水液相环境下两性α-丙氨酸Fe（Ⅱ）配合物的构型反转

Configuration Inversion of Amphoteric α-Alanine Fe（Ⅱ） Complex in Water-Liquid Phase Environment

摘要

采用密度泛函理论的M06和MN15方法，结合自洽反应场理论的SMD模型方法，研究了水液相下两性α-丙氨酸与二价铁离子配合物（A·Fe）的构型反转。考察了a、b、c和d共4个反应通道，分别是：α-氢质子以羰基O为桥迁移；α-氢质子迁移到羰基O后，H质子再从氨基N向α-碳迁移；α-氢质子以氨基N为桥迁移；氢负离子以二价铁离子为桥迁移。隐性溶剂效应下d通道最具优势，决速步骤能垒为194.7 kJ/mol；c通道为第二优势通道，决速步骤能垒为222.2 kJ/mol；a和b为劣势通道，决速步骤能垒为262.7 kJ/mol。显性溶剂效应下c通道最具优势，决速步骤能垒降至145.1 kJ/mol；a和b为第二优势通道，决速步骤能垒降至160.4 kJ/mol；d通道为劣势通道，在此通道A·Fe无法消旋。结果表明：水液相环境下A·Fe可以很好地保持其旋光性，α-丙氨酸二价铁盐用于生命体补充二价铁和丙氨酸具有很高的安全性。

Abstract

The configuration inversion of amphoteric α-alanine Fe (Ⅱ) (A·Fe) complex is studied in water-liquid phase environment by M06 and MN15 methods based on density functional theory and SMD model method of self consistent reaction field theory. Four reaction channels a, b, c and d are investigated. That the hydrogen is transferred with carbonyl oxygen as the bridge is channel a; that the hydrogen is transferred with carbonyl oxygen and amino nitrogen as the bridge is channel b; that the hydrogen is transferred with amino nitrogen as the bridge is channel c; and that the hydrogen is transferred with iron as the bridge is channel d. The results from potential energy surface show that channel d has the most advantages under the recessive solvent effect and the energy barrier of the rate-determining step is 194.7 kJ/mol; channel c is sub-dominant channel and the energy barrier of the rate-determining step is 222.2 kJ/mol; a and b are the inferior channel and the energy barrier is 262.7 kJ/mol. But channel c has the most advantages under the dominant solvent effect and the energy barrier of the rate-determining step is reduced to 145.1 kJ/mol，a and b are the sub-dominant channels and the energy barrier is reduced to 160.4 kJ/mol, and d is the inferior channel in which A·Fe can not be raced. The results imply that A·Fe can maintain its optical activity well in the water-liquid environment, and α-alanine divalent iron salt has a good safety when it is used to supplement divalent iron and alanine for life.

Graphical abstract

关键词

α-丙氨酸 / 二价铁离子 / 密度泛函理论 / 自洽反应场理论 / 构型反转

Key words

α-alanine / divalent iron / density functional theory / self consistent reaction field theory / configuration inversion

0　 引 言

铁对生命体具有重要作用，在生命体内多为二价态，大部分以蛋白质复合物形式存在。铁蛋白具有调节肠道铁吸收以及调节粒细胞和巨噬细胞的作用。其氨基酸盐可为生命体提供必需的铁元素以及构成蛋白质的氨基酸^［1］，其复合氨基酸配合物有抗肿瘤和抗菌作用^［2］，对二价铁氨基酸盐用于生命体是否安全的研究十分重要。

α-丙氨酸（α-Ala）是手性氨基酸，同其他氨基酸一起构成酶和蛋白质，在生命体内是极其重要的配体，其金属离子配合物也具有手性。依据光学活性，α-Ala分为L-α-Ala（左旋体）和D-α-Ala（右旋体），按结构类型分为S-α-Ala和R-α-Ala。通常手性分子的一对对映体对生命体有截然不同的作用，与生命体的大分子（通常都具有手性）能严格进行手性识别和匹配的对映体对生命体有利，而另一对映体却可能无用甚至有极其严重的副作用。在生命体内L-α-Ala是优构体，过量的D-α-Ala会对生命体产生极坏的影响^［3~5］。手性分子在生命体内构型反转的研究极其重要，人们已经在α-Ala及其金属配合物的构型反转机理方面做了很多工作。势能面研究表明，气相α-Ala不能构型反转^［6~8］，水分子（簇）作为H转移媒介可使其极缓慢地构型反转^［9~10］，水溶剂效应可使其少量地消旋^{［11，12］}，羟基负离子的作用能使其大量地消旋^［11］。组合的量子化学方法研究表明，硼氮纳米管（5，5）对α-Ala的构型反转反应有明显的限域催化作用^［13］，水汽环境下MOR分子筛限域下的α-Ala在羟基自由基作用下可极缓慢地消旋^［14］。气相α-Ala与Cu^2+［15］、Zn^2+［16］、Ca^2+［17］、Mn^2+［18］、Na^+［19］、Mg^2+［20］、K^+［21］及Fe^2+［22］的配合物难以消旋，这些丙氨酸金属盐在气相下易于保存；水液相下过渡金属Zn²⁺及主族金属Mg²⁺、Ca²⁺与α-Ala的配合物可很好地保持手性特征，将α-Ala·Zn^2+［23］、α-Ala·Mg^2+［24］和α-Ala·Ca^2+［25］用于生命体同补锌、镁、钙及丙氨酸具有很高的安全性。

关于水液相下α-Ala·Fe²⁺的构型反转研究鲜见报道。为说明α-Ala·Fe²⁺用于生命体补充铁及丙氨酸是否具有安全性，揭示其在水溶剂环境下的构型反转机理，基于已有工作^［15~25］，本文研究了配合物α-丙氨酸二价铁在水液相下的构型反转机理。

