吲哚芳砜类化合物定量构效关系研究

Quantitative structure-activity relationships for indolyl aryl sulfone compounds

摘要

从文献中选取76种具有抗人类免疫缺陷病毒（HIV）活性的吲哚芳砜类化合物，采用分子结构描述符对其进行结构表征。通过逐步回归分析法，从28个结构参数中筛选出10个参数作为回归方程的最终变量，构建了吲哚芳砜类化合物的分子结构与抗HIV活性之间的定量关系模型。所建模型的复相关系数R为0.904 9，表明该模型的拟合效果较好，可以反映吲哚芳砜类化合物分子结构与生物活性之间的相关关系。留一法（LOO）交互检验结果表明，R为0.856 7，标准偏差（Std）为0.445 5，说明所建模型具有较好的稳定性和可靠性，可以用于预测吲哚芳砜类化合物的抗HIV活性。

Abstract

Seventy-six indole aryl sulfone compounds with anti-human immunodeficiency virus （HIV） activity were selected from the literature and their structures were characterized by molecular structure descriptors. Using stepwise regression analysis， 10 parameters were selected from 28 structural parameters as the final variables of the regression equation， and a quantitative relationship model between the molecular structure and anti-HIV activity of indole aryl sulfone compounds was constructed. The multiple correlation coefficient R of the model was 0.904 9， indicating that the model had a good fitting effect and could reflect the correlation between the molecular structure and biological activity of indole aryl sulfone compounds. The results of leave-one-out （LOO） cross-validation showed that R was 0.856 7， and the standard deviation Std was 0.445 5， indicating that the model had good stability and reliability and can be used to predict the anti-HIV activity of indole aryl sulfone compounds.

Graphical abstract

关键词

吲哚芳砜类化合物 / 抗艾滋病药物 / 分子结构参数 / 定量构效关系

Key words

indolyl aryl sulfone compounds / anti-AIDS drugs / molecular structure parameter / quantitative structure-activity relationship

引 言

艾滋病，全称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是人体感染人类免疫缺陷病毒（HIV）所导致的传染病^［1-2］。作为一种逆转录病毒，HIV在复制周期中须借助逆转录酶（RT）将mRNA反转录成前病毒DNA，然后借助宿主细胞完成整个复制过程^［3］。HIV分为HIV-1和HIV-2两种亚型，其中HIV-1是世界上主要流行的亚型。为了对艾滋病进行有效治疗，近年来人们对HIV-1逆转录酶（HIV-1RT）抑制剂开展了大量研究，并将其分为核苷与非核苷类化合物。其中，核苷类药物在体内干扰病毒正常的RNA或DNA复制，抑制病毒繁殖，从而产生抗病毒作用。但这类药物同时也干扰人体正常的DNA复制，产生强烈的毒副作用。为了降低药物毒性、提高疗效，人们开始将目光转向非核苷类化合物，这类化合物现已成为抗病毒药物研究的重点^［4-7］。

近年来，药物化学家发现结构独特的非核苷类化合物——吲哚芳砜类化合物具有强大的抗病毒活性和广谱的抗耐药性^［8-9］。药物的生物活性与其分子结构密切相关，研究药物分子的构效关系可以帮助人们理解药物的作用机制，指导药物的设计和优化^［10］。目前国内外对吲哚芳砜化合物构效关系的研究甚少，本文从吲哚芳砜类化合物的分子结构出发，采用分子结构描述符对其进行结构表征，通过逐步回归分析法构建了其分子结构与生物活性之间的定量相关模型，所建模型具有较好的预测能力和稳定性，研究结果可为辅助设计和合成高效安全的抗艾滋病药物提供理论依据。

1 吲哚芳砜类化合物的选取及活性数据来源

本文选取Ragno等^［11］报道的76种吲哚芳砜类化合物作为构效关系的研究对象，其分子量在236.19~299.16之间，母体结构分为A、B两种类型（图1），二者的主要区别是芳砜基团与吲哚环连接的位置不同。吲哚芳砜类化合物的抗HIV活性数据来自文献［11］，以半数有效剂量（EC₅₀）表示。本文选取的吲哚芳砜类化合物的官能团及活性数据列于表1中。

2 吲哚芳砜类化合物的分子结构表征

表征吲哚芳砜类化合物分子结构的参数有拓扑指数类参数和量子化学参数两种。拓扑指数类参数共14个：母体为A或B型的参数C、X取代基为S或SO₂的参数Q_X、片段连接性指数 ^mX（⁰X、¹X、²X、³X、⁴X）、片段连接性指数 ^mF（⁰F、¹F、²F、³F、⁴F）、Z取代基是否有羰基和氨基的参数Q_Z、W取代基是否有氯元素的参数Q_W。量子化学参数共14个：分子体积（V）、分子范德华表面积（SAS）、极化率（polar）、水合能（E_HE）、折射率（refrac）、分子摩尔质量（M）、RMS倾斜度（grad）、总能量（E_TE）、电子能（E_elec）、生成热（H_HOF）、最高轨道占据能（E_HOMO）、最低空轨道能（E_LUMO）、偶极矩（dipol）、疏水性参数（lgP）。

2.1 拓扑指数类参数计算

（1） C

C=\left\{\begin{array}{c}\mathrm{1},\mathrm{结构}\mathrm{为母}\mathrm{体}\mathrm{A}\\ \mathrm{2},\mathrm{结构}\mathrm{为母}\mathrm{体}\mathrm{B}\end{array}\right.

