噻吩骨架的构建和2，3，5位的选择性修饰

Construction of Thiophene Skeleton and Selective Modification of 2， 3 and 5 Positions

摘要

在55 ℃微波辐射条件下，以叔丁醇钠催化硫氰基芳基乙酮和苊酮，通过环加成、原位开环、消除等过程，合成了多取代噻吩衍生物。该反应在构建噻吩骨架的同时实现了2，3，5位的选择性修饰。产物经红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（¹H NMR）和高分辨质谱（HRMS）表征，产物3a的结构得到了单晶确认。该合成方法产率优良、反应时间短、温度适宜。

Abstract

Under the condition of microwave radiation at 55 ℃, thiocyanoaryl ethyl ketone and acenaphthylene ketone were catalyzed by sodium tert-butoxide, which synthesized multi-substituted thiophenes through the processes of cycloaddition, in-situ ring opening, elimination and so on. This reaction realized the selective modification of the 2,3,5 positions while constructing the thiophene skeleton. The products were characterized by IR, ¹H NMR and HRMS, and the structure of compound 3a was confirmed by single crystal. This synthesis method has excellent yield, short reaction time and suitable temperature.

Graphical abstract

关键词

选择性修饰 / 噻吩 / 微波辐射

Key words

selective modification / thiophene / microwave radiation

0　 引 言

噻吩骨架存在于吡唑菌胺（penthiopyrad）、奥氮平（olanzapine）、雷洛昔芬（raloxifene）等生物碱^［1］中。该类衍生物具有抗肿瘤^［2］、抗菌^［3］、抗抑郁^［4］、抗病毒^［5］等活性，可用作农药杀菌剂、BTK抑制剂、C3aR拮抗剂等^［6］，是一类重要的含硫杂环化合物。目前合成噻吩的方法主要包括：Fiesselmann合成法、硫代Claisen重排法、α-溴代芳基乙酮环化法等^［7］。在噻吩骨架的不同位点进行选择性修饰，一直为化学家所津津乐道。纪顺俊课题组^［8］选用芳炔为原料，以硫化钠（Na₂S）为硫源，N，N-二甲基苯胺（DMA）为溶剂，合成了2-取代噻吩。Srinivasan课题组^［9］从2-芳基-3-硝基-环丙烷-1，1-二羧酸酯和1，4-二噻吩-2，5-二醇出发，合成了2，3-二取代噻吩。Yoshida课题组^［10］以氟化铯催化邻甲硅烷基芳基三氟甲磺酸和炔基硫化物，合成了2，3，4-三取代噻吩。Zhang课题组^［11］报道了无金属条件下的脱氢双C—H硫化反应，从3-苄基吲哚和硫出发，合成了2，3，4，5-四取代噻吩。

在众多噻吩衍生物中，2，3，5-三取代噻吩衍生物^［12］可用作IKKβ抑制剂^［13］、p38激酶抑制剂^［14］、PqsD抑制剂^［15］，因此对该衍生物的研究一直是有机合成的热点。Murai课题组^［16］以钯-菲咯啉配合物为催化剂，通过噻吩基硫代酰胺的直接C-H键芳构化，以48%~55%的产率合成了2，3，5-三取代噻吩。该反应产率过低的缺点亟待改进。Harrity课题组^［17］报道了三氟硼酸盐的Fiesselmann反应，2~16 h后构建了噻吩骨架并修饰了2，3，5位。该反应的缺点是反应时间长。Jia课题组^［18］在100 ℃、钯的催化下，通过直接C-H芳基化过程，实现了2，3，5-三取代噻吩的合成。但反应温度过高不利于该合成方法的推广。

本研究用叔丁醇钠催化硫氰基芳基乙酮和苊酮，55 ℃微波辐射条件下构建了噻吩骨架，同时实现了该骨架2，3，5位的官能化。操作简单、原料易得、用时短、催化剂廉价、无需金属、产率优良、底物范围广、温度适宜是该反应的显著优点。

