中兽药制剂的质量控制标准与稳定性研究

摘要

为全方位提升中兽药制剂的质量与稳定性，通过严格规范原料来源与炮制方法，运用先进分析技术对其有效成分和杂质进行定性定量分析，构建1套全面的质量控制标准，涵盖原料鉴别、有效成分含量测定和杂质限量控制。稳定性研究显示，温度和湿度显著影响制剂稳定性，高温高湿下部分制剂有效成分降低，外观劣变，而适宜储存条件能保障制剂长时间稳定。

关键词

中兽药制剂 / 质量控制标准 / 稳定性 / 定性分析 / 定量分析

中兽药以其天然、低毒副作用、不易产生耐药性以及独特的整体调理作用等优势，成为保障动物健康和畜产品质量安全的重要手段之一。然而，中兽药制剂的质量参差不齐和稳定性问题成为其进一步发展的瓶颈。在国内，中兽药历史源远流长，近年来随着对传统中医药的重视程度不断提高，中兽药制剂产业发展迅猛。国外对天然药物的研究热情同样高涨，欧美等国家也开始关注中兽药制剂，德国、美国等相继开展对植物源兽药的研究。

目前，中兽药制剂在质量控制和稳定性方面仍面临诸多挑战。质量控制方面，中兽药成分复杂，有效成分难以精准界定和量化。以双黄连口服液为例，其由金银花、黄芩、连翘组成，成分多达上百种，现行质量标准仅对绿原酸、黄芩苷等少数成分进行含量测定，难以全面反映药品质量。稳定性方面，受药材产地、炮制工艺、辅料影响，中兽药制剂易出现性状改变、有效成分降解等问题。中兽药制剂多为复方，成分复杂，其活性成分的含量受药材来源、制备工艺、储存条件等多种因素影响^[1]。当前研究亟需攻克这些难题，建立科学、全面、可操作的质量控制标准体系，深入探究稳定性影响因素并提出有效解决策略。

1 中兽药制剂质量控制标准

1.1 常用检测方法

常见的方法有化学分析法，操作简单、成本较低。如酸碱滴定法可测定中兽药制剂中具有酸性或碱性的成分含量。利用生物碱与酸发生中和反应的原理，可以测定中兽药中总生物碱含量，但该方法也存在局限性，对于成分复杂的中兽药制剂，选择性较差，容易受到其他成分的干扰，导致测定结果不准确。还可以通过光谱法，包括紫外-可见分光光度法、红外分光光度法等，具有灵敏度较高、分析速度快等特点。在测定中兽药中某类化合物含量时，常采用紫外-可见分光光度法，在特定波长下有特征吸收峰，通过测定其吸光度，依据朗伯-比尔定律计算含量，操作简便快捷，适用于批量样品的初步检测。

此外，还可以通过色谱法，尤其是高效液相色谱法（HPLC）在中兽药质量控制中应用广泛，具有分离效能高、分析速度快、灵敏度高、重现性好等优点，能够有效分离和测定复杂体系中的多种成分，如在测定丹参制剂中丹参酮ⅡA的含量时，HPLC就能凭借其高效分离能力和高灵敏度，精准测定其含量，确保制剂质量稳定和疗效可靠^[2]。但色谱法对仪器设备要求较高，成本相对昂贵，操作和维护也需要专业技术人员，而且样品前处理过程较为烦琐，可能会引入误差，影响检测结果的准确性和重复性。

1.2 质量标准的制定

中兽药源于中兽医理论，其质量标准制定应充分体现整体观念和辨证论治思想。如对于治疗动物脾胃虚弱的中兽药制剂，在质量控制时不仅要关注健脾益气药材（如白术、茯苓等）中有效成分的含量，还要考虑药物的性味归经、配伍关系对整体药效的影响。根据中兽医理论，白术性温，味苦、甘，归脾、胃经，其健脾燥湿的功效与白术内酯等成分相关，但同时其在复方中的君臣佐使配伍也至关重要^[3]。

在中兽药的含量测定中，参考化学药品的定量分析方法，使用色谱法等精确测定有效成分含量，确保制剂的纯度和疗效的一致性，还需紧密结合临床实际应用效果，以确保中兽药制剂在临床治疗中安全有效。如双黄连口服液^[4]，需对金银花、黄芩、连翘这3种药材进行严格的品种和产地鉴定。通过显微鉴别法，依据3种药材各自独特的组织构造、细胞形态特征来确认药材真伪。

在含量测定方面，采用高效液相色谱法（HPLC）对主要活性成分进行定量分析，如金银花中的绿原酸、黄芩中的黄芩苷以及连翘中的连翘苷。确定绿原酸含量不得少于0.60%，黄芩苷含量不得少于6.0%，连翘苷含量不得少于0.15%，这些指标是依据大量试验数据以及生产实际情况综合确定。

2 中兽药制剂的稳定性

2.1 影响因素

1）原料。不同品种、产地的药材，其有效成分含量和杂质种类可能存在差异。如金银花，山东产的绿原酸含量可能高于其他产地，若原料产地不同，会使制剂中有效成分含量波动，影响稳定性。药材的霉变、虫蛀、含杂量等会影响制剂质量。受污染药材可能引入微生物、毒素等杂质，加速制剂变质。炮制工艺不同，药材成分会发生改变。如地黄鲜用为鲜地黄，清热生津、凉血止血；经炮制为干地黄后，功效转变为清热凉血、养阴生津；再经炮制为熟地黄，以补血滋阴、益精填髓为主。熟地黄在炮制过程中，其多糖等成分发生变化，若炮制工艺不规范，导致成分改变异常^[5]，制成的中兽药制剂可能在储存时出现沉淀、变质等问题，稳定性无法保障。

