水产养殖中恩诺沙星的安全用药研究

摘要

恩诺沙星是第三代喹诺酮类抗菌药物，具有抑菌和杀菌作用迅速等特点，被广泛应用于水产养殖中。本文综述了恩诺沙星对水产动物的毒性、休药期及其在养殖环境中消除等研究文献，并结合当前的生产实践，提出实行健康养殖模式：进行准确诊断，科学用药，严格执行水产养殖用药处方制度；使用中草药替代抗生素；制定安全的休药期，并严格执行休药期制度；降低水体和沉积物中药物残留；严格实行市场准入制度等降低恩诺沙星残留风险的措施。

关键词

恩诺沙星 / 环丙沙星 / 休药期 / 安全用药 / 健康养殖 / 残留

恩诺沙星（enrofloxacin，ENRO）是第三代喹诺酮类抗菌药物，是一种常见的水产品抑菌和杀菌药物，化学名称为1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，具有抗菌力强、体内分布广，抑菌和杀菌作用迅速等特点，被广泛应用于水产养殖中^[1]。恩诺沙星在鱼体内可产生多种代谢产物，脱乙基生成的环丙沙星为主要物质^[2]。恩诺沙星属于水产养殖用处方药品，主要用于治疗水产养殖动物由细菌性感染引起的疾病。目前，实行的残留限量为100 μg/kg（鱼肉+皮），休药期为500度日（（℃·d））^[3]。

近年来，市售水产品中恩诺沙星和环丙沙星含量存在超标现象^[4-5]，对消费者的健康构成一定威胁。为了进一步提高水产养殖中恩诺沙星使用的安全性，本文综述了现有关于恩诺沙星对水产动物休药期及其消除的研究，提出防范恩诺沙星药物残留风险的措施，旨在为恩诺沙星在水产上的合理使用、保障水产品食用安全提供技术支撑。

1 恩诺沙星对水产动物的毒性研究

研究表明，鲟（平均体重约80 g）口灌恩诺沙星LD₅₀为1 590.36 mg/kg^[6]。口灌恩诺沙星对异育银鲫的LD₅₀为1 949.84 mg/kg，安全剂量为194.98 mg/kg。当恩诺沙星以常规给药剂量(20 mg/kg)连续口灌异育银鲫30 d时，异育银鲫的血清总蛋白含量、谷丙转氨酶含量、谷草转氨酶含量、γ-谷氨酰转移酶含量与对照组没有显著变化^[7]。恩诺沙星对德国镜鲤夏花鱼种浸洗的24LD₅₀为693 mg/L，48LD₅₀为629 mg/L，安全浓度为155 mg/L；口服最低致死浓度＞1 500 mg/kg^[8]。在水温26 ℃条件下，恩诺沙星对鲤仔鱼24 h和48 h致死质量浓度分别为746.75、713.61 mg/L，鲤仔鱼恩诺沙星安全质量浓度为204.58 mg/L，恩诺沙星对鱼类的毒性作用较小^[9]。但恩诺沙星可致动物胃肠道反应及幼年动物关节病变和影响软骨生长^[10]。

2 水产动物恩诺沙星休药期研究

关于水产动物恩诺沙星休药期已有不少研究报道。由表1可知，在特定的试验条件下，恩诺沙星残留限量为100 μg/kg时，鲤、大口黑鲈、马口鱼、乌鳢、斑点叉尾鮰、黄颡鱼、西伯利亚鲟、虹鳟、大菱鲆、大黄鱼休药期小于500 （℃·d）；吉富罗非鱼、福瑞鲤、俄罗斯鲟、大菱鲆、珍珠龙胆石斑鱼、南美白对虾、牛蛙休药期在500 ~1 000 （℃·d）；方正银鲫（Carassius auratus gibelio）、草鱼、俄罗斯鲟休药期超过1 000 （℃·d）。