1　 研究与计算方法

采用密度泛函理论中描述过渡金属较理想的M06^［26］法，使用将气相和溶剂中的平动熵差别考虑在溶剂化自由能里的SMD^［27］模型，在6-311+G（d，p）水平的基组下，优化α-Ala·Fe²⁺在5重态势能面上构型反转的驻点、计算相关体系的NPA（natural population analysis）电荷、过渡态^［28］的IRC（内禀反应坐标）路径^［29］，在1个标准大气压和298.15 K进行自由能矫正。为了得到精确的势能面，采用描述过渡金属更有效的杂化色散校正泛函MN15^［30］方法，在高角动量基组6-311++G（3df，2pd）水平计算驻点的单点能。驻点的自由能热校正和单点能之和是总自由能。S型Ala·Fe²⁺记作S-A·Fe，其在反应通道d的第3个S-型过渡态记作S-T3^d；在d通道5个H₂O分子与Fe配位，二聚水与S-I4^d氢键作用，1个H₂O分子再同时与S-I4^d和5H₂O氢键作用的体系记作S-I4^d←5H₂O·（H₂O）₂·H₂O，其他体系用相似的方法标记。计算工作由Gaussian16程序^［31］完成。

2　 结果与讨论

计算表明，水液相下两性α-Ala的去质子化羧基与Fe²⁺双齿配位的配合物比中性α-Ala与Fe²⁺配位得到的最稳定配合物的自由能低13.9 kJ/mol，因此，本文仅讨论前者配合物S-A·Fe在水液相下的构型反转。S-A·Fe及其手性对映体R-A·Fe见图1。

姜春旭等^［22］研究表明，气相丙氨酸二价铁的构型反转可通过H质子以O为桥、N为桥、O和N顺次为桥、O和甲基C顺次为桥迁移以及H负离子以Fe为桥等途径实现。其中，以羰基O为桥H质子迁移得到两性和中性产物的两个通道为第2优势通道，H质子从N向O迁移后，α-氢质子和H负离子分别以N和Fe为桥迁移为第3和第1优势通道。计算表明，其他通道不能通过水分子（簇）作H迁移媒介变为优势通道。为节省篇幅，本工作仅讨论水液相下S-A·Fe在气相下的亚优势通道（含2个通道）、季优势通道和最具优势通道的构型反转，分别命名为a、b、c和d通道。水液相下，有水极性溶剂效应和水分子（簇）的氢键双重作用，对非H迁移过程，水极性（隐性溶剂效应）对能垒的绝对值变化影响较大，对于H迁移过程，两种作用（显性溶剂效应）对能垒的绝对值变化影响都较大。为了获得水液相下丙氨酸二价铁清晰的构型反转机理，分隐性和显性溶剂效应两种情况分别讨论。

2.1　隐性溶剂效应下配合物的构型反转

a和b通道共用第1基元反应，α-氢从α-碳向羰基O迁移，c和d通道共用前3个基元反应，S-α-Ala从两性向中性异构，a和b通道放在一起讨论，c和d通道放在一起讨论。

2.1.1　 S-A·Fe在a和b通道上的构型反转

在a、b通道S-型丙氨酸二价铁的构型反转历程见图2，对应的相对自由能势能面见图3。

第1基元反应（a和b通道共用）：S-A·Fe经13H从α-碳1C向12O迁移的过渡态T1^a（b），异构成中间体I1^a（b）。从S-A·Fe到T1^a（b），1C—13H从0.109 6 nm拉伸至0.152 4 nm，断裂，二面角6N—2C—1C—10C从121.3°变为124.3°，12O—14Fe配位键从0.218 8 nm拉伸至0.314 2 nm，断裂，1C—9C右视顺时针旋转30.9°，这些变化使T1^a（b）产生了262.7 kJ/mol的内禀能垒，小于气相下S-A·Fe构型反转过程中该基元反应的能垒（289.9 kJ/mol^［22］），说明水溶剂对此基元反应有催化作用。原因是S-A·Fe配合物的偶极矩（6.243 8 D）小于T1^a（b）的偶极矩（13.329 4 D），与S-A·Fe比较，极性水溶剂的作用使T1^a（b）变得相对稳定。

接下来分为a和b两个通道进行讨论。

2.1.1.1 a通道专属的反应

第2基元反应：I1^a（b）经与T1^a（b）镜像对称的过渡态T2^a，13H在纸面内侧从12O向1C迁移，异构成R-A·Fe^a。结构分析表明，R-A·Fe^a与反应物S-A·Fe呈镜像对称，表明S-A·Fe在a分通道实现了构型反转。从I1^a（b）到T2^a，12O—13H从0.096 9 nm拉伸至0.119 4 nm，氧氢键断裂，氧氢键较碳氢键更易断裂，且12O—13H的拉伸幅度也小于从S-A·Fe到T1^a（b）过程1C—13H键的拉伸，T2^a比T1^a（b）产生的内禀能垒小很多，能垒值为165.9 kJ/mol。从S-A·Fe在a通道的反应历程及势能面（图3）可以看出，S-A·Fe在a通道构型反转过程呈现了外在与内在的对称美。

2.1.1.2 b通道专属的反应

第2基元反应：I1^a（b）经8H在纸面内侧从N向1C迁移的过渡态T2^b，异构成单齿中间体R-I2^b，S-A·Fe构型反转为R-型。从中间体I1^a（b）到过渡态T2^b，8H—6N键从0.102 7 nm拉伸至0.125 6 nm，断裂，氮氢键较碳氢键拉伸断裂更容易，产生的内禀能垒为178.5 kJ/mol。

