α-丙氨酸及其金属配合物的旋光异构理论研究进展

Progress in Theoretical Study on Optical Isomerism of α-Alanine and Its Metal Complexes

摘要

氨基酸及其金属配合物旋光异构的理论研究，对实验上实现它们的手性转变及安全地用于生命体均有重要意义。本文综述了α-丙氨酸（α-Ala）在气相、水汽相、水液相和纳米限域环境下的旋光异构及羟基负离子（水分子簇）的催化作用；α-Ala与生命体必需的主族金属和过渡金属配合物在气相、水汽相和水液相下旋光异构。气相下α-Ala及其绝大多数的金属配合物不能消旋，只有个别的过渡金属配合物能缓慢消旋，纳米限域环境下的α-Ala不能消旋；水汽相下α-Ala及其金属配合物只能痕量或微量地消旋；水液相下α-Ala能少量地消旋，其金属配合物只能痕量、微量或少量地消旋；碱性水环境下α-Ala易消旋。本综述可望为深入研究氨基酸及其金属配合物的旋光异构提供理论参考。

Abstract

The theoretical study on the optical isomerism of amino acids and their metal complexes is of great significance for realizing their chiral transition in experiments and for safely using them in living organisms. This paper reviews the optical isomerism of α-alanine (α-Ala) in gas phase, water-vapor phase, aqueous-liquid phase and nano confinement environment and the catalytic action of hydroxyl anion (water molecular cluster), and summarizes the progress in optical isomerism of α-Ala with main group metals and transition metal complexes in gas, water-vapor and aqueous-liquid phases. In gas phase, α-Ala and most of its metal complexes can not be racemized, while only a few metal complexes can be racemized slowly, and α-Ala can not be racemized in nano confinement environment. In water-vapor phase, trace and tiny quantities of α-Ala and its metal complexes can only be racemized; In aqueous-liquid phase, α-Ala can be racemized in a small amount, and its metal complexes can only be racemized in a trace, tiny or small amount. α-Ala is easily racemized in alkaline aqueous solvents. It is expected that this review will provide valuable theoretical reference for further study of optical isomerism of amino acids and their metal complexes.

Graphical abstract

关键词

氨基酸 / 氨基酸金属配合物 / 旋光异构

Key words

amino / amino acid metal complexes / optical isomerism

0　 引 言

手性药物的作用是通过与体内由氨基酸和核苷等组成的手性蛋白质和核酸等大分子间的手性识别和匹配实现的。多数手性药物分子的对映异构体在活性、代谢过程及毒性等方面存在差异，往往是一个有效（称为优构体），而另一个却有较强的副作用（称为劣构体）^［1，2］。

目前，利用化学方法获得光学纯优构体的方法主要有不对称合成和手性拆分^［3］。不对称合成法工艺复杂，需要昂贵的过渡金属作催化剂，成本高。手性拆分法首先获得等量的左旋体和右旋体，然后通过手性拆分得到光学纯的手性分子，此方法获得的光学纯手性分子在种类、数量及成本等方面均具优势^［4］。此外，药物分子的优构体在生命体内是否会转化成劣构体以及转化的速率，会严重影响优构体的疗效及人体的健康。例如，沙利度胺（thalidomide）的右旋体有镇静和止吐作用，适用于治疗妊娠反应，但左旋体却有致畸作用，右旋体在生命体内的旋光异构曾导致了著名的“沙利度胺”事件^［5，6］。因此，研究手性分子旋光异构的机理对于指导实验上实现劣构体向优构体转变，指导人们安全使用光学纯的手性药物均具有重要意义。王志刚课题组研究了水液相下沙利度胺的旋光异构、羟基负离子的作用^［6］以及纳米孔道的尺寸对二氟苯-菲分子旋光异构的影响^［7，8］。Feng等^［9，10］研究了钌二亚胺配合物在三重激发态上的光致手性反转机理。祝颖等^{［11，12］}对限域在1F-分子筛内的天冬酰胺以及限域在BN纳米管中苯丙氨酸的手性转变机理进行了研究。马驰骋等^［13］对L-缬氨酸旋光异构的光反应机理进行了研究。佟华等^［14］研究了丝氨酸分子的手性转变机理及水的催化作用。本课题组对布洛芬在气相、水液相及纳米限域环境下的旋光异构机理进行了研究^［15~18］。

