在试验成本高、周期长、伦理限制严格的问题，限制了其在常规ALD研究中的应用^[19]。因此，尽管NHP模型是研究ALD进展机制和临床转化的理想选择，但通常仅用于关键性验证试验或高级药物评估，需与小鼠或大鼠模型结合使用，以提高研究的可行性和效率^[19]。综合来看，ALD不同动物模型各有优缺点（表1），研究需要结合不同动物模型，充分发挥各自的优势，为疾病机制研究和治疗策略开发提供更全面的参考依据。

2 中草药及提取物治疗ALD的作用机制

ALD的治疗主要依赖于戒酒和对症支持，且缺乏特异性药物。近年来，中草药及其活性提取物在ALD治疗中的研究已成为热点。大量基于动物模型的试验证实，其可通过抗氧化应激、调控脂质代谢、调控炎症信号通路、调节肠道菌群、调控程序性死亡等机制发挥保护作用。

2.1 抗氧化应激

长期饮酒会导致肝脏氧化应激加剧，引起活性氧（ROS）积累、线粒体损伤及脂质过氧化，最终导致肝细胞损伤^[20-21]。研究证明，竹节参提取物、L-茶氨酸、野生葡萄籽原花青素（WGP）等多种中草药来源提取物均可通过多途径调控乙醇代谢和抗氧化防御系统，有效抑制酒精性肝损伤中的氧化应激反应^[22-24]。

2.2 调控脂质代谢

酒精摄入后，肝脏脂质代谢发生显著变化，主要包括：促进脂肪酸合成、抑制脂质氧化、减少脂质输出及激活炎症和氧化应激^{[6, 25]}。中草药及其活性成分在调节脂质代谢紊乱中主要涉及以下关键通路与生理过程。一是通过干预PPAR家族、SREBP-1等关键调控因子。刘玮等^[26]研究表明，在SD大鼠酒精性脂肪肝模型日粮中添加虎杖提取物，能提高血清PPARγ浓度，有效抑制肝细胞膜脂质过氧化，维持细胞膜完整性，从而促进肝脏有害物质清除。二是对脂质代谢相关生理过程调控。Cui等^[27]在慢性酒精喂养小鼠模型中研究发现，芦荟多糖通过抑制CD36介导的脂肪酸摄取，激活AMPK-SIRT1通路，有效改善酒精性肝脂肪变。三是协同调控糖脂代谢。酒精性肝病常伴随糖代谢紊乱，中草药可发挥协同调节作用。Cheng等^[28]通过建立Sprague-Dawley大鼠酒精性肝病（ALD）模型（5%酒精的Lieber-DeCarli液体饲料持续16周喂养）研究发现，阿魏酸甲酯（MFA）通过激活PI3K/AKT通路，有效改善肝脏胰岛素抵抗，抑制肝糖异生酶活性并促进糖原合成。

2.3 调控炎症信号通路

炎症是ALD发展的核心驱动力，涉及肠道屏障破坏、炎症信号激活、肝细胞损伤及肝纤维化等多个环节^[29]。因此，抗炎治疗是ALD防治的重要策略之一，中草药通过多靶点调控炎症信号通路和免疫细胞功能，在酒精性肝病的抗炎治疗中展现出独特优势。一是炎症因子的调控。中草药成分通过调节关键炎症因子的水平来发挥抗炎作用。例如丹皮酚可通过降低炎性细胞因子（如TNF-α）的水平，减轻中性粒细胞浸润和抑制肝细胞凋亡，发挥显著抗炎作用^[30]。二是免疫细胞功能调节。中草药成分可特异性调控巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞活性。Peng等^[31]采用Lieber-DeCarli酒精流质饮食建立大鼠酒精性肝病模型，表明葛根素通过下调CD68表达，抑制Kupffer细胞活化，改善肝组织病理损伤。三是炎症信号通路的干预。中草药成分通过调控NF-κB、TLR等经典炎症信号通路发挥治疗作用。Luo等^[32]研究表明，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过TLR2/TLR3信号轴促进Kupffer细胞分泌IL-10，从而缓解酒精性肝损伤。