第3基元反应：R-I2^b经氨基的7H和9H协同同步翻转的过渡态R-T3^b，异构成R-I3^b。从R-I2^b到R-T3^b，氨基翻转所需能量不高，产生的内禀能垒仅8.6 kJ/mol。

接下来，R-I3^b的异构分为b1和b2两个路径。

1） b1路径第4基元反应：R-I3^b经14Fe相对10C—11O左右翻转的过渡态R-T4^b1，14Fe从羧基内侧翻转到外侧，与6N、1C、10C和11O形成螯合环，异构成中间体R-I4^b1。从R-I3^b到R-T4^b1，只是14Fe的翻转，所需能量很少，R-T4^b1产生的内禀能垒只有8.3 kJ/mol。

第5基元反应：R-I4^b1经12O—10C仰视顺时针（或逆时针）内旋转的过渡态R-T5m^b1（或R-T5n^b1），异构成中性丙氨酸二价铁配合物R-A^*·Fe^b1，至此，S-A·Fe构型反转成比较稳定的产物。从R-I3^b1到R-T4m^b1，12O—10C键仰视顺时针内旋转94.5°，所需能量不多，R-T4m^b1产生的内禀能垒为38.7 kJ/mol，R-T4n^b1产生的内禀能垒为36.2 kJ/mol。

2） b2路径第4基元反应：R-I3^b经10C—1C右视顺时针内旋转的过渡态R-T4^b2，异构成中间体R-I4^b2。从R-I3^b到R-T4^b2，只是10C—1C内旋转100.0°，所需能量很少，R-T4^b2产生的内禀能垒仅1.9 kJ/mol。

第5基元反应：R-I4^b2经13H从12O向6N迁移的过渡态R-T5^b2，异构成两性产物R-A·Fe^b2。从R-I4^b2到R-T5^b2，13H—12O键长从0.100 5 nm小幅度拉伸至0.109 5 nm，质子13H逆着体系偶极矩的方向迁移，体系的电场力做正功，R-T5^b2产生的能垒是1.9 kJ/mol。结构分析表明，R-A·Fe^b2和S-A·Fe的构象呈镜像对称，表明S-A·Fe实现手性对映体构型反转。

从图3可看出，S-A·Fe在a和b通道上构型反转决速步骤为第1基元反应，内禀能垒为262.7 kJ/mol，第2基元反应内禀能垒在误差允许的范围内相同。由于正负反应能垒在40.0 kJ/mol以下时反应物和产物可以共存^［32］，故产物是R-A·Fe^a、R-I4^b1、R-A^*·Fe^b1、R-I4^b2以及R-A·Fe^b2共存，R-A·Fe^b2的分布最高，R-A^*·Fe^b1次之，R-I4^b1再次之。262.7 kJ/mol远高于反应极限能垒167.0 kJ/mol^［32］，说明隐性水溶剂效应下丙氨酸二价铁不能构型反转。

2.1.2　 S-A·Fe在c和d通道上的构型反转

c和d通道的反应历程见图4，反应过程的吉布斯自由能势能面见图5。

第1基元反应：S-A·Fe经质子在氨基N和羰基O间迁移的过渡态S-T1^c（d），9H从6N向11O迁移，异构成中间体S-I1^c（d）。从S-A到S-T1^c（d），6N—9H从0.102 5 nm拉伸至0.148 2 nm，断裂。S-A·Fe的6N—9H键已经活化，其断裂所需能量不多，S-T1^c（d）产生的内禀能垒为34.1 kJ/mol。

第2基元反应：S-I1^c（d）经过渡态S-T2m^c（d）或S-T2n^c（d），9H绕10C—11O键顺（或逆）时针旋转，9H从羧基外侧转到内侧，异构成为S-I2^c（d）。从S-I1^c（d）到S-T2m^c（d），10C—11O键内旋转89.1°，所需能量应该不多。但此过程9H的运动是顺着体系的偶极矩方向，要抵抗体系的电场力做功，所以S-T2m^c（d）产生的内禀能垒又不会太低，能垒值为59.4 kJ/mol，S-T2n^c（d）产生的内禀能垒为61.7 kJ/mol。

第3基元反应：S-I2^c（d）经氨基H在纸面内外翻转的过渡态S-T3^c（d），7H和8H从纸面外进入纸面内（偏右），异构成S-型中间体S-I3^c（d）。此时N向着读者一面的负电荷密度增大，对α-氢质子的库仑引力作用增强，有利于α-氢质子向其迁移。从S-I2^c（d）到S-T3^c（d）的非骨架二面角异构所需能量很少，S-T3^c（d）产生的内禀能垒仅9.6 kJ/mol。

2.1.2.1 c通道

第4基元反应：S-I3^c（d）经13H质子从α-碳向N迁移的过渡态T4^c，异构成无手性的I4^c。从S-I3^c（d）到T4^c，1C—13H从0.109 7 nm拉伸至0.127 9 nm，断裂，二面角6N—2C—1C—10C从126.9°变为154.9°，这些变化使T4^c产生的内禀能垒为222.2 kJ/mol。该能垒远小于气相下α-氢从α-碳向氨基N迁移的能垒317.3 kJ/mol^［22］，原因是气相的过渡态是质子从α-碳向氨基N迁移与质子从氨基N向羰基O迁移协同进行的双质子迁移，气相时不存在质子从氨基N向羰基O迁移形成中性丙氨酸二价铁配合物的过程。

第5基元反应：I4^c经9H和14Fe在纸面两侧翻转的过渡态T5^c，14Fe从纸面内翻转到纸面外，9H从纸面外翻转到纸面内，异构成I5。从I4^c到T5^c有两个二面角微小改变，T5^c产生的能垒仅有0.7 kJ/mol。