氨基酸（amino acid）是蛋白质的组成部分，人体内有甘氨酸、α-丙氨酸（α-Ala）、赖氨酸和苏氨酸等20余种氨基酸，除甘氨酸外均具手性，根据光学活性分为L-型和D-型，根据构型分为S-型和R-型。在生命体内L-型氨基酸是优构体，但通常也有微量的D-型氨基酸存在，如果D-型氨基酸过量会导致多种疾病^{［19，20］}。为解释体内D-型氨基酸存在以及指导实验上实现氨基酸劣构体的手性反转，人们已经对α-丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、脯氨酸和丝氨酸等20余种氨基酸的旋光异构机理进行了研究。氨基酸金属配合物是蛋白质、酶等大分子的活性中心，参与生命体的代谢及生化过程，已部分用于临床，为生命体同补氨基酸和金属元素以及治疗癌症等疾病^{［21，22］}。α-Ala是结构最简单的手性氨基酸，其金属配合物结构也相对简单，对它们的研究可为复杂氨基酸及其金属配合物的研究奠定基础。早在2004年，王文清等^［23］通过实验研究了295 K和60 K时α-Ala旋光异构的可能性；2020年，孟祥军等^［24］对气相下Mn²⁺催化α-Ala的手性反转进行了研究。近年来，本课题组针对α-Ala及其与生命体必需的主族金属和过渡金属配合物的旋光异构机理进行了较系统的研究。本文综述了α-Ala在气相（水汽相）、水液相和纳米限域环境下的旋光异构，羟基负离子（水分子簇）的催化作用，以及α-Ala与主族金属和过渡金属配合物在气相（水汽相）和水液相下旋光异构。

1　 α-Ala的旋光异构

α-Ala通常可处在气相（含水汽相）、水液相、水液相的碱环境及纳米限域环境，本节从这4个方面介绍α-Ala旋光异构研究的进展。

1.1　气相（含水汽相）α-Ala的旋光异构及水分子（簇）的作用

考察物质在气相体系的行为，可获取其最本质的物理和化学性质^{［25，26］}，水分子广泛地存在于大气中，以单分子和团簇的形式存在，与其他分子形成氢键络合物。本课题组在MP2/6-311++G（2df，pd）//B3LYP/6-31+G（d，p）双理论水平下，对α-Ala在气相（含水汽相）的旋光异构进行了研究。

王佐成等^［27~29］研究了氨基与羧基间是分子内单氢键的中性α-Ala_1（α-Ala_1表示α-Ala的构型1，后文相似之处不再说明），基于α-氢向羰基O直接迁移和羧基内先氢迁移实现的构型反转及水分子（簇）的催化作用。α-Ala_1的手性对映体见图1。计算表明，α-氢先向羰基O迁移的反应能垒为326.6 kJ/mol，羧基内先氢迁移的反应能垒为316.3 kJ/mol，均来源于α-氢从α-碳向羰基O迁移的过渡态。二聚水作为H转移媒介使反应能垒分别下降至173.0、167.8 kJ/mol，展现出较好的催化作用。其原因是二聚水使α-C—H键活化，并使过渡态变得相对稳定。李忠等^［30］研究了H以氨基N为桥迁移α-Ala_1的构型反转，计算表明反应能垒为266.1 kJ/mol，来源于α-氢从α-碳向N迁移的过渡态。

田子德等^［31］研究了氨基与羧基间是分子内单氢键的α-Ala_2的构型反转及水簇的作用（α-Ala_2的手性对映体见图2），研究表明优势通道是H以氨基N为桥迁移，裸反应能垒为267.4 kJ/mol，二聚水做H转移媒介时能垒降至131.7 kJ/mol。