1　 材料与方法

1.1　仪器与试剂

仪器：microTOF-QⅡ型高分辨质谱仪（HRMS，Bruker公司）；XT-5型显微熔点测定仪（华诺信德科技有限公司）；FTIR-Tensor 27型红外光谱仪（IR，Bruker公司）；Siemens P4型四圆衍射仪（XRD，Bruker公司）；Monowave 200型微波合成仪（MW，安东帕公司）；DPX 400 MHz型核磁共振仪（NMR，Bruker公司）。

试剂：硫氰基芳基乙酮（分析纯）；苊酮（分析纯）；叔丁醇钠（分析纯）；二甲基甲酰胺（分析纯）；其他试剂均为分析纯（阿法埃莎公司）。

1.2　原料制备

制备硫氰基芳基乙酮^［19］：以芳基酰氯和硫氰酸铵（NH₄SCN）为原料，乙腈（MeCN）为溶剂，在0 ℃条件下反应1 h，制得硫氰基芳基乙酮（图1）。

制备苊酮^［20］：用氢氧化钾（KOH）催化苊醌和芳基乙酮，先在60 ℃甲醇（MeOH）溶液中反应1 h，然后在室温条件下过夜搅拌，最终合成苊酮（图2）。

1.3　合成方法

将1.0 mmol硫氰基芳基乙酮1、0.5 mmol苊酮2、0.5 mmol叔丁醇钠（t-BuONa，Base）、2.0 mL二甲基甲酰胺（DMF）加入到微波（MW）合成仪反应容器中，混合均匀后盖上瓶盖，设置温度为55 ℃，反应20 min后取出冷却。将反应物倒入20 mL水中充分搅拌，减压抽滤，所得粗产品用乙醇重结晶。最终以64%~77%的分离产率得到目标产物3。合成方法如图3所示。

1.4　产物表征数据

3a，白色固体，熔点190~192 ℃；产率77%；红外光谱数据 （KBr， v， cm^-1）：1 088， 1 174， 1 266， 1 288， 1 367， 1 400， 1 485， 1 589， 1 646；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO-d₆， δ）：7.30 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.34 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.41 （d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.65~7.68 （m， 4H）， 7.94 （s， 1H）， 8.01 （d， J=8.4 Hz， 2H）；质谱数据 （C₂₄H₁₃Br₃NaO₂S，m/z）：理论值626.806 4 ［M+Na］⁺，实验值626.805 5。

3b，白色固体，熔点170~172 ℃；产率73%；红外光谱数据 （KBr， v， cm^-1）：1 121， 1 217， 1 287， 1 304， 1 458， 1 589， 1 638；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO-d₆， δ）：7.30 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.36 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.58 （s， 4H）， 7.80 （d， J=7.6 Hz， 2H）， 7.92 （d， J=8.4 Hz， 3H）；质谱数据 （C₂₄H₁₃Br₃NaO₂S，m/z）：理论值626.806 4 ［M+Na］⁺；实验值626.805 0。

3c，白色固体，熔点208~209 ℃；产率74%；红外光谱数据 （KBr， v， cm^-1）：1 086，1 173，1 210，1 259， 1 400， 1 541， 1 585， 1 643；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO-d₆， δ）：2.21 （s， 3H）， 7.05 （d， J=7.6 Hz， 2H）， 7.20 （d， J=7.6 Hz， 2H）， 7.41 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.64~7.68 （m， 4H）， 7.92 （s， 1H， CH）， 8.00 （d， J=8.0 Hz， 2H）；质谱数据 （C₂₅H₁₆Br₂NaO₂S，m/z）：理论值562.911 5 ［M+Na］⁺；实验值562.911 1。

3d，黄色固体，熔点170~172 ℃；产率65%；红外光谱数据 （KBr， v， cm^-1）：1 088，1 213，1 257，1 287， 1 398， 1 534， 1 587， 1 642；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO-d₆， δ）：7.23 （s， 3H）， 7.30~7.40 （m， 4H）， 7.65~7.69 （m， 4H）， 7.93 （s， 1H）， 8.01 （d， J=7.6 Hz， 2H）；质谱数据 （C₂₄H₁₄Cl₂NaO₂S，m/z）：理论值458.998 9 ［M+Na］⁺；实验值458.997 7。