（2） Q_X

Q_{\mathrm{X}}=\left\{\begin{array}{c}\mathrm{0},\mathrm{X}\mathrm{取代}\mathrm{基为}\mathrm{S}\\ \mathrm{1},\mathrm{X}\mathrm{取代}\mathrm{基为}\mathrm{S}{\mathrm{O}}_{\mathrm{2}}\end{array}\right.

（3） ^mX和 ^mF

本文根据吲哚芳砜类分子的结构特征，定义原子结构参数δ_i^［12］。

δ_i =（n_i －1）m_i －h_i（1）

式中：n_i 为i原子（非氢任意原子）的主量子数，即电子层数；m_i 为i原子的价电子数；h_i 为与i原子连接的氢原子数。

构建拓扑指数 ^mX。

^mX=∑（δ_i ×δ_j ×…×δ_m ）^0.5（2）

这是一个指数系列，其中⁰X、¹X、²X、³X、⁴X依次为零阶、一阶、二阶、三阶、四阶拓扑指数。

原子的电性结构对分子的性质起着重要作用，为了量化原子的电性特征，参数计算中充分考虑到原子的电负性，定义了另一种原子结构参数λ_i。

λ_i =n^*_im_i /X_i －h_i（3）

式中：n^*_i 为i原子（非氢任意原子）的有效主量子数， X_i 为i原子的Pauling电负性。

构建拓扑指数 ^mF。

^mF=∑（λ_i ×λ_j ×…×λ_m ）^0.5（4）

其中⁰F、¹F、²F、³F、⁴F依次为零阶、一阶、二阶、三阶、四阶拓扑指数，没有四阶指数的取值为0。

表2为主量子数n与有效主量子数n^* 的对应表^［13］。

本文选取的片段为Y取代基所在的苯环，其编号如图2所示。

本文以Y取代基为2-NH₂-5-Cl为例说明 ^mX和 ^mF的计算过程。

由式（1）计算得到δ_-NH2和δ_-Cl，原子结构参数δ_i 的计算结果如图3所示。

δ_-NH2=（2-1）×5-2=3

δ_-Cl=（3-1）×7-0=14

由式（2）计算得到⁰X~⁴X。

⁰X=∑（δ_i ）^0.5=12.928 4

¹X=∑（δ_i ×δ_j ）^0.5=7.464 1

²X=∑（δ_i ×δ_j ×δ_k ）^0.5=20.784 6

³X=∑（δ_i ×δ_j ×δ_k ×δ_l ）^0.5=36.961 5

⁴X=0

由式（3）计算得到λ_-NH2和λ_-Cl，原子结构参数λ_i 的计算结果如图4所示。

λ_-NH2=2×5÷3-2=1.333 3

λ_-Cl=2.6×7÷3-0=6.066 7

由式（4）计算得到⁰F~⁴F。

⁰F=∑（λ_i ）^0.5=13.434 0

¹F=∑（λ_i ×λ_j ）^0.5=5.853 3

²F=∑（λ_i ×λ_j ×λ_k ）^0.5=13.187 7

³F=∑（λ_i ×λ_j ×λ_k ×λ_l ）^0.5=25.770 6

⁴F=0

（4） Q_Z

Q_{\mathrm{Z}}=\left\{\begin{array}{c}\mathrm{0},\mathrm{Z}\mathrm{取代}\mathrm{基无}\mathrm{羰基}\mathrm{和氨}\mathrm{基}\\ \mathrm{1},\mathrm{Z}\mathrm{取代}\mathrm{基有}\mathrm{羰基}\mathrm{和氨}\mathrm{基}\end{array}\right.

（5） Q_W

Q_{\mathrm{W}}=\left\{\begin{array}{c}\mathrm{0},\mathrm{W}\mathrm{取代}\mathrm{基无}\mathrm{C}\mathrm{l}\\ \mathrm{1},\mathrm{W}\mathrm{取代}\mathrm{基有}\mathrm{C}\mathrm{l}\end{array}\right.