综上，气相α-Ala_1和α-Ala_2旋光异构的优势通道都是H质子以氨基N为桥迁移，在误差允许的范围内可认为有相同的能垒，大约是267.0 kJ/mol。综合文献［30］和［31］可知，α-Ala_1和α-Ala_2的优势通道有相同的决速步，因此，α-Ala_1在二聚水作用下，反应能垒也会降至131.7 kJ/mol左右。

1.2　水液相下α-Ala的旋光异构

生命体是广泛的水液相环境，因此研究水液相下α-Ala旋光异构具有重要意义，本课题组对水液相下α-Ala的旋光异构进行了系统的研究。

田子德等^［31］和王彦全等^［32］在MP2/6-311++G（3df，2pd）//B3LYP/6-31+G（d，p）双水平，结合SMD模型对水液相下α-Ala_1和α-Ala_2的旋光异构研究表明，它们旋光异构的优势通道同于气相和水汽相。以1个水分子、二聚水和三聚水作为质子转移媒介时，α-Ala_1旋光异构能垒分别是171.5、138.6、122.5 kJ/mol。作为质子迁移媒介的水分子数再增加时，能垒并不会被继续降低，原因是水分子个数再增加时过渡态变得不稳定。以二聚水作为质子转移媒介时，α-Ala_2旋光异构的优势通道能垒降至107.8 kJ/mol，与水汽相的131.7 kJ/mol相比显著下降，说明水溶剂效应对α-氢从α-碳向氨基N的迁移有很好的催化作用。与α-Ala_1在水液相下旋光异构的能垒相比较可知，α-Ala_2的旋光异构能垒低12.0%，差别不大。比较α-Ala_1和α-Ala_2旋光异构的决速步，显著的区别是中间体反应物一个羟基在羧基的上部，另一个羟基在羧基的下部。NPA（natural population analysis）电荷计算表明，这种区别对α-碳和氨基N上的电荷分布影响甚小，对水分子簇做媒介的质子从α-碳向氨基N迁移能垒的影响也很小。导致α-Ala_2比α-Ala_1旋光异构能垒低12.0%的原因是，文献［31］中的溶剂效应计算是采用气相的构象计算的水溶剂化单点能。

闫红彦等^［33］和杨晓翠等^［34］在MP2/SMD/6-311++G（3df，2pd）//B3LYP/SMD/6-31+G（d，p）双理论水平，研究了α-Ala_2和α-Ala_3（氨基与羧基间是分子内双氢键）的旋光异构（α-Ala_3的手性对映体见图3），发现对于α-Ala_2，二聚水和三聚水作质子转移媒介时，决速步能垒分别为118.4、113.4 kJ/mol，相差很小。三聚水转移媒介时，α-Ala_2与α-Ala_1旋光异构的最低能垒差降至7.3%，可近似认为相同。α-Ala_3旋光异构的优势通道同于构型1和2，也是质子以氨基N为桥迁移，二聚水和三聚水作质子迁移媒介时决速步能垒分别是124.0和110.0 kJ/mol，可以认为与α-Ala_1与α-Ala_2相同。

徐锐英等^［35］在MP2/SMD/6-311++G（3df，2pd）//WB97X-D/SMD/6-31+G（d，p）双理论水平，研究了水液相下两性α-丙氨酸α-Ala_4（见图4）的手性反转，结果表明，α-Ala_4在二聚水和三聚水作质子转移媒介以羰基O为桥时的旋光异构能垒分别为146.1、141.8 kJ/mol，在二聚水和三聚水作质子转移媒介以氨基N为桥时的旋光异构能垒分别为119.9、119.6 kJ/mol。α-Ala_4与α-Ala_1、α-Ala_2和α-Ala_3旋光异构的优势通道相同，仍是质子以氨基N为桥迁移。

综上所述，水液相下不同构象的α-Ala旋光异构能垒在110.0~122.5 kJ/mol之间，考虑到水液相下两性的α-Ala_4构象最稳定，也可以说α-Ala旋光异构能垒在120.0 kJ/mol左右。

