孕烷X受体对小鼠多柔比星肝脏毒性的影响及基于代谢组学的机制分析

摘要

目的:探讨孕烷X受体（PXR）对小鼠多柔比星（DOX）肝脏毒性的影响及基于代谢组学的机制分析。方法:野生型（WT）和PXR基因敲除(PXR^-/-)的雄性C57BL/6小鼠各12只，分为WT-对照组、WT-DOX组、PXR^-/--对照组和PXR^-/--DOX组，每组6只小鼠。WT-对照组和PXR^-/--对照组小鼠腹腔注射10 mL/kg玉米油；WT-DOX组和PXR^-/--DOX组小鼠腹腔注射20 mg/kg DOX。给药24 h后收集小鼠血清和肝脏，检测血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平。用超高效液相色谱-四级杆/静电场轨道阱高分辨质谱技术进行肝组织的非靶向代谢组学检测。采用主成分分析和偏最小二乘-判别分析筛选差异代谢物，并进行代谢通路分析。比较各组小鼠肝组织关键代谢通路中主要差异代谢物的相对含量。结果:DOX可升高小鼠血清ALT、AST水平，PXR^-/-降低小鼠血清ALT、AST水平，两者有拮抗作用（P<0.05）。代谢组学分析筛选出107种WT-DOX组和PXR^-/--DOX组的差异代谢物，主要涉及精氨酸生物合成、嘧啶代谢、磷酸戊糖途径、谷胱甘肽代谢和色氨酸代谢通路，主要差异代谢物有6种，DOX可降低色胺、脱氧核糖-5-磷酸的相对含量，PXR^-/-升高脱氧核糖-5-磷酸的相对含量；DOX可升高谷胱甘肽、L-谷氨酰胺、景天庚酮糖和鸟氨酸的相对含量，PXR^-/-降低其相对含量（P<0.05）。结论:PXR^-/-可减轻DOX的肝毒性，该作用可能与氨基酸代谢通路和磷酸戊糖途径的改变有关。

关键词

多柔比星 / 孕烷X受体 / 肝毒性 / 代谢组学 / 小鼠