2.4 调节肠道菌群

肠道菌群在ALD的发生和发展中起着重要作用。长期酒精摄入会导致肠道菌群失衡，破坏肠屏障，通过肠-肝轴加剧肝损伤^[33]。中草药可通过调节菌群和修复屏障改善酒精性肝病。刘佳华^[25]研究结果表明，乌药叶提取物可促进小鼠肠道菌群的稳态恢复，通过增加有益菌（拟杆菌属、毛螺菌科和副拟杆菌属）的丰度及SCFAs水平来间接缓解ALD。相君妍^[34]研究发现五味子提取物可以抑制埃希-志贺菌属生长并增加乳杆菌等短链脂肪酸产生菌的比例以改善ALD。Qiu等^[35]通过建立Sprague-Dawley大鼠酒精性肝病模型（Lieber-DeCarli液体饲料持续8周喂养），发现SHE(枳椇子提取物)通过抑制TLR4通路、上调紧密连接蛋白（ZO-1/Occludin）减轻酒精性肝损伤。

2.5 调控程序性死亡

酒精性肝病中的细胞死亡方式包括铁死亡、细胞焦亡和坏死性凋亡等。多项研究表明，传统中草药可通过多靶点调控上述病理过程^[6]。Dong等^[36]研究发现马鞭草素可通过调节MDMX/PPARα抑制细胞铁死亡。茯苓多糖（PCP）通过降低细胞内Fe²⁺，改善细胞铁死亡，均可改善酒精性肝损伤^[37]。研究发现葛根素其可通过减少炎症因子的释放，抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路，有效抑制小鼠酒精性肝病的焦亡，减轻肝脏损伤^[38]。没食子酸（GA）可能通过激活Nrf2基因表达机制从而降低酒精诱导的坏死性凋亡^[39]。程序性死亡还包括细胞凋亡、自噬等，中草药对其也有干预作用。Liang等^[40]研究发现桑叶提取物不仅可以减少乙醛毒性，还可以通过caveolin-1/pEGFR/p-STAT3/iNOS通路减少细胞凋亡，改善因酒精引起的小鼠急性肝损伤；杨佳等^[41]研究结果表明，岩藻多糖通过调节mTORC1/p70S6K通路，促进肝细胞自噬的激活，改善小鼠肝脏脂质毒性和炎症损伤，抑制ALD小鼠早期病变。

3 中草药在ALD临床治疗中的应用策略

3.1 动物模型与临床转化的差异

在ALD研究中，动物模型为研究疾病机制和药物干预提供了重要工具。但与人类相比，动物模型仍然存在一定局限性^[11]。一是酒精代谢存在差异。与人类相比，啮齿动物（如小鼠、大鼠）代谢酒精能力更强，导致血液酒精浓度（BAC）维持困难^[11]。二是饮酒模式存在差异。动物实验通常采用强制灌胃等方式来模拟酒精摄入，与人类多样的饮酒模式不匹配^[9]。三是纤维化与肝癌进展存在差异。人类慢性酒精摄入极有可能导致明显的纤维化甚至肝癌^[9,11]，而啮齿动物（特别是小鼠）常见的酒精诱导纤维化模型需要联合肝毒性物质（如CCl₄）或高脂饮食，故该模型可能掩盖酒精本身的作用^[42-43]。

为提高动物模型的临床可转化性，可采取构建基因修饰模型或复合模型方式加以改进。其中：采取构建基因模型主要利用CRISPR-Cas9等技术构建ADH、ALDH等基因突变小鼠，更接近人群遗传背景^[44]；构建复合模型主要采取“间歇性暴饮+慢性摄入+肠道菌群移植”等方式，增强模型对酒精诱导炎症和代谢紊乱的模拟能力^[45-46]。

3.2 联合用药与个性化治疗

1）中草药与西药的联合应用。ALD的临床治疗主要采用抗氧化剂、抗炎药、促肝再生药物等^[47]，但单独使用效果有限。研究表明，中草药可与西药协同作用，提高疗效。抗氧化剂（如S-腺苷甲硫氨酸SAM、N-乙酰半胱氨酸NAC等）可清除ROS，而部分中草药及提取物（如葛根素、丹参酮、黄芪甲苷）亦具有强抗氧化作用，二者联合可增强抗氧化效果^[47]。研究表明，葛根素+SAM联合使用可增强SAM对肝细胞凋亡的抑制作用，提高肝谷胱甘肽（GSH）水平^[48]；而丹参酮+NAC可协同清除自由基，减少MDA（丙二醛）积累，减轻肝损伤^[49]。

同时，研究表明ALD的进展与肠道菌群失衡、LPS诱导的炎症密切相关^[50]。糖皮质激素与中草药联合使用，可增强机体免疫调节功能^[51-52]，同时减低激素长期使用可能引发的免疫抑制^[53]。