此外，方巍等^［36］在MP2/SMD/6-311++G（3df，2pd）//B3LYP/SMD/6-31+G（d，p）水平研究了甲醇溶剂下α-Ala_2和α-Ala_3的构型反转。研究表明，优势通道仍是质子以氨基N为桥迁移，决速步能垒分别是109.8、111.0 kJ/mol，来自质子从α-碳向氨基N转移的过渡态。与文献［33］报道的α-Ala_2旋光异构反应的能垒差在8.0%以内，与文献［34］报道的α-Ala_3旋光异构的能垒差在8.0%以内，这说明水溶剂与甲醇溶剂对α-Ala旋光异构反应催化作用的差别不大。

1.3　水液相下羟基负离子对α-Ala旋光异构的催化作用

生命体内有羟基负离子存在。为揭示羟基负离子对氨基酸旋光异构的影响，闫红彦等^［33］和杨晓翠等^［34］在MP2/SMD/6-311++G（3df，2pd）//B3LYP/SMD/6-31+G（d，p）水平考察了水液相下羟基负离子对α-Ala旋光异构的作用。计算表明，水液相下羟基负离子水分子簇作质子转移媒介，使α-Ala_2在水液相下旋光异构的能垒（118.4~113.37 kJ/mol）^［33］下降至64.5 kJ/mol左右；使α-Ala_3在水液相下旋光异构的能垒（110.0~124.0 kJ/mol）^［33］下降至61.8 kJ/mol左右。

1.4　纳米限域环境下α-Ala的旋光异构

生命体内有很多组织是纳米结构，生命体内的化学反应会在这些纳米环境下进行。近年来，王佐成课题组已采用量子力学与分子力学组合的方法研究了气相、水汽相和水液相下，α-Ala限域在不同材料、不同类型及孔径的纳米孔道内的手性转变。

1.4.1　气相下纳米孔道限域

王佐成等^［37~40］在ONIOM（MP2/6-311++G（2df，pd）：UFF）//CAM-B3LYP/6-31G（d，p）双理论水平，研究了限域在扶手椅型单壁氮化硼纳米管（SWBNNT）和单壁碳纳米管（SWCNT）内α-Ala的构型反转，发现大孔径的SWBNNT（9，9）和SWCNT（9，9）对α-Ala的旋光异构能垒没有影响^{［37，38］}；α-Ala的旋光异构能垒随管径的减小而降低，α-Ala限域在SWBNNT（5，5）时，α-氢以羰基Ｏ为桥梁迁移的能垒为265.5 kJ/mol^［39］，α-氢以氨基N做转移桥梁的能垒为48.1 kcal/mol（201.1 kJ/mol）^［40］，较气相下α-Ala在优势通道的构型反转能垒266.1 kJ/mol^［30］显著降低。SWBNNT（5，5）起到了很好的限域催化作用。

2015年，王佐成等^［41］在相同的理论水平研究了不同孔径的扶椅型、锯齿型和螺旋型SWCNT对α-Ala构型反转的影响，发现当α-Ala分子限域在孔径较小的SWCNT中时，只存在α-氢以羰基Ｏ为桥梁转移的反应通道，α-Ala的旋光异构能垒随管径的减小而降低；α-Ala限域在SWCNT（5，5）、SWCNT（9，0）和SWCNT（8，2）时，旋光异构能垒分别降至269.7、267.9、269.3 kJ/mol；孔径尺寸小的扶手椅型、锯齿型和螺旋手性纳米管均展现了较好的催化作用，纳米管的手性对反应能垒影响较小。李晓萍等^［42］在相同的理论水平研究了α-Ala限域在SWCNT（5，5）、SWCNT（6，6）、SWCNT（7，7）和SWCNT（8，8）内，以氨基N作质子转移桥梁的构型反转，与文献［41］的结果相结合，使人们对α-Ala限域在孔径较小的SWCNT内的旋光异构机理有了完整的认识。研究表明：α-Ala旋光异构能垒依然是随孔径的减小而降低，在SWCNT（5，5）内，α-Ala的构型反转能垒为198.7 kJ/mol，较气相下α-Ala在优势通道的构型反转能垒266.1 kJ/mol^［30］显著降低，表明SWCNT（5，5）起到了很好的限域催化作用。