3e，白色固体，熔点169~171 ℃；产率71%；红外光谱数据 （KBr， v， cm^-1）：1 067， 1 171， 1 210， 1 257， 1 396， 1 477， 1 583， 1 638；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO-d₆， δ）：7.23~7.25 （m， 3H）， 7.30~7.34 （m， 2H）， 7.51~7.57 （m， 4H）， 7.81 （d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.92~7.95 （m， 3H）；质谱数据 （C₂₄H₁₄Br₂NaO₂S，m/z）：理论值548.895 8 ［M+Na］⁺；实验值548.895 0。

3f，灰色固体，熔点192~193 ℃；产率64%；红外光谱数据 （KBr， v， cm^-1）：1 035， 1 163， 1 204， 1 246， 1 383， 1 467， 1 591， 1 646；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO-d₆， δ）：7.17 （d， J=6.0 Hz， 2H）， 7.30 （d， J=7.2 Hz， 2H）， 7.81 （d， J=7.6 Hz， 2H）， 7.93 （s， 1H）， 8.07 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 8.21 （d， J=8.4 Hz， 2H）， 8.42 （d， J=8.0 Hz， 3H）；质谱数据 （C₂₄H₁₄N₂NaO₆S，m/z）：理论值481.047 0 ［M+Na］⁺；实验值481.046 1。

2　 结果与分析

2.1　合成条件优化

首先，在50 ℃微波辐射条件下，以2.0 mL二甲基甲酰胺为溶剂，1a（1.0 mmol）和2a（0.5 mmol）为模板反应20 min，考查催化剂的碱性对反应的影响（表1）。按照碱性由弱到强的顺序，用三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾催化模板反应。如表1所示，以三乙胺为催化剂时的产率仅为痕量；换作碳酸钾和碳酸铯时，产物3a的产率分别提升至12%和16%；使用氢氧化钠和乙醇钠时，3a的产率继续稳步提高；而当以叔丁醇钠为碱时，3a的产率达到了72%；碱性继续增强至叔丁醇钾，产率反而略有下降。这表明碱性以叔丁醇钠为临界点，过强或过弱均不利于反应的发生。然后，在叔丁醇钠催化下，温度由50 ℃升高至55 ℃时，产率达到77%；升至60 ℃时因副反应的增多导致产率下降。在叔丁醇钠作催化剂，55 ℃条件下，继续考查不同溶剂对反应的影响。当乙腈和乙醇作溶剂时，3a的产率均不如二甲基甲酰胺作溶剂时理想。综上，在叔丁醇钠催化下，二甲基甲酰胺作溶剂，55 ℃微波辐射条件下，3a的产率最高。将模板反应置于常规加热条件下反应24 h，产率仅为50%。相比而言，微波辐射对该反应有显著的促进作用。

2.2　底物拓展

在最优条件下，通过拓展底物1和2的多样性来检验该反应的适用范围。如图4所示，苊酮2中Ar²分别是对位（4-BrPh）、间位（3-BrPh）、邻位（2-MePh）取代基时，以良好的产率合成相应的产物3。硫氰基芳基乙酮1中Ar¹的取代基也不影响反应的进行，都实现了噻吩骨架2，3，5位的选择性修饰。

2.3　单晶测试

在装有一定量产物3a的烧杯中，加入二甲基甲酰胺和乙醇的混合溶剂（体积比15∶1）将其溶解，静置3 d后即可析出透明块状晶体。图5为3a的晶胞结构图，进一步证实了该化合物的结构。

2.4　机理研究

分别取0.5 mmol间氯取代的苯乙酮1d、邻溴取代的苯乙酮1e和苊酮2投入反应，在最优条件下反应，以53%的分离产率得到3d，8%的产率得到3e（图6）。其余两种三取代噻吩产物（3d'和3e'）产率均不理想。这说明Ar¹为吸电子能力强的取代基更利于反应的进行。

以实验为基础，提出了可能的反应机理（图7）。硫氰基芳基乙酮1和苊酮2在碱的作用下，经连续的失质子（1到1'）、［3+2］环加成（1'与2到A）、原位开环（A到B）、互变异构（B到B'）、消除（B'到C）、S_N2反应（C与1到D）、脱水（D到3）等步骤，最终生成目标产物3。该反应的副反应主要是1'与C发生竞争反应，导致产物的分离产率无法突破80%。取充分反应后的溶液进行高分辨质谱测试，检测到氰基取代的苊酮B''和中间体C，证实了该机理的合理性。