2.1 用药剂量对休药期的影响

休药期受用药剂量等因素影响，如用20、50 mg/kg剂量单次口灌虹鳟，休药期分别为32 d (480 （℃·d））和42 d(630 （℃·d））^[18]，剂量越大，休药期越长。草鱼分别灌胃恩诺沙星10、20、30 mg/kg，其血清消除半衰期从42.72、46.76 h延长至97.36 h，肌肉消除半衰期分别为95.07、150.88、161.38 h^[38]。

2.2 水温对休药期的影响

俄罗斯鲟用60 mg/kg剂量连续口灌给药5 d，冬季水温12~15 ℃休药期为1 490.4~1 863 （℃·d），夏季水温18~21 ℃休药期为2 032.2~2 370.9 （℃·d）^[31]。在试验条件下，水温为18 ℃和28 ℃时，斑点叉尾鮰肉中的恩诺沙星和环丙沙星完全消除，休药期分别为3 240 （℃·d）和4 200 （℃·d）^[35]。泥鳅在25、20、15 ℃温度下，拌料给药连续投喂7 d，残留限量10 μg/kg时，恩诺沙星休药期分别需要625、640、750 （℃·d），环丙沙星则分别需要675、620、495 （℃·d）^[32]。

2.3 水流对休药期的影响

西伯利亚鲟在0、1.0和2.0体长/秒3种流速条件下，休药期分别为380、228、152 （℃·d）^[17]。流速越大，休药期越短。

2.4 用药方式对休药期的影响

相同用药剂量时，黄颡鱼恩诺沙星药浴5 h休药期为225 （℃·d），单次灌胃与肌肉注射时休药期均为375 （℃·d）^[16]。

2.5 相同条件下不同鱼类休药期存在差异

相同条件下不同鱼类休药期存在差异，如大菱鲆、牙鲆、半滑舌鳎在相同的试验条件下，恩诺沙星休药期分别为880、660、940 （℃·d）^[33]。

2.6 同种鱼不同条件下休药期的差异

同种鱼当温度、用药剂量不同，恩诺沙星休药期相差较大，如大菱鲆水温20 ℃，剂量10 mg/kg与水温11~12 ℃，剂量30 mg/kg，残留限量50 μg/kg时，恩诺沙星休药期分别为880、1 320~1 440 （℃·d）^[33-34]。欧洲鳗鲡在23~25 ℃口灌给药10 mg/kg，残留限量50 μg/kg，休药期50 d，相当于1 150~1 250 （℃·d）^[36]；欧洲鳗鲡26~28 ℃用10 mg/L恩诺沙星药浴48 h，残留限量10 μg/kg，休药期12个月，相当于9 490~10 220 （℃·d）^[37]。

从表1可以看出，不同研究者得出休药期的试验条件不尽相同，比如暂养条件有池塘、室内水泥池、室内水族箱等，给药方式有口服药饵、灌胃、药浴、肌肉注射，又有单次口服、单次灌胃和连续几天口服或灌胃等，实验动物体重、实验水温、用药剂量等也各有不同。说明目前实行的恩诺沙星休药期500 （℃·d）难以满足实际生产中安全监管的需要，部分常见养殖种类还未见其恩诺沙星休药期的研究报道。

3 恩诺沙星在环境中的消除

恩诺沙星通过药饵给药后，进入动物体内经代谢后排出体外，部分随粪便、残饵进入水体。据报道，养殖过程中使用的抗生素，有20%~30%被鱼体吸收利用，70%~80%进入水环境中^[39]。斑点叉尾鮰在池塘养殖条件下，每天以剂量为20 mg/kg和40 mg/kg恩诺沙星药饵连续饲喂5 d后，养殖水体和底泥中可检测到一定浓度的恩诺沙星和环丙沙星^[40]。在模拟池塘水产养殖系统中，恩诺沙星以18 mg/kg剂量药饵投喂异育银鲫，2次/d、给药周期6 d，随着给药次数增多，水体中恩诺沙星残留浓度快速升高；底泥中恩诺沙星峰值达到796 μg/kg；底泥中环丙沙星在480 h时残留量为382 μg/kg^[41]。