马宏源等^［43］在相同的理论水平研究了MOR分子筛（12元环孔径线度为0.65 nm×0.70 nm，α-Ala分子的线度为0.38 nm×0.45 nm）限域下α-Ala的构型反转，发现MOR分子筛只是对羧基内的氢转移基元反应具有较好的催化作用，内禀能垒由195.0 kJ/mol左右降至124.0 kJ/mol左右，但对α-Ala在优势通道（以氨基N做H转移桥梁）构型反转的限域催化作用很小。

1.4.2　水汽相下纳米孔道限域

王佐成等^［44］和梅泽民等^［45］在相同的理论水平研究了水汽相下α-Ala限域在扶椅型SWCNT（9，9）和SWBNNT（9，9）内，质子以羰基O为桥迁移的构型反转。研究发现：以二聚水为氢转移媒介时反应能垒分别降至154.3、153.8 kJ/mol，比只在SWBNNT（9，9）内的反应能垒302.7 kJ/mol^［37］显著降低，比只在水环境的反应能垒167.8 kJ/mol^［29］也有所降低。赵衍辉等^［46］研究了水汽相下限域在螺旋手性SWBNNT（10，5）内、质子分别以氨基N、羰基O为桥迁移的α-Ala的构型反转。研究表明：质子以氨基N为桥迁移是优势通道，二聚水做媒介时反应能垒为120.5 kJ/mol，比水汽相下α-Ala在此通道构型反转的能垒131.7 kJ/mol^［31］有所降低。王佐成等^［47］研究了水汽相下限域在螺旋手性SWCNT（12，6）内、质子以羰基O为桥迁移的α-Ala的构型反转，发现在以二聚水为质子转移媒介时，反应能垒降至100.0 kJ/mol，比限域在SWCNT（9，9）和SWBNNT（9，9）内，以二聚水为氢转移媒介时的反应能垒154.3、153.8 kJ/mol均有明显降低。

综合气相下纳米孔道限域的α-Ala旋光异构研究结果，在α-Ala不与纳米孔道化学作用的前提下，尽可能小的空间限域才表现出催化效应；水汽环境下纳米孔道尺寸则不能太小，应以过渡态络合物分子不被“限制”的明显形变为宜。

1.4.3　水液相下纳米孔道限域

孙大春等^［48］在ONIOM（MP2/SMD/6-311++G（2df，pd）：UFF）//CAM-B3LYP/SMD/6-31G（d，p）水平，考察了水液相下限域在扶手椅型SWCNT（6，6）、SWCNT（7，7）和SWCNT（8，8）内α-Ala的构型反转，发现SWCNT（7，7）与水分子簇的共催化作用最好，三聚水作质子转移媒介时，反应能垒为117.8 kJ/mol。姜春旭等^［49］在相同的理论水平考察了水液相下限域在MOR分子筛内的α-Ala的构型反转。结果表明：质子以氨基N为桥转移的通道具有绝对优势，二聚水和三聚水作质子迁移媒介时反应能垒分别为116.1、111.2 kJ/mol。将文献［48，49］的结果与水液相下α-Ala旋光异构的能垒（在110.0~122.5 kJ/mol之间）比较可知，扶手椅型SWCNT和MOR分子筛在水液相下对α-Ala的构型反转没有催化作用，原因是SWCNT（7，7）和MOR分子筛的限域导致水分子簇作质子转移媒介的过渡态构型不稳定，抵消了限域环境下对α-Ala的α-C—H键相对较弱的活化作用。