第6基元反应：I5^c经过渡态T6^c，实现了8H质子从6N在纸面里向α-碳转移，异构成R-型中间体R-I6^c，S-A·Fe在c通道实现了构型反转。从I5^c到T6^c，6N—8H键从0.102 7 nm拉伸至0.125 0 nm，断裂，T6^c产生的内禀能垒为174.3 kJ/mol。

第7基元反应：R-I6^c经与S-T3^c（d）镜像对称的过渡态R-T7^c，实现了13H和7H从右侧（偏前）向后侧的翻转，异构成中间体R-I7^c，为9H从羧基内侧向外侧旋转创造了空间条件。R-T7^c产生的内禀能垒为14.5 kJ/mol。

第8基元反应：R-I7^c经过与S-T2n^c（d）和S-T2m^c（d）镜像对称的过渡态R-T8m^c和R-T8n^c，实现了9H从羧基内侧向外侧旋转，异构成R-I8^c。从R-I4^c到R-T5m^c或R-T5n^c，化学键内旋转所需能量较少，R-T8m^c和R-T8n^c产生的能垒分别是35.7 kJ/mol和32.9 kJ/mol。此基元的能垒低于第2基元的能垒，原因与第2基元相反，体系电场力对9H的旋转做正功。

结构分析表明，R-I8^c的构象同于R-I4^b2，其异构反应第9基元与R-I4^b2的异构相同，见2.1.1节b2路径的第5基元反应（见图2），不再赘述。

与a通道相似，S-A·Fe在c通道也展现了手性对映体构型反转的对称美。

2.1.2.2 d通道

第4基元反应：S-I3^c（d）经14Fe相对12O—10C左右翻转的过渡态S-T4^d，14Fe从羧基内侧翻转到外侧，异构成中间体S-I4^d。从S-I3^c（d）到S-T4^d，为14Fe—12O—10C剪式运动，所需能量不多，S-T4^d产生的能垒为5.0 kJ/mol。

第5基元反应：S-I4^d经13H在1C—14Fe间迁移的过渡态T5^d，13H氢负离子（NPA计算表明，此过程迁移的H带负电荷）从α-碳迁移至Fe，异构成I5^d。从S-I4^d到T5^d，1C—13H从0.110 0 nm被大幅拉伸至0.213 7 nm，断裂，二面角6N—2C—1C—10C从127.6°变为160.5°，这些变化使T5^d产生的能垒为194.7 kJ/mol。从S-I4^d到T5^d，1C—13H拉伸的幅度虽然很大，但T5^d产生的能垒却低于T1^a（b）产生的能垒262.7 kJ/mol和T4^c产生的能垒222.2 kJ/mol。原因有二：一是从S-I4^d到T5^d是氢负离子迁移，13H从氢正离子逐渐变为氢负离子，受到带较高正电荷的14Fe的库仑引力作用；二是S-I4^d的1C—13H的红外振动频率（3 027.8 cm^-1）相对于S-A·Fe和S-I3^c（d）的1C—13H的红外振动频率（3 105.8 cm^-1和3 075.8 cm^-1）发生了不同程度的红移，S-I4^d的1C—13H键已经被较好地活化。

第6基元反应：I5^d经10C—1C内旋转和13H质子在纸面里外翻转协同进行的过渡态T6^d，13H和14Fe从纸面外侧翻转到内侧，异构成中间体I6^d。从I5^d到T6^d，10C—1C内旋转了8.2°，二面角14Fe—12O—10C—1C从-17.7°变为0.00°，二面角13H—14Fe—12O—10C从-7.5°变为180.0°，这些微小的变化所需能量很少，T6^d产生的内禀能垒只有2.8 kJ/mol。

第7基元反应：中间体I6^d经过渡态T7^d，氢负离子在纸面内从14Fe迁移至α-碳，异构成中间体R-I7^d，至此S-A·Fe在d通道实现了构型反转。从I6^d到T7^d，14Fe—13H从0.165 9 nm拉伸至0.168 1 nm，14Fe—13H键小幅度的拉伸所需能量很少，T7^d产生的内禀能垒仅11.7 kJ/mol。

第8基元反应：R-I7^d经过渡态R-T8^d，14Fe从羧基外侧翻转到羧基内侧，异构成中间体R-I8^d。从R-I7^d到R-T8^d，14Fe—12O—10C从125.2°变为177.9°，所需能量很少，R-T8^d产生的内禀能垒仅9.2 kJ/mol。

由于R-I8^d与R-I6^c结构相同，故R-I8^d的异构与R-I6^c向R-A·Fe^c的异构相同，不再赘述。

与a和c通道相似，S-A·Fe在d通道也展现了手性对映体构型反转的对称美。

从图5可以看出，S-A·Fe在c通道构型反转的决速步骤是第4基元反应，内禀能垒为222.2 kJ/mol，S-A·Fe在d通道构型反转的决速步骤是第5基元反应，内禀能垒为194.7 kJ/mol。综合图3和图5可知，水液相环境下只考虑隐性溶剂效应时，S-A·Fe在d通道的构型反转最具优势，c为亚优势通道，a和b为劣势通道。194.7 kJ/mol已经高出化学反应的极限能垒167.0 kJ/mol^［32］许多，说明水隐性溶剂效应下，丙氨酸二价铁配合物不能构型反转。

与文献［22］S-A·Fe在气相下构型反转的亚优势通道是a和b、季优势通道是c相比较，说明溶剂效应改变了反应通道优劣的顺序。

2.2　显性溶剂效应下配合物构型反转的决速步骤

以往研究^{［9~12，14］}表明，对于H质子在α-碳和氨基N间以及α-碳和羰基O间的转移，二聚水和三聚水做媒介时反应能垒差别较小，1个水分子做媒介时反应能垒远小于二聚水和三聚水做媒介的情况，并且水液相下水分子很少单独存在。因此，为使问题简便并节省篇幅，仅讨论二聚水做H质子迁移媒介的决速步反应过程，反应历程见图6和图7，反应过程的势能面见图8。