2）个性化治疗。基于基因和代谢组学的精准干预，ALD的发生发展受个体遗传差异等多因素影响，传统的“一刀切”治疗模式难以满足个体化需求^[54]。近年来，基于基因组学、代谢组学、药物基因组学的精准医学策略逐渐应用于ALD的中草药治疗研究^[55]。如基于ADH/ALDH基因多态性的个性化用药，携带ALDH2*2等位基因者，易发生酒精性肝损伤^[56]。推荐使用石斛、葛花、茵陈等，促进ALDH表达^[57]。CYP2E1是乙醇代谢的次要途径，但高表达会增强ROS产生，加重肝损伤。针对CYP2E1高表达者，推荐使用五味子、乌药等，可抑制CYP2E1介导的氧化应激^[58]。代谢组学技术可用于ALD患者的早期诊断和中草药筛选，通过检测血液或尿液中的代谢物谱，评估疾病状态和药物反应^[59]。如胆汁酸谱出现异常，说明胆汁淤积，可选择柴胡、茵陈类保肝利胆中药^[59]。

4 中草药在ALD治疗中的发展方向

4.1 优化和创新动物模型，提高临床可转化性

综合上述动物模型存在的问题，未来可从三方面优化模型：一是构建人源化肝脏小鼠模型。利用CRISPR/Cas9技术修饰ADH、ALDH、CYP2E1等关键基因，使其更符合人类酒精代谢特征^[60-61]。二是建立肠-肝轴整合模型。结合抗生素处理、小鼠粪菌移植（FMT）等手段，增强模型对酒精诱导的肠道菌群失衡的模拟能力^[62]。三是构建慢性酒精摄入+暴饮（binge drinking）混合模式。更精准模拟人类长期饮酒与间歇性暴饮的结合模式，提高试验结果的临床相关性。

4.2 解析中草药分子作用机制，推动精准靶向用药

ALD的病理过程涉及氧化应激、炎症、线粒体损伤、肠道菌群失衡等多个环节，未来可借助多组学技术精准解析中草药的作用机制。例如借助转录组学（RNA-seq），筛选中草药调控的Nrf2、CYP2E1、TLR4/NF-κB等关键基因^[6]；借助蛋白质组学，解析中草药对肝脏代谢酶、炎症信号分子的调控作用；借助代谢组学，通过LC-MS/NMR分析中草药影响ALD相关的胆汁酸代谢、短链脂肪酸（SCFA）、氨基酸代谢等机制^[63]。

4.3 加强与现代药物联用研究，探索AI辅助靶点预测

未来针对中草药在ALD的研究应开展随机对照试验（RCT），研究重点关注以下内容：单一成分与复方中药的疗效对比；联用西药的安全性与长期疗效；不同人群对中草药的响应差异等^[64]。并结合药代动力学（PK）和药效学（PD）研究，优化配伍比例，减少药物相互作用^{[65- 66]}。

同时，未来研究应结合人工智能、精准医学等前沿技术，提高中草药的临床可行性，推动其在全球范围内的认可与应用^[67]。如采用深度学习+分子对接技术，预测成分与ALD关键靶点（如PPARα、Nrf2、CYP2E1等）的相互作用。还可探索构建ALD中草药大数据平台，整合临床病例、药物基因组、组学数据，构建知识图谱，为个性化治疗提供数据支持。

5 结 语

中草药在酒精性肝病（ALD）治疗中展现出多靶点干预的优势，能够调节氧化应激、炎症反应、脂质代谢及肠-肝轴失衡，为ALD防治提供潜在疗法和方向。然而，当前研究仍存在动物模型与临床转化不匹配、作用机制解析不足、缺乏高质量临床试验及标准化制剂等挑战。未来研究应优化动物模型、结合多组学技术解析作用机制、推动中草药与现代医学的结合，以提高其临床可行性。随着研究的深入，中草药有望成为ALD精准治疗的重要策略，为患者提供更安全、高效的干预方案。

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基金资助

2024年省级大学生创新创业训练计划项目(S202410742010)

西北民族大学引进人才项目(xbmuyjrc202222)

西北民族大学引进人才项目(xbmuyjrc202223)

陇原青年英才（第三批）项目(省委人才小组发〔2024〕11号)

兰州市青年科技人才创新项目(2023-QN-158)