上述研究采用的方法不统一（有B3LYP和WB97X-D两种），且精度相对于M06及M06-2X方法的精度较低。将得到的数据用于比较α-Ala在不同环境下旋光异构的能垒并不理想。本文采用统一的M06及MN15泛函，在MN15//6-311++g（3df，2pd）//M06/6-311+g（d，p）双水平，重新计算了α-Ala在上述环境下旋光异构反应的能垒，得到α-Ala在这些环境下旋光异构的总反应的自由能势能面，见图5。可以看出，α-Ala在不同环境中的总反应能垒由高到低依次为：孤立环境、纳米限域环境、水汽环境、水与纳米限域复合环境、水液相环境、水汽与螺旋手性碳纳米管限域复合环境及碱性水环境。图5结果说明，对于α-Ala旋光异构的催化作用由弱到强依次为：纳米孔道、水分子簇、水分子簇与水极性溶剂的协同、水与纳米复合环境。水汽与螺旋手性纳米限域复合环境对α-Ala的旋光异构表现出很好的催化作用，而水液相下氢氧根离子水分子簇对α-Ala旋光异构的催化作用最强。图5在相同的理论水平得到的规律与以往的结论^［27~50］并没有本质的不同，说明以往的研究仍具有重要的科学价值。

水液相以及水与纳米限域复合环境下α-Ala的旋光异构能垒大约在121.6~125.1 kJ/mol之间，在温和反应能垒80.0 kJ/mol^［50］和极限反应能垒160.0 kJ/mol^［50］之间，亦即α-Ala在生命体内的水环境以及水与纳米限域复合环境下可以缓慢地消旋。这从理论上解释了生命体内有少量右旋α-Ala存在，同时也说明生命体单独补充α-Ala并不安全。碱性水环境下α-Ala的旋光异构能垒降至61.3 kJ/mol左右，低于温和反应能垒80.0 kJ/mol^［50］，说明羟基负离子的存在可以使α-Ala快速消旋。该研究从理论上解释了Liardon等^［51］在1983年报道的碱环境下包括α-Ala在内的氨基酸容易外消旋的实验结果，也从理论上说明“碱性环境有利于身体健康”“食用碱性食品养生”的观点是极不科学的。

为使读者对不同环境下α-Ala在优势反应通道的旋光异构过程有清晰的认识，基于构型1、2、3、4的α-Ala在优势通道旋光异构的本质是构型5（见图6）的旋光异构（注：气相下及水汽相下α-Ala的构型1、2、3和5可以相互转化，只是构型2和3的分布高^［27~31］；水液相下α-Ala的构象1、2、3、4和5易相互转化，只是构型4的分布高^［33~36］），给出了不同环境下α-Ala_5在优势通道的手性对映体转变历程（见论文附加材料图S1）。

由图S1（见附加材料）可知，二聚水和羟基负离子水分子簇对S-α-Ala旋光异构具有催化作用的根本原因是：与单体S-α-Ala旋光异构过程的决速步过渡态相比较，二聚水和羟基负离子水分子簇作质子迁移媒介时，相关的过渡态从不稳定的三元环结构变成具有较强氢键作用和一定的π键作用的相对稳定的七元环过渡态。