2.2.1　a和b通道的决速步骤

水分子（簇）与S-A·Fe的作用有两种，一是水分子与Fe²⁺配位，二是二聚水与S-A·Fe的α-氢及羰基O氢键作用。由于配位键强于氢键，水分子首先与Fe²⁺配位饱和后，再与S-A·Fe氢键作用。铁满配是6配位，Fe²⁺与羰基O是2配位，再与4个水分子配位便满配。二聚水再与S-A·Fe←4H₂O的α-氢、羰基O以及4H₂O氢键作用，形成氢键网络。S-A·Fe←4H₂O·（H₂O）₂的异构历程见图6，势能面见图8的a（b）线。

经过水分子间氢键网络破裂、质子迁移和骨架形变协同进行的过渡态S-T1^a（b）←4H₂O·（H₂O）₂，S-A·Fe←4H₂O·（H₂O）₂实现H质子从1C向12O的净迁移，异构成中间体络合物I1^a（b）←4H₂O·（H₂O）₂。从反应物到过渡态，1C—13H、27O—29H和30O—32H键分别从0.109 6、0.098 1和0.097 9 nm拉伸至0.188 2、0.129 4 和0.103 3 nm；二面角6N—2C—1C—10C从121.6°变为146.0°；30O—23H以及27O—25H间的氢键断裂，S-A·Fe←4H₂O·（H₂O）₂越过T1^a（b）←4H₂O·（H₂O）₂过渡态需克服160.4 kJ/mol的能垒，比T1^a（b）的能垒262.7 kJ/mol小许多，说明水分子簇起到了很好的催化作用。原因是八元环过渡态T1^a（b）←4H₂O·（H₂O）₂的3条氢键键角接近平角，氢键很强，过渡态T1^a（b）←4H₂O·（H₂O）₂的稳定性较好。160.4 kJ/mol高于水液相下二聚水做氢迁移媒介两性丙氨酸构型反转在此基元反应的内禀能垒146.1/mol^［12］，说明Fe²⁺对反应起到了阻碍作用。原因是从S-A·Fe←4H₂O·（H₂O）₂到T1^a（b）←4H₂O·（H₂O）₂过程，破坏氢键网络需要一些能量。

2.2.2　c通道的决速步骤

在c通道构型反转的决速步骤是第4基元。与前面的讨论相似，S-I3^c的Fe已与一个O配位，Fe再与5个水分子配位便满配，然后二聚水与氨基N、α-氢及5H₂O氢键作用，形成中间体反应物络合物S-I3^c←5H₂O·（H₂O）₂。二聚水传递α-氢质子的历程见图7，反应势能面见图8的c线。

S-I2^c←5H₂O·（H₂O）₂经3质子迁移及氢键网络被破坏协同非同步进行的过渡态T3^c←5H₂O·（H₂O）₂，异构成中间体I3^c←5H₂O·（H₂O）₂。从S-型中间体配合物S-I3^c←5H₂O·（H₂O）₂到无手性的过渡态T4^c←5H₂O·（H₂O）₂过程中，1C—13H、30O—32H和33O—34H从0.109 8、0.098 1和0.099 1 nm拉伸至0.169 5、0.102 6和0.099 7 nm；二面角6N—2C—1C—10C增加40.0°；30O—20H及30O—23H间的氢键断裂，使T4^c←5H₂O·（H₂O）₂产生了145.1 kJ/mol的能垒。IRC表明过渡态靠近反应物，是前期过渡态。该能垒与水液相下α-Ala构型反转决速步骤的内禀能垒（约110.0 kJ/mol^［12］）相比较显著增加，说明Fe²⁺对此基元反应有阻碍作用。原因是从S-I3^c←5H₂O·（H₂O）₂到T4^c←5H₂O·（H₂O）₂，破坏氢键网络需要一些能量。

2.2.3　水分子（簇）对d通道决速步骤的影响

14Fe已经与S-I3^d的11O配位，14Fe最多还可与5个水分子形成配位键，水分子（簇）还可以与S-I4^d的α-氢13H及氨基氮6N形成氢键。计算表明，水分子（簇）的O优先与S-I4^d的14Fe配位，而后水分子（簇）再与6N以及13H氢键作用，同时和与14Fe配位的水分子氢键作用，形成稳定的氢键网络。优化的5个水分子与Fe配位，1个水分子与13H同时和与Fe配位的1个水分子氢键作用，二聚水与6N、羧羟基氢同时和与Fe配位的2个水分子氢键作用，形成的体系S-I4^d←5H₂O·（H₂O）₂·H₂O，见图9。从图9可以看出，充分考虑水分子（簇）的作用，14Fe会与S-I4^d的12O及5个水分子的O配位，14Fe达到配位饱和，α-氢无法以水分子为媒介从α-碳向14Fe迁移。因此，显性水溶剂效应下S-A·Fe在d通道的构型反转不能实现。

综上，显性水溶剂的水分子（簇）作用下，S-A·Fe在c通道构型反转最具优势，决速步骤自由能垒为145.1 kJ/mol；第2优势通道是a和b通道，决速步骤自由能垒为160.4 kJ/mol；d通道是劣势通道，在该通道上S-A·Fe不能构型反转。与2.1节的讨论相比较可知，水分子（簇）的作用改变了隐性溶剂效应下反应通道的优劣顺序，优势通道变为劣势通道，第2优势通道变为优势通道，劣势通道变为第2优势通道。145.1 kJ/mol接近极限反应能垒167.0 kJ/mol^［32］，因此通常水液相下S-A·Fe只能痕量地消旋，α-Ala的二价铁盐可安全地用于生命体补充Fe²⁺和丙氨酸。