进入水体的恩诺沙星，消除途径有水解、水体颗粒物吸附沉降、底泥吸附、生物降解、生物富集等多种，其中降解的主要途径是光降解^[42]。残留在上层水体中的抗生素由于光照作用会很快降解，而大部分药物会逐渐下沉，沉积在水体下层或者被底泥吸附^[43]。光解作用主要是发生在清澈的水体中，且随着水深的增加光解作用显著下降。光解对于在底泥、土壤中抗生素的去除作用不明显^[44]。pH变化对恩诺沙星的降解有显著影响，而温度变化对其影响不显著，在温度为25 ℃和pH 5的条件下，恩诺沙星的消除率最高^[45]。

4 降低恩诺沙星残留风险的措施

4.1 实行健康养殖模式

从苗种质量、养殖密度、养殖环境、营养、防疫等多方面入手，降低发病率，减少用药。

4.2 准确诊断，科学用药

鱼类给药剂量越大，越容易引发药残，这可能是当前鱼类药残的主要原因之一^[46]。通过药物敏感性试验，确定有效的药物种类和剂量，严格执行水产养殖用药处方制度。

4.3 开展减抗替抗技术研究与应用

研究显示，五倍子和黄芩可缩短水产养殖休药期^[47]，黄芩苷和甘草酸对恩诺沙星的吸收有明显抑制作用，促进恩诺沙星和环丙沙星的消除^[48]。通过与中草药进行联合用药，以减量增效，促进鱼类恩诺沙星药残清除，缩短鱼类的休药期，降低耐药性，保障生态安全^[46]。

4.4 制定合理的休药期

针对不同养殖动物、不同养殖模式，研究制定安全的休药期，并严格执行休药期制度。建议制定相关标准，规范水产药物代谢动力学和休药期试验。

4.5 降低水体和沉积物中药物残留

沉积环境是底层鱼类恩诺沙星富集重要来源，鱼类恩诺沙星药残消减也有赖于环境恩诺沙星的消除^[46]。建议对池塘进行清淤、晒塘，使用苦草（Vallisneria natans）、伊乐藻（Elodea canadensis）和轮叶黑藻（Hydrilla verticillata）等沉水植物蓄积养殖尾水中的恩诺沙星残留^[49-50]。用吸附法去除水中的恩诺沙星^[51]，如玉米秸秆生物质炭和草炭能有效去除水体中的恩诺沙星^[52]，石墨化炭黑（raphitized carbon black，GCB）对实际加标养殖淡水和加标养殖海水中恩诺沙星残留具有较好的吸附去除能力，单位吸附量分别为(32.47±0.99)、(31.84±1.46) mg/g^[53]。

4.6 实行承诺达标合格证制度

养殖主体应根据质量安全控制、检测结果等开具承诺达标合格证，县级以上地方人民政府农业农村主管部门应加强对农产品生产的监督管理，上市前进行检测，合格后再上市。

4.7 严格市场准入管理

市场监管部门要督促食用农产品批发市场开办者和食用农产品销售者严格落实食品安全查验责任，查验并留存可溯源凭证和产品质量合格凭证。对无法提供可溯源凭证的禁止入场销售，对无法提供产品质量合格凭证的进行抽样检验或者速测，检测结果合格才可进入市场销售。

5 结 语

恩诺沙星广泛应用于水产养殖中，对控制水产动物细菌性病害起到重要作用。要保障水产品质量安全，需要采取健康的养殖模式，科学规范用药，严格执行休药期制度等综合措施。一些试验得出的休药期与现行的500 （℃·d）出入较大，且休药期与养殖品种、环境条件、用药方式和剂量、养殖对象的生长阶段和健康状态等多种因素有关，目前实行的恩诺沙星休药期难以满足实际生产中安全监管的需要，且部分常见养殖种类还未见其恩诺沙星休药期的研究报道，今后建议加强不同种类、不同养殖条件下休药期的研究。

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