多胎性状相关基因在动物繁殖调控中的研究进展

Progress on genes related to multiparity in regulating animal reproduction

摘要

多胎性状作为影响动物繁殖性能的核心指标，其遗传调控机制是当前动物繁殖领域的重点研究方向。本文系统梳理了动物繁殖性状的影响因素，认为遗传因素为根本核心。在此基础上，重点总结了多胎性状相关基因的研究进展，如HPG生殖轴相关的GnRHR、FSHR基因，以及TGF-β超家族中的BMPRIB、BMP15、GDF9主效基因，在雌性动物卵巢卵泡发育、排卵过程中发挥核心调控作用；此外，RBP4、INHA、KISS1等候选基因的多态位点也被证实与动物多胎性状密切相关。现阶段多胎性状遗传基础较为复杂，多数基因互作及基因-环境互作机制尚未明晰，应结合多组学技术、基因编辑等手段进行后续研究，为高繁育力动物新品种培育提供了参考依据。

Abstract

The genetic regulation mechanism of multiparity as a core index affecting the reproduction performance of animal is currently a key direction of study in the field of animal reproduction. This article systematically reviewed factors affecting the reproduction traits in animals and believed that genetic factors are the fundamental core. On this basis, the progress of studying genes related to multiparity including GnRHR and FSHR genes related to the HPG reproductive axis was summarized, and the core regulatory roles of BMPRIB, BMP15, and GDF9 core genes in the TGF-β superfamily which play pivotal regulatory roles in the development of ovarian follicle and the processes of ovulation in female animals. In addition, the polymorphic loci of candidate genes including RBP4, INHA, KISS1 have been confirmed to be closely related to multiparity in animals as well. At present, the genetic basis of multiparity is relatively complex, and most mechanisms of interactions between genes and interaction between gene and environment are not yet clear. Further studies should be integrated with multi-omics, gene editing, and other approaches to provide reference for the breeding of new animal varieties with high reproduction.

关键词

多胎性状 / 繁殖性能 / 遗传育种 / 基因编辑 / HPG生殖轴 / 候选基因

Key words

multiparity / reproduction performance / genetics and breeding / gene editing / HPG reproductive axis / candidate genes

畜牧业是全球食物安全与经济发展的基石，其生产效率的提升直接依赖于遗传改良与科学管理。在影响畜牧业生产效益的关键因素中，繁殖效率（尤其是产仔数）作为决定种群扩繁速度和经济收益的关键指标，一直是育种研究的重点领域^[1]。传统育种技术虽通过群体选择和杂交优势利用在一定程度上提高了繁殖性能，但是受限于长周期、低效率等问题，难以满足日益增长的畜产品需求。多胎性状直接决定了雌性动物的每胎产仔数量，是衡量其繁殖效率的关键数据。

近年来，随着分子遗传学、基因组学与生物信息学的飞速发展，全基因组关联分析(genome-wide association study, GWAS)、单细胞测序、全基因组选择等技术已广泛应用于猪^[2]、绵羊^[3]、鸡^[4]等畜禽繁殖性状研究。研究者发现动物繁殖能力的差异本质上由遗传物质决定，尤其是特定基因对卵泡发育、排卵及黄体维持等繁殖生理过程的精准调控，直接决定了多胎性状的表现。在动物生产中无论是单胎动物还是多胎动物，若要实现多产仔，首先要提高雌性动物排卵数和窝产仔数。已有研究表明，来自HPG生殖轴上的GnRHR和FSHR基因以及TGF-β超家族中的BMPRIB、BMP15和GDF9基因在雌性动物卵巢卵泡发育和排卵中担任着重要角色。随着DNA分子标记技术的发展及应用，高精细基因图谱日渐完善，在多胎性状基因调控机制和多胎性状标记辅助选择等方面研究取得了很大进展^[5]。然而，多胎性状的遗传基础复杂，多数关键基因的功能尚未明确，尤其在非模式动物中的研究仍存在空白。本文通过分析动物繁殖性状的影响因素，并从关键基因的发掘及候选基因应用等方面综述研究动态，旨在为高繁育力动物新品种培育以及畜牧业高质量发展奠定基础。