3　 结 论

在SMD/M06/6-31++G（d，p）//SMD/MN15/6-311++G（2df， pd）双水平，考察了水液相下S-A·Fe在H质子以羰基O为桥、以羰基O和氨基N顺次为桥、以氨基N为桥迁移的a、b、c通道以及H负离子以铁离子为桥迁移的d通道上的构型反转，得到如下结论：1） 隐性溶剂效应下，优势通道d的决速步骤能垒为194.7 kJ/mol，第二优势通道c的决速步骤能垒为222.2 kJ/mol，劣势通道a和b的决速步骤能垒为262.7 kJ/mol；2） 水分子（簇）的作用使c变为优势通道，决速步骤能垒降至145.1 kJ/mol；a和b变为第2优势通道，决速步骤能垒降至160.4 kJ/mol；d变为消旋反应根本无法实现的最劣势通道；3） 水液相下S-A·Fe只能痕量地消旋，α-Ala的二价铁盐可安全地用于生命体补充Fe²⁺和丙氨酸。

参考文献

[1] 杜俊， 张俊豪， 方宾. 氨基酸配合物的性质及应用［J］. 化学进展， 2003， 15（4）： 288-294. DOI：10.3321/j.issn： 1005-281X.2003.04.005 .

[2] DU J， ZHANG J H， FANG B. Properties and applications of amino-acid complex ［J］. Progress in Chemistry， 2003， 15（4）： 288-294. DOI：10.3321/j.issn： 1005-281X.2003.04.005 （Ch ）.

[3] 吴菁. 复合氨基酸-铁、锌、铜配合物的合成及其抗肿瘤抗菌生物活性研究［J］. 中国当代医药， 2018， 25（30）： 30-32. DOI：10.3969/j.issn.1674-4721.2018.30.010 .

[4] WU J. Synthesis of compound amino acid iron， zinc and copper complexes and their antitumor and the study on the antibacterial activities ［J］. China Modern Medicine， 2018， 25（30）： 30-32. DOI：10.3969/j.issn.1674-4721.2018.30.010 （Ch ）.

[5] FISHER G H， D'ANIELLO A， VETERE A， et al. Free D-aspartate and D-alanine in normal and Alzheimer brain ［J］. Brain Research Bulletin， 1991， 26（6）： 983-985. DOI：10.1016/0361-9230（91）90266-M .

[6] THOMPSON R J， BOUWER H G， PORTNOY D A， et al. Pathogenicity and immunogenicity of a Listeria monocytogenes strain that requires D-alanine for growth ［J］. Infection and Immunity， 1998， 66（8）： 3552-3561. DOI：10.1128/IAI.66.8.3552-3561.1998 .

[7] ALVAREZ L， ESPAILLAT A， HERMOSO J A， et al. Peptidoglycan remodeling by the coordinated action of multispecific enzymes ［J］. Microb Drug Resist， 2014， 20（3）： 190-198. DOI：10.1089/mdr.2014.0047 .

[8] 王佐成， 刘凤阁， 吕洋， 等. 孤立条件下α-丙氨酸分子手性转变机制的密度泛函理论［J］. 吉林大学学报（理学版）， 2014（4）： 825-830. DOI：10.13413/j.cnki.jdxblxb.2014.04.38 .

[9] WANG Z C， LIU F G， LÜ Y， et al. Chiral transformation mechanism of α-alanine under isolated condition by density functional theory ［J］. Journal of Jilin University （Science Edition）， 2014（4）： 825-830. DOI：10.13413/j.cnki.jdxblxb.2014.04.38（Ch ）.

[10] 王佐成， 高峰， 赵衍辉， 等. α-丙氨酸分子手性转变反应通道及水分子作用的理论研究［J］. 浙江大学学报（理学版）， 2015， 42（2）： 189-197. DOI：10.3785/j.issn.1008-9497.2015.02.013 .

[11] WANG Z C， GAO F， ZHAO Y H， et al. Theoretical research on the chiral transformation pathway of α-alanine and the effect of water molecules ［J］. Journal of Zhejiang University （Science Edition）， 2015， 42（2）： 189-197. DOI：10.3785/j.issn.1008-9497.2015.02.013（Ch ）.

[12] 李忠， 佟华， 杨晓翠， 等. 基于氨基作H转移桥梁单体α-Ala的手性转变机理［J］. 复旦学报（自然科学版）， 2015， 54（5）： 642-647. DOI： 10.15943/j.cnki.fdxb-jns.2015.05.014 .

[13] LI Z， TONG H， YANG X C， et al. The chiral transition mechanism of monomer α-alanine based on amino as H transfer bridge ［J］. Journal of Fudan University （Natural Science）， 2015， 54（5）： 642-647. DOI： 10.15943/j.cnki.fdxb-jns.2015.05.014 （Ch ）.

[14] 王彦全， 王佐成， 闫红彦， 等. 水环境下基于氨基作氢迁移桥梁α-丙氨酸的手性转变机制［J］. 中山大学学报（自然科学版）， 2016， 55（5）： 57-65. DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2016.05.011 .

[15] WANG Y Q， WANG Z C， YAN H Y， et al. Chiral transition mechanism of α-alanine molecule under the water environment based on amino used as hydrogen transfer bridges ［J］. Acta Scientiarum Naturalium Universitatis Sunyatseni， 2016， 55（5）： 57-65. DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2016.05.011（Ch ）.

[16] 田子德， 高峰， 杨晓翠， 等. 具有氨基和羧基间单氢键的α-Ala分子旋光异构机理及水和羟自由基的作用［J］. 复旦学报（自然科学版）， 2018， 57（4）： 517-526.