2）生产工艺。不同提取方法对有效成分的提取率和杂质去除效果不同。如乙醇回流提取和超声提取，对中兽药中某些成分的提取量有差异，杂质含量也不同，进而影响制剂的稳定性。浓缩温度和时间控制不当，可能导致有效成分受热分解；如在浓缩中药浸膏时，若温度过高、时间过长，热敏性成分如某些挥发油、黄酮类化合物会大量分解，影响制剂疗效和稳定性^[6]。干燥方法选择不合适，如烘箱干燥可能使一些热敏性成分损失，影响制剂稳定性。制剂成型过程中加入的辅料种类、用量以及混合均匀度等，都会影响制剂稳定性。如片剂的黏合剂用量过多，可能导致片剂在储存过程中吸潮、崩解时限延长。

3）包装与储存。包装材料的阻隔性能至关重要。如塑料瓶若透湿性强，会使制剂吸收空气中水分，导致潮解、霉变；玻璃瓶若对紫外线阻隔性差，会加速制剂中光敏性成分的降解。温度、湿度、光照等储存条件对制剂稳定性的影响显著。高温会加速化学反应速率，使有效成分分解；高湿度易使制剂吸潮，导致微生物滋生、药物水解；光照会引发光化学反应，使药物变色、变质。黄芪多糖中兽药注射剂，在高温40 ℃条件下储存1个月后，主要有效成分黄芪多糖的含量下降约15%，而在常温25 ℃下储存相同时间，含量仅下降5%左右。湿度对中兽药制剂的稳定性影响显著，尤其是对固体剂型，高湿度环境可能导致制剂吸湿潮解，从而引发物理和化学变化^[7]。还有紫外线照射，能够为光化学反应提供能量，促使中兽药制剂中的某些成分发生氧化、分解等反应。

4）微生物。生产环境、设备、操作人员等，若卫生状况不佳，会使制剂初始微生物污染量超标，在储存过程中微生物大量繁殖，分解药物成分，产生毒素，影响制剂稳定性和安全性。不同制剂有不同的微生物限度要求，若制剂在储存过程中微生物数量超过限度标准，会导致制剂变质。如含生物碱类成分的中兽药制剂，在酸性环境下生物碱易发生分解，降低药效，同时制剂的外观、气味等也会发生变化^[8]。

5）处方。中兽药制剂多为复方，药物之间的配伍可能产生相互作用。如某些药物配伍可能形成难溶性复合物，影响药物的溶解和吸收，进而影响稳定性。辅料的性质和用量会影响制剂稳定性。如选用的防腐剂抑菌效果不佳，会导致制剂中微生物滋生；抗氧化剂选择不当，无法有效防止药物氧化。处方中各成分之间的相互作用以及辅料的性质也会影响中兽药制剂的稳定性。

2.2 稳定性研究方法

通过影响因素试验，可以进一步考察中兽药制剂在高温、高湿、强光等极端条件下的稳定性，为确定制剂的包装、储存条件以及加速试验和长期试验的条件提供依据。高温试验可将供试品置于适宜洁净容器中，在60 ℃温度下放置10 d，于第5天和第10天取样，检测其性状、含量、有关物质等指标。高湿试验将供试品开口放在恒湿密闭容器中，在25 ℃分别于相对湿度（90±5) %条件下放置10 d，在第5天和第10天取样检测。强光照射试验将供试品开口放在光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为（4 500±500） lx的条件下放置10 d，在第5天和第10天取样检测。此外，还可以进行加速试验，通常将中兽药制剂置于温度（40±2） ℃、相对湿度（75±5） %的条件下放置6个月，在第1、2、3、6个月分别取样检测。还有长期试验，在接近药物实际储存条件下进行的稳定性研究，为确定药物的有效期提供直接依据。将中兽药制剂在温度（25±2） ℃、相对湿度（60±10） %的条件下放置12个月或更长时间，每3个月取样1次。检测的各项质量指标包括性状、鉴别、检查、含量测定等。

3 质量控制标准与稳定性的关系

中兽药制剂的质量控制标准涵盖了性状、鉴别、检查、含量测定等多个方面，在原料控制阶段，质量控制标准中的鉴别和检查项目确保了所使用的中药材原料的真伪和纯度。对于生产过程中的质量把控，含量测定和杂质检查是关键手段。在生产过程中，如果含量测定结果偏离标准范围，可能意味着生产工艺出现偏差，如提取不完全或浓缩干燥过程中有效成分损失过多，这会直接影响制剂的稳定性和疗效^[9]。当颗粒剂的水分含量过高时，一方面，可能导致药物吸湿结块，影响其溶解和分散性能，进而影响药物的吸收和疗效；另一方面，高水分环境有利于微生物的生长繁殖，微生物代谢产生的酶类物质可能会分解药物成分，降低其稳定性^[10]。因此，中兽药制剂的稳定性研究要通过考察中兽药制剂在不同条件下的质量变化情况，为质量控制标准的制定和修订提供关键依据，使其能够更加科学、合理地反映制剂的实际质量特性和稳定性要求。

4 结 语

中兽药制剂的质量控制标准与稳定性研究是保障其安全、有效应用于畜牧养殖的关键环节。在质量控制标准方面，指标体系有待进一步细化与完善，使其更贴合中兽药复方成分复杂、作用机制独特的特性，避免单纯套用化学药标准的局限性。检测方法应持续优化，提升准确性与灵敏度，同时兼顾成本与可操作性，以满足不同规模企业的质量管控需求。稳定性研究中，需深入探究各因素影响机制，规范研究流程与评价体系，为有效期确定和储存条件优化提供依据。

参考文献

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基金资助

山东省科技型中小企业创新能力提升工程项目(2023TSGC0789)