3　 结 论

2，3，5-三取代噻吩衍生物具有广泛的生物活性，已有的制备方法多存在产率低、反应时间长、反应温度过高等缺点，限制了该类衍生物的批量合成及应用。本文从硫氰基芳基乙酮和苊酮出发，通过碱催化下的环化反应，合成了2，3，5-三取代噻吩化合物。相对于已有路线，该合成方法具备成本上的优势，具体体现在三个方面：

1） 原料（硫氰基芳基乙酮和苊酮）比炔酮、卤代芳烃等更廉价且更容易制备；

2） 催化剂（叔丁醇钠）与钯-菲咯啉配合物等金属催化剂相比成本更低且更加高效；

3） 产物的提纯只需要重结晶，无需柱层析等繁琐步骤，减少了对硅胶、吸附剂和洗脱剂的使用，显著降低了成本。

除此之外，该合成方法还具有产率高（64%~77%）、反应时间短（20 min）、反应温度适宜（55 ℃）等诸多优点。选择性地修饰噻吩骨架并实现2，3，5位的官能化，体现了成键的有效性，可望为发现新的具有生物活性的噻吩衍生物提供策略。

参考文献

[1] LI R H， ZHOU Y， XU X L， et al. Direct vicinal difunctionalization of thiophenes enabled by the palladium/norbornene cooperative catalysis ［J］. Journal of the American Chemical Society， 2019， 141（48）：18958-18963. DOI： 10.1021/jacs.9b10857 .

[2] ZHOU X， JIA T T， LUO Y， et al. Concise synthesis of thiophene C-nucleoside analogues bearing sugar residues and aromatic residues through dimerization and sulfur heterocyclization of sugar alkynes and substituted iodoethynylbenzene ［J］. Organic and Biomolecular Chemistry， 2020， 18（9）：1800-1805. DOI： 10.1039/C9OB02717C .

[3] BOIBESSOT T， ZSCHIEDRICH C P， LEBEAU A， et al. The rational design， synthesis， and antimicrobial properties of thiophene derivatives that inhibit bacterial histidine kinases ［J］. Journal of Medicinal Chemistry， 2016， 59（19）：8830-8847. DOI： 10.1021/acs.jmedchem.6b00580 .

[4] BAGLEY M C， DWYER J E， MOLINA M D B， et al. Microwave-assisted synthesis of 3-aminobenzo［b］-thiophene scaffolds for the preparation of kinase inhibitors ［J］. Organic & Biomolecular Chemistry， 2015， 13（24）：6814-6824. DOI： 10.1039/C5OB00819K .

[5] DANG H T， CHORELL E， UVELL H， et al. Syntheses and biological evaluation of 2-amino-3-acyl-tetrahydrobenzothiophene derivatives； antibacterial agents with antivirulence activity ［J］. Organic & Biomolecular Chemistry， 2014， 12（12）：1942-1956. DOI： 10.1039/C3OB42478B .

[6] ROWLEY J A， REID R C， POON E K Y， et al. Potent thiophene antagonists of human complement C3a receptor with anti-inflammatory activity ［J］. Journal of Medicinal Chemistry， 2020， 63（2）：529-541. DOI： 10.1021/acs.jmedchem.9b00927 .

[7] SHOJI T， MIURA K， OHTA A， et al. Synthesis of azuleno［2，1-b］thiophenes by cycloaddition of azulenylalkynes with elemental sulfur and their structural， optical and electrochemical properties ［J］. Organic Chemistry Frontiers， 2019， 6（15）：2801-2811. DOI： 10.1039/c9qo00593e .

[8] LI J H， HUANG Q， WANG S Y， et al. Trisulfur radical anion （S₃ ^·-） involved ［1+2+2］ and ［1+3+1］ cycloaddition with aromatic alkynes： Synthesis of tetraphenylthiophene and 2-benzylidenetetrahydrothiophene derivatives ［J］. Organic Letters， 2018， 20（15）：4704-4708. DOI： 10.1021/acs.orglett.8b02066 .