[17] TIAN Z D， GAO F， YANG X C， et al. Mechanism of optical isomerism of α-Ala molecules with hydrogen bonds between amino and carboxyl groups and roles of water and hydroxyl radicals ［J］. Journal of Fudan University （Natural Science）， 2018， 57（4）： 517-526 （Ch）.

[18] 杨晓翠，高峰，佟华，等. 水液相环境下α-丙氨酸分子的手性转变及氢氧根和羟基自由基的作用［J］.武汉大学学报（理学版）， 2019， 65（1）：19-29. DOI：10.14188/j.1671-8836.2019.01.003 .

[19] YANG X C， GAO F， TONG H， et al. Optical isomerization of α-alanine molecules and roles of hydroxyl ions and hydroxyl radicals in water liquid phase environment ［J］. Journal of Wuhan University （Natural Science Edition）， 2019， 65（1）：19-29. DOI：10.14188/j.1671-8836.2019.01.003（Ch ）.

[20] 徐锐英， 马宏源， 姜春旭， 等. 水液相环境下α-丙氨酸两性离子的手性对映体转变机理［J］. 中山大学学报（自然科学版）， 2019， 58（6）： 25-34. DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2019.06.004 .

[21] XU R Y， MA H Y， JIANG C X， et al. Mechanism of chiral enantiomer transition of α-alanine zwitterion in water/liquid phase environment ［J］. Acta Scientiarum Naturalium Universitatis Sunyatseni， 2019， 58（6）： 25-34. DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2019.06.004（Ch ）.

[22] WANG Z C， LIU Y F， YAN H， et al. Theoretical investigations of the chiral transition of α-Amino acid confined in various sized armchair boron-nitride nanotubes ［J］. The Journal of Physical Chemistry A， 2017， 121（8）： 1833-1840. DOI：10.1021/acs.jpca.7b00079 .

[23] 董丽荣， 高峰， 佟华， 等. 水环境下限域在MOR分子筛内的α-丙氨酸在羟自由基作用下的旋光异构及损伤［J］. 中山大学学报（自然科学版）， 2019，58（4）： 78-89. DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2019.04.008 .

[24] DONG L R， GAO F， TONG H， et al. Optical isomerism and damage of α-alanine confined in MOR zeolite induced by hydroxyl radicals in water environment ［J］. Acta Scientiarum Naturalium Universitatis Sunyatseni， 2019， 58（4）： 78-89. DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2019.04.008（Ch ）.

[25] 李冰，潘宇，徐锐英，等.气相环境下Cu²⁺催化α-Ala手性对映体转变的机理［J］.武汉大学学报（理学版）， 2019， 65（6）： 621-628. DOI： 10.14188/j.1671-8836.2019.06.013 .

[26] LI B， PAN Y， XU R Y， et al. Mechanism of chiral enantiomer transition of α-Ala catalyzed by Cu²⁺ in gas phase environment ［J］. Journal of Wuhan University（Science Edition）， 2019， 65（6）： 621-628. DOI： 10.14188/j.1671-8836.2019.06.013（Ch ）.

[27] 车立新， 张雪娇， 刘芳， 等. 气相α-丙氨酸二价锌配合物手性转变的密度泛函理论研究［J］. 云南大学学报（自然科学版）， 2020， 42（5）： 966-976. DOI：10.7540/j.ynu.20200038 .

[28] CHE L X， ZHANG X J， LIU F， et al. Chiral transition mechanism of Zn（Ⅱ） and α-Ala complexes in gas phase： A density functional theory study ［J］. Journal of Yunnan University （Natural Sciences Edition）， 2020， 42（5）： 966-976. DOI：10.7540/j.ynu.20200038（Ch ）.

[29] 徐锐英， 刘芳， 马宏源， 等. 气相环境下丙氨酸Ca²⁺配合物的手性转变机理及水分子的催化作用［J］. 浙江大学学报（理学版）， 2020， 47（5）： 630-641. DOI：CNKI：SUN：HZDX.0.2020-05-01 .

[30] XU R Y， LIU F， MA H Y， et al. Chiral transition mechanism of Ala and Ca²⁺ complexes in gas phase and catalysis of water molecules ［J］. Journal of Zhejiang University （Science Edition）， 2020， 47（5）： 630-641. DOI：CNKI：SUN：HZDX.0.2020-05-01（Ch ）.

[31] 张雪娇，李冰，姜春旭，等. 气相环境下丙氨酸Mn（Ⅱ）配合物的手性转变机理［J］.武汉大学学报（理学版）， 2020， 66（4）：345-355. DOI： 10.14188/j.1671-8836.2020.0024 .

[32] ZHANG X J， LI B， JIANG C X， et al. Chiral transition mechanism of Mn（Ⅱ） and Ala complexes in gas phase environment［J］. Journal of Wuhan University （Science Edition）， 2020， 66（4）：345-355. DOI： 10.14188/j.1671-8836.2020.0024（Ch ）.

[33] 李冰， 陈静思， 徐锐英， 等. 气相环境下Na⁺催化丙氨酸分子手性转变的机理［J］. 复旦学报（自然科学版）， 2020， 59（4）： 495-504. DOI：10.15943/j.cnki. fdxb-jns.2020.04.01 .

[34] LI B， CHEN J S， XU R Y， et al. Mechanism of chiral transition of alanine catalyzed by Na⁺ in gas phase ［J］. Journal of Fudan University （Natural Science）， 2020， 59（4）： 495-504. DOI：10.15943/j.cnki. fdxb-jns.2020.04.01（Ch ）.

[35] 张雪娇， 刘芳， 吴梓昊， 等. 丙氨酸Mg²⁺配合物的手性转变机理水分子（簇）的作用及水溶剂效应［J］. 中山大学学报（自然科学版）， 2020， 59（5）： 156-168. DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2020.02.02.2020C003 .