α-Ala在以N作氢转移桥梁比以羰基O作氢转移桥梁的旋光异构反应通道更有优势，是因为N比羰基O的负电荷量大，且α-氢到N的距离比α-氢到羰基O的距离近，导致氨基N比羰基O对α-氢的库仑引力大。SWBNNT（5，5）限域下的α-Ala比其孤立环境下在优势通道旋光异构能垒低，是因为SWBNNT（5，5）限域作用缩短了α-氢到氨基N的距离。水汽环境下α-Ala的旋光异构能垒比其在孤立环境下旋光异构能垒大幅降低，是因为水分子簇作氢迁移媒介时过渡态是多质子协同迁移的环形过渡态，而由于过渡态具有多个较强的氢键，以及其环形结构共面性较好（存在π键作用），使过渡态变得相对稳定，降低了过渡态的能垒。水环境下α-Ala的旋光异构能垒比其在水汽环境下旋光异构能垒又有明显降低，是因为水汽环境下决速步的反应物和过渡态的偶极矩分别是2.668 D（1 D=3.33×10^-30 C·m）和3.726 D^{［30，31］}，过渡态的偶极矩较大，水环境下极性水溶剂的作用会使过渡态变得相对稳定。α-Ala限域在水与纳米复合环境下的旋光异构相对于其在水液相下的旋光异构并不占优势，是因为纳米孔道的限域使水分子簇作氢迁移媒介的环形过渡态扭曲，相对于单纯水环境下的环形过渡态变得更加不稳定（π键作用减弱）。水汽相下螺旋手性纳米管（NT）对α-Ala旋光异构的催化作用优于扶手椅型和锯齿型NT，依据手性氨基酸分子与生物矿物间存在相互作用^［51］，推测是由于NT的手性对手性α-Ala起了作用；水汽相下螺旋手性碳纳米管（CNT）比氮化硼纳米管（BNNT）对α-Ala旋光异构的催化作用更好，可能是CNT和BNNT固体溶剂的极性不同对极性分子α-Ala异构过程展现了不同的作用；水溶剂与螺旋手性SWCNT复合环境比水汽与螺旋手性SWCNT复合环境对α-Ala旋光异构的共催化作用差，依据手性氨基酸分子与生物矿物间存在相互作用^［52］，推测是水液相下手性水分子簇^［53］与手性纳米管的协同作用对手性α-Ala的旋光异构反应产生了负催化作用。深层次的、更科学的解释尚需进一步探索。手性纳米管、手性溶剂与手性氨基酸相互作用的研究会对环境的手性识别研究产生积极的影响。碱性水环境下α-Ala旋光异构的能垒比其水环境下旋光异构的能垒有更大幅度的降低，是因为OH^-·H₂O中的OH^-带负电荷，OH^-中的氧所带的负电荷（-1.158 e）^{［33，34］}比H₂O中的氧所带的负电荷（-0.714 e）^{［33，34］}多，故OH^-比H₂O抽取α-氢质子的能力大。

2　 α-Ala金属配合物的旋光异构

近年来，本课题组采用密度泛函理论的M06（用于过渡金属）、M06-2X（用于主族金属）在6-311+g（d，p）基组下优化反应势能面的驻点，采用MN15方法在6-311++g（3df，2pd）基组下计算单点能，对α-Ala与部分主族和过渡金属的配合物在气相（含水汽相，亦即有水分子及水簇存在）和水液相下（水溶剂效应采用SMD模型处理）旋光异构的自由能势能面进行了研究。

2.1　气相α-Ala金属配合物的旋光异构及水分子（簇）的作用

2.1.1　主族金属α-Ala配合物

李冰等^［54］和刘芳等^［55］分别研究了气相α-Ala·Na⁺配合物和α-Ala·K⁺配合物的旋光异构，发现质子以羰基氧为桥迁移的反应通道具有优势，它们旋光异构的反应能垒分别为253.3 kJ/mol和254.7 kJ/mol。这与气相α-Ala在优势通道的旋光异构反应能垒249.2 kJ/mol相比略有升高，说明气相下Na⁺和K⁺对α-Ala的旋光异构反应展现了弱的负催化作用。

徐锐英等^［56］和张雪娇等^［57］研究了气相α-Ala·Ca²⁺和α-Ala·Mg²⁺配合物的旋光异构及水分子（簇）的作用，发现气相α-Ala·Ca²⁺和α-Ala·Mg²⁺旋光异构的能垒分别是283.3 kJ/mol和297.5 kJ/mol，与气相α-Ala旋光异构能垒249.2 kJ/mol相比较，均明显升高，说明气相下Ca²⁺和Mg²⁺对α-Ala的旋光异构反应都表现出较强的负催化作用。水分子簇的作用使α-Ala·Ca²⁺和α-Ala·Mg²⁺旋光异构能垒分别降至159.3 kJ/mol和157.9 kJ/mol，说明Ca²⁺、Mg²⁺与水分子簇的共同作用对α-Ala的旋光异构起到极好的催化作用，同时说明水分子簇对α-Ala·Ca²⁺和α-Ala·Mg²⁺配合物的旋光异构起到极好的催化作用。