1 动物繁殖性状的影响因素

1.1 遗传因素

遗传因素决定动物个体的繁殖性状，主要包括品种质量和遗传力。其中品种质量的差异直接影响群体繁殖效率与养殖经济效益，遗传力则决定繁殖性状的可选育潜力。

1）品种质量。品种质量是遗传因素的直观体现，其对奶牛繁殖性能的影响则表现为隐性基因遗传风险与双胎妊娠特殊问题两方面。一是公牛可能携带与繁殖相关的隐性基因，在后代中纯合时可能导致先天性性欲缺失或不孕症。二是当母牛产下雌雄双胎时，胎盘共享导致激素干扰，雌性犊牛可能会出现卵巢发育异常，造成永久性不育。因此，种公牛的体型特征、精液质量及受精能力将直接影响后代遗传品质，选用优质种公牛能够显著改善牛群遗传性状，进而提升养殖效益和经济效益。

2）遗传力。遗传力是指亲代将其遗传特性传递给子代的能力。遗传力的数值范围一般在0~1，当遗传力的数值≥0.3时属于高遗传力，当遗传力数值＜0.1时属于低遗传力，而中等遗传力的数值范围则在0.1~0.3。遗传力偏低表明该性状受遗传因素决定的程度较低，通过选择育种改善该性状的效率有限，后代中稳定遗传的概率也相对较小。其中奶牛繁殖性状的遗传力一般在0.05以下，属于低遗传力^[6]。长白猪繁殖性状遗传力范围是0.019~0.056 3，杜洛克猪繁殖性状遗传力范围是0.003 4~0.061 7^[7]。

1.2 疾病因素

动物肠道和生殖道等部位的微生物菌群也是影响动物繁殖功能的重要因素之一。微生物菌群失调会通过多种途径干扰生殖过程。既可能阻碍受精卵形成、影响胚胎着床和胚胎的早期发育，又会降低机体的抗病能力，进而对动物的繁殖性能产生不利影响^[8]。当生殖系统患病时，会引起生殖激素分泌紊乱，具体表现为发情率低和受胎率下降。

1.3 营养与环境因素

日粮中蛋白质含量过高，造成奶牛体内的酸度降低，从而影响奶牛发情、免疫系统功能和奶牛繁殖性状。能量水平的长期不足影响繁殖期母牛的发情，进而造成繁殖性能降低。日粮能量水平高低对安格斯母牛的繁殖性能具有直接影响^[9]。吴吉瑛等^[10]研究发现，提高肉羊母羊的日粮营养水平可显著促进其繁殖性能及生殖激素分泌，尤其在配种前45 d内给予高能高蛋白日粮具有积极作用。因此，适量摄取能量和蛋白质不仅可以保持良好体况还可以增加受胎率和产仔数，提高其繁殖性能。

温度与湿度是影响动物繁殖性能的重要环境因素。当调节体温的正常生理机制无法维持动物体温的相对恒定时，动物就会产生热应激（heat stress, HS）^[11]。不同程度的热应激会对动物繁殖性能及整体生理机能造成不同程度的影响，中度以上的热应激会抑制生殖激素分泌、扰乱卵巢功能和胚胎发育情况，造成动物受胎率和繁殖成功率下降，严重者甚至会造成生殖机能不可逆损伤。

2 动物多胎性状相关的关键基因

动物繁殖机制的内分泌调节主要依靠下丘脑垂体－性腺生殖轴(HPG)完成。近年来，随着分子生物学技术的突破性进展，已成功发现多个在HPG轴功能中发挥关键作用的主效基因。主要包括骨形态发生蛋白受体-1B(BMPR-1B)^[12]、骨形态发生蛋白15(BMP15)、生长分化因子9(GDF9)、促性腺激素释放激素受体(GnRHR)和卵泡刺激素受体(FSHR)等关键基因。这些基因的突变或表达异常可直接导致HPG轴功能紊乱，进而引发动物繁殖障碍。

2.1 BMPR-1B、BMP15和GDF9

骨形态发生蛋白受体属于跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族。BMPR-1B位于羊6号染色体上，包含12个外显子。Jose等^[13]通过Easi-CRISPR/Cas 方式破坏BMPR-1B基因，并通过电穿孔方式将FecB 突变引入至山羊胚胎中，提高山羊平均排卵率。

骨形态发生蛋白(BMP)主要在卵母细胞中表达，参与调节卵巢内卵泡的生长、成熟和排卵^[14]。BMP15基因位于山羊的X染色体上，有2个外显子和1个内含子。BMP15基因的特异性突变可直接影响山羊的排卵率和产仔数，增加山羊的繁殖率^[15]。李平等^[16]研究发现BMP15基因第2外显子的C6260C>G位点突变与贵州黑山羊和努比亚山羊的产羔数显著相关。

GDF9属于转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族的成员，该基因家族对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用^[17]，在卵泡期和黄体期的卵巢中均有表达^[18]。GDF9基因在海南黑山羊中的2541处C/T突变与初胎产羔数显著相关^[17]。Zhao等^[19]研究发现GDF9基因的g.66027842 A>C位点与绵羊、陕北白绒山羊等的产羔数呈正相关。

2.2 GnRHR和FSHR

GnRH是一种由脑组织分泌的十肽神经激素，由下丘脑释放后作用于垂体前叶，促进后者分泌FSH和LH，进而调控性腺（卵巢或睾丸）合成与分泌雌激素、孕激素及雄激素等性类固醇激素，最终实现对发情周期、排卵、受精、胚胎发育及妊娠维持等繁殖过程的调控。

GnRH位于羊第6号染色体上，包含3个外显子和2个内含子^[20]。吴翠玲^[21]对新吉细毛羊进行GnRHR基因多态性研究，发现GnRHR基因G720C突变对新吉细毛羊产羔数有显著影响。FSHR属于G蛋白偶联受体超家族的糖蛋白受体。FSHR基因包含10个外显子和9个内含子。研究表明FSHR基因中的c.2039 G>A变异对卵巢储备和卵巢反应具有显著正影响^[22]。周步峰等^[23]在陇东绒山羊FSHR基因中发现第10外显子上的突变位点T1595G显著影响陇东绒山羊产羔数。王德迪等^[24]研究发现绵羊FSHR基因3'UTR新SNP位点在高繁殖力品种（湖羊）和低繁殖力品种（巴什拜羊）间存在显著差异，推测FSHR基因的SNP位点多态性与绵羊高繁殖力有关。

2.3 候选基因

易鸣等^[25]在贵州黑山羊RBP4基因上发现的g.4527G>T和g.4744C>T这2个突变位点，在不同基因型的母羊产羔数存在显著差异。Liu等^[26]研究发现云上黑山羊RBP4基因启动子区域g.36491960G>C突变可能通过增强转录活性，提高RBP4蛋白表达，从而提高产羔性能。张艳等^[27]研究发现INHA基因在单、多羔黔北麻羊卵巢组织中的表达量显著高于其他组织。Wang等^[28]研究结果表明INHA外显子上的chr2-g.28314990T>G突变位点与大足黑山羊产羔数显著相关。努比亚山羊KISS1基因第1内含子的g.1341600A>G和g.1341674C>G这2个SNP位点与其产羔能力提升相关^[29]。

3 结语与展望

动物繁殖性状是受多基因调控的复杂生物学特征，不同因素的变化都会对动物的繁殖性能产生影响。针对上述已明确的BMPR-1B、BMP15、GDF9等主效基因及RBP4、INHA和KISS1候选基因，还需进一步整合多组学数据开展功能验证，分析其在不同物种、不同生理状态下的调控机制。此外，在CRISPR/Cas9基因编辑和分子标记辅助选择（MAS）等技术基础上，结合单细胞测序可精准解析生殖细胞中关键基因的特异性表达特征。通过多组学整合分析，构建多胎性状的分子调控网络，更系统地揭示基因间的协同作用机制。同时，将经验证的关键多胎基因应用于畜禽分子育种实践，不仅能定向提升动物繁殖效率，还可为畜禽保种与种群扩繁提供新思路，满足市场对优质种畜的迫切需求。

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