[36] ZHANG X J， LIU F， WU Z H， et al. Chiral transition mechanism of Mg²⁺and Ala complexes and effect of water molecules （clusters） and water solvents ［J］. Acta Scientiarum Naturalium Universitatis Sunyatseni， 2020， 59（5）： 156-168. DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2020.02.02.2020C003（Ch ）.

[37] 刘芳，马宏源，潘宇，等.气相环境下K⁺催化丙氨酸分子手性对映体转变的机理［J］. 厦门大学学报（自然科学版）， 2020， 59（6）： 912-920. DOI：10.6043/j.issn.0438-0479.201910017 .

[38] LIU F， MA H Y， PAN Y， et al. Mechanism of alanine chiral enantiomer transition catalyzed by K⁺ in gas phase［J］. Journal of Xiamen University （Natural Sciences）， 2020， 59（6）： 912-920. DOI： 10.6043/j.issn. 0438-0479. 201910017（Ch ）.

[39] 姜春旭，陈凤清，张雪娇，等.气相丙氨酸二价铁配合物手性转变的密度泛函理论研究［J］. 复旦学报（自然科学版）， 2020， 59（5）： 690-701. DOI： 10.15943/j.cnki.fdxb-jns.2020.05.014 .

[40] JIANG C X， CHEN F Q， ZHANG X J， et al. Chiral transition mechanism of Fe（Ⅱ） and Ala complexes in gas phase： A density functional theory study ［J］. Journal of Fudan University （Natural Sciences）， 2020， 59（5）： 690-701. DOI： 10.15943/j.cnki.fdxb-jns.2020.05.014（Ch ）.

[41] 苏丹，孙玉锋，郝成欣，等.水液相环境下α-丙氨酸二价锌配合物的手性转变机理［J/OL］.中山大学学报（自然科学版）：1-10［2021-06-09］. DOI： 10.13471/j.cnki.acta.snus.2020.04.29.2020C011 .

[42] SU D， SUN Y F， HAO C X， et al. Chiral transition mechanism of α-alanine divalent zinc complex in water/liquid phase environment ［J/OL］. Acta Scientiarum Naturalium Universitatis Sunyatseni：1-10［2021-06-09］. DOI： 10.13471/j.cnki.acta.snus.2020.04.29.2020C0110（Ch ）.

[43] 钱研， 张雪娇， 刘芳， 等. 水液相下两性α-丙氨酸Mg²⁺配合物旋光异构的理论研究［J］. 复旦学报（自然科学版）， 2020， 59（6）： 769-778. DOI：10.15943/j.cnki.fdxb-jns.2020.06.015 .

[44] QIAN Y， ZHANG X J， LIU F， et al. Theoretical study on the optical isomerization of amphoteric α-alanine·Mg²⁺ complex in waterliquid phase environment［J］. Journal of Fudan University （Natural Science）， 2020， 59（6）： 769-778. DOI：10.15943/j.cnki.fdxb-jns.2020.06.015（Ch ）.

[45] 刘芳， 张雪娇， 刘军， 等. 水液相下两性α-丙氨酸Ca（Ⅱ）配合物旋光异构的理论研究［J］. 云南大学学报（自然科学版）， 2021， 43（2）： 358-368. DOI： 10.7540/j.ynu.20200387 .

[46] LIU F， ZHANG X J， LIU J， et al. Theoretical study on the optical isomerism of amphoteric α-alanine Ca（Ⅱ） complex in water-liquid phase environment ［J］. Journal of Yunnan University （Natural Sciences Edition）， 2021， 43（2）： 358-368. DOI： 10.7540/j.ynu.20200387（Ch ）.

[47] ZHAO Y， TRUHLAR D G. Density functionals with broad applicability in chemistry ［J］. Accounts of Chemical Research， 2008， 41（2）： 157-167. DOI： 10.1021/ar700111a .

[48] MARENICH A V， CRAMER C J， TRUHLAR D G. Universal slovation model based on solute electron density and on a continuum model of the solvent defined by the bulk dielectric constant and atomic surface tensions ［J］. The Journal of Physical Chemistry B， 2009， 113（18）： 6378–6396. DOI： 10.1021/ jp810292n .

[49] GARRETT B C， TRUHLAR D G. Criterion of minimum state density in the transition state theory of bimolecular reactions ［J］. The Journal of Chemical Physics， 1979， 70（4）： 1593-1598. DOI： 10.1063/ 1. 437698 .

[50] HRATCHIAN H P， SCHLEGEL H B. Using hessian updating to increase the efficiency of a hessian based predictor-corrector reaction path following method ［J］. Journal of Chemical Theory and Computation， 2005， 1： 61-69. DOI：10.1021/ct0499783 .

[51] ZHANG S C， POZO J DEL， ROMITI F， et al. Delayed catalyst function enables direct enantioselective conversion of nitriles to NH₂-amines［J］. Science， 2019， 364（6435）： 45-51. DOI：10.1126/science.aaw4029 .

[52] FRISCH M J， TRUCKS G W， SCHLEGEL H B， et al. Gaussian 16 Revision C.01 ［CP］. Pittsburgh USA： Gaussian， Inc， 2019.

[53] GORB L， LESZCZYNSKI J. Intramolecular proton transfer in mono- and dihydrated tautomers of guanine： An ab initio post hartree-fock study ［J］. Journal of the American Chemical Society， 1998， 120： 5024-5032. DOI： 10.1021/ja972017w .

基金资助

吉林省教育厅科学研究规划项目(JJKH20200002KJ)

吉林省大学生创新项目(202010206066)

吉林省自然科学基金(20160101308JC)