2.1.2　过渡金属α-Ala配合物

李冰等^［58］在M06/6-311++g（3df，2pd）//ɷB97X-D/6-31++g（d，p）双水平研究了气相α-Ala·Cu²⁺配合物（Cu²⁺与羧基单齿配位最稳定）的旋光异构，发现质子以氨基N为桥迁移和H负离子以Cu²⁺为桥迁移的反应通道分别为优势和亚优势通道，反应能垒分别是118.8和120.3 kJ/mol。这与气相α-Ala在优势通道（质子以氨基N为桥迁移）的旋光异构能垒249.2 kJ/mol相比较显著降低，气相下Cu²⁺对α-Ala分子的旋光异构反应表现出极好的催化作用。为更科学地比较气相α-Ala·Cu²⁺与其他金属的α-Ala配合物的旋光异构能垒，本工作在MN15/6-311++g（3df，2pd）//M06/6-311+g（d，p）双水平计算了气相α-Ala·Cu²⁺旋光异构反应的势能面，气相α-Ala·Cu²⁺旋光异构优势通道的能垒为113.9 kJ/mol。

车立新等^［59］研究了气相α-Ala·Zn²⁺配合物的旋光异构，发现α-Ala·Zn²⁺的旋光异构是以Zn为H负离子迁移桥梁的反应通道具有优势，能垒为197.2 kJ/mol，与气相α-Ala的旋光异构能垒249.2 kJ/mol相比较有所降低，说明Zn²⁺对α-Ala分子的旋光异构反应表现出催化作用。

张雪娇等^［60］和姜春旭等^［61］研究了气相两性的α-Ala·Mn²⁺和α-Ala·Fe²⁺配合物的旋光异构，发现其优势通道均是螯合环打开，质子从质子化氨基N向羰基O迁移协同进行，α-Ala从两性向中性异构，氢负离子以Mn和Fe为桥梁迁移，反应能垒约为247.1 kJ/mol和233.5 kJ/mol，且均来自螯合环打开、H从质子化氨基向羰基氧迁移以及羧羟基旋转协同进行的过渡态。这与气相α-Ala旋光异构能垒249.2 kJ/mol相比较变化不大，说明Mn²⁺和Fe²⁺的配位对α-Ala旋光异构影响较小。

毛杰伟等^［62］研究了气相α-Ala·Co²⁺的旋光异构及水分子簇的作用，发现旋光异构只能在2个通道实现，一是H以羰基O为桥迁移，二是α-氢迁移至羰基O后，质子化氨基的H在纸面内侧向α-碳迁移；α-Ala·Co²⁺在2个通道旋光异构反应的活化能均为271.7 kJ/mol，与气相α-Ala的旋光异构能垒249.2 kJ/mol相比较略微升高，说明Co²⁺对α-Ala的旋光异构表现为负催化作用；水分子（簇）的催化作用使反应活化能降至150.1 kJ/mol。彭国强等^［63］对气相α-Ala·Co³⁺的旋光异构研究发现，气相α-Ala·Co³⁺与α-Ala·Co²⁺旋光异构的反应通道相同，其旋光异构的能垒为113.2 kJ/mol，明显低于气相α-Ala·Co²⁺旋光异构的能垒271.7 kJ/mol^［60］和气相α-Ala的旋光异构能垒249.2 kJ/mol，说明Co³⁺对α-Ala的旋光异构表现出极好的催化作用。

2.2　水液相下α-Ala金属配合物的旋光异构

2.2.1　主族金属α-Ala配合物

钱研等^［64］研究了水液相下两性α-Ala·Mg²⁺配合物的旋光异构，发现α-Ala·Mg²⁺的旋光异构可以在3个通道a、b和c实现：a是α-氢迁移至羰基O后，H再从质子化氨基迁移至α-碳；b是H只以羰基O为桥迁移；c是H从质子化氨基的N迁移至羰基O后，再以氨基N为桥迁移。该工作的显性溶剂效应研究结果表明：α-Ala·Mg²⁺在a、b和c通道旋光异构的能垒在143.0~148.7 kJ/mol之间。刘芳等^［65］和赵宇等^［66］和赵丽红等^［67］分别研究了水液相下两性S-α-Ala·Ca²⁺、S-α-Ala·Na⁺和S-α-Ala·K⁺的旋光异构，发现S-α-Ala·Ca²⁺、S-α-Ala·Na⁺和S-α-Ala·K⁺与α-Ala