[9] SELVI T， VANMATHI G， SRINIVASAN K， of Synthesis 2，3-disubstituted thiophenes from 2-aryl-3-nitro-cyclopropane-1，1-dicarboxylates and 1，4-dithiane-2，5-diol ［J］. RSC Advances， 2015， 5（61）：49326-49329. DOI： 10.1039/C5RA09111J .

[10] MATSUZAWA T， HOSOYA T， YOSHIDA S. One-step synthesis of benzo［b］thiophenes by aryne reaction with alkynyl sulfides ［J］. Chemical Science， 2020， 11（35）：9691-9696. DOI： 10.1039/d0sc04450d .

[11] LIU J M， ZHANG Y Y， YUE Y Y， et al. Metal-free dehydrogenative double C—H sulfuration to access thieno［2，3-b］indoles using elemental sulfur ［J］. The Journal of Organic Chemistry， 2019， 84（20）：12946-12959. DOI： 10.1021/acs.joc.9b01586 .

[12] BALL M， JONES M F， KENLEY F， et al. An improved convergent synthesis of AZD7762： A one-pot construction of a highly substituted thiophene at the multikilogram scale ［J］. Organic Process Research & Development， 2017， 21（3）：310-316. DOI： 10.1021/acs.oprd.6b00364 .

[13] THOMAS J， JANA S， SONAWANE M， et al. A new four-component reaction involving the Michael addition and the Gewald reaction， leading to diverse biologically active 2-aminothiophenes ［J］. Organic & Biomolecular Chemistry， 2017， 15（18）：3892-3900. DOI： 10.1039/C7OB00707H .

[14] HAN T， WANG Y， LI H L， et al. Synthesis of polysubstituted 3-aminothiophenes from thioamides and allenes via tandem thio-Michael addition/oxidative annulation and 1，2-sulfur migration ［J］. Journal of Organic Chemistry， 2018， 83（3）：1538-1542. DOI： 10.1021/acs.joc.7b02616 .

[15] SAHNER J H， BRENGEL C， STORZ M P， et al. Combining in silico and biophysical methods for the development of pseudomonas aeruginosa quorum sensing inhibitors： An alternative approach for structure-based drug design ［J］. Journal of Medicinal Chemistry， 2013， 56（21）：8656-8664. DOI： 10.1021/jm401102e .

[16] YAMAUCHI T， SHIBAHARA F， MURAI T. Direct C-H bond arylation of thienyl thioamides catalyzed by Pd-phenanthroline complexes ［J］. Organic Letters， 2015， 17（21）：5392-5395. DOI： 10.1021/acs.orglett.5b02742 .

[17] FRICERO P， BIALY L， CZECHTIZKY W， et al. Synthesis of bifunctional thiophenes via Fiesselmann condensation of ynone trifluoroborate salts ［J］. Organic Letters， 2018， 20（1）：198-200. DOI： 10.1021/acs.orglett.7b03558 .

[18] JIANG H， BELLOMO A， ZHANG M， et al. Palladium-catalyzed direct C—H arylation of 3-（methylsulfinyl）thiophenes ［J］. Organic Letters， 2018， 20（9）：2522-2525. DOI： 10.1021/acs.orglett.8b00599 .

[19] ELHUSSEINY A F， ELDISSOUKY A， AL-HAMZA A M， et al. Metal complexes of the nanosized ligand N-benzoyl-N'-（p-amino phenyl） thiourea： Synthesis， characterization， antimicrobial activity and the metal uptake capacity of its ligating resin ［J］. Journal of Molecular Structure， 2015， 1100：530-545. DOI： 10.1016/j.molstruc.2015.07.049 .

[20] LANKA S， THENNARASU S， PERUMAL P T. Facile synthesis of novel dispiroheterocyclic derivatives through cycloaddition of azomethine ylides with acenaphthenone-2-ylidene ketones ［J］. Tetrahedron Letters， 2012， 53（52）：7052-7055. DOI： 10.1016/j.tetlet.2012.10.061 .

基金资助

安徽省教育厅科研重点资助项目(KJ2020A1252)

滁州城市职业学院“质粒抽提创新团队”