2.2 量子化学参数计算

采用Chemoffice 2020软件中的ChemDraw组件进行分子绘制，并使用Chem 3D和HyperChem v8.0软件进行优化，得到能量最低、最稳定的分子结构。优化步骤如下：

（1）选择HyperChem中的分子力学方法（MM）进行初步优化；

（2）选择更精确的半经验方法PM₃进行二次优化，得到最终的几何构型；

（3）用MOPAC量子化学软件对HyperChem中得到的几何构型进行最后优化，方法仍采用PM₃，最后一步优化的目的在于产生MOPAC输出文件，用于计算分子的量子化学参数。

3 定量构效关系（QSAR）模型构建

为了便于计算，本文对吲哚芳砜类化合物的活性数据进行预处理，将EC₅₀转换为lg（1/EC₅₀），以pEC₅₀表示。对表1中的化合物重新编号，总共76个样本，其中10个样本作为预测集，66个样本作为检测集。利用MATLAB2022a软件，采用逐步回归分析法从28个参数中筛选出与吲哚芳砜类化合物生物活性相关联的10个参数作为回归方程的最终变量：C、Q_X、Q_Z、¹X、¹F、M、E_TE、H_HOF、V、E_LUMO，逐步回归分析结果见表3，所得回归方程如下。 pEC₅₀=3.605 8－2.476C＋1.766 8Q_X－0.444 5Q_Z＋

0.163 6¹X－0.467 6¹F－0.025 8V＋0.067 3M＋

0.000 2E_TE＋0.000 9H_HOF－0.226 7E_LUMO

样本含量n=66，复相关系数R=0.904 9，F=24.872 3，P=0.000，标准偏差Std=0.352 8。结果表明所建模型的拟合效果较好，回归方程具有统计学意义。

从回归方程来看，分子总能量E_TE和生成热H_HOF与pEC₅₀呈正相关，这是因为结构特异性药物的分子要与受体结合产生生物效应，必须符合受体的空间要求，而分子的空间构象又与能量因素密不可分，这也从一个侧面体现了空间因素对结构特异性药物生物效应的重要性。分子体积V与生物活性呈负相关，这是因为分子体积越大，空间位阻越大，生物活性降低，即体积越大，分子越不容易与受体结合，从而抑制了分子的生物活性。分子摩尔质量M对分子生物活性也有影响，M越大，生物活性也越大，二者呈正相关。

图5为吲哚芳砜类化合物活性的实验值与预测值，图6为pEC₅₀实验值与预测值之间的相关性。从结果中可以发现化合物1、5、14、39、61、63的预测值和实验值的误差相对较大，这是由于这些化合物在X位置引入的基团是SO₂，砜为对称结构，可以使分子极性减小，此外砜基团的引入可能会改变药物分子与生物靶点的结合方式和选择性，从而影响生物活性。另外，在Z位置引入—NH₂、—NHNH₂、—NHNHCH₂CH₂OH等基团时，可形成酰胺类化合物，酰胺能够与生物大分子形成氢键而容易与受体结合，通常显示出结构特异性，从而影响生物活性。

4 QSAR模型评价

为了进一步评价QSAR模型的稳定性以及对外部样本的预测能力，对模型进行留一法（leave⁃one⁃out，LOO）交互检验，结果如下：

n=66，R=0.856 7，F=176.539 8，P=0.000，Std=0.445 5。

LOO检验结果表明，所建模型具有统计学意义，各参数变量与生物活性之间的相关性较好。

图7和图8分别是模型的重要统计量标准偏差Std和复相关系数R随变量个数m的变化曲线。由结果可知，在建模（modeling）过程中Std随m的增加而减小，R随m的增加而增大。在LOO交互检验预测（LOO prediction）过程中，Std、R与m之间的变化关系没有明显的规律性，但是R的最大值与Std的最小值所对应的m是一致的。因此，可以根据LOO交互检验中Std或R值选择最佳变量个数。在LOO预测过程中，m=10时Std值最小（0.445 5），相应地R值最大（0.856 7），因此本文选择最佳变量个数m为10，这与前文筛选出的变量个数一致，说明原模型不存在过拟合现象，模型的稳定性较强，预测能力较好。

5 结论

从吲哚芳砜类化合物的分子结构出发，采用改进的化学计量学方法，从28个结构参数中筛选出10个参数作为回归方程的最终变量，构建了吲哚芳砜类化合物的分子结构与抗HIV活性之间的定量关系模型。所建模型的复相关系数R为0.904 9，P值为0.000，说明该模型可以反映影响吲哚芳砜类化合物活性的主要因素，揭示其分子结构与生物活性之间的相关关系。对模型进行LOO交互检验，结果表明复相关系数R为0.856 7，标准偏差Std为0.445 5，说明所建模型具有较好的稳定性和可靠性，可以用于预测吲哚芳砜类化合物的抗HIV活性。

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基金资助

国家自然科学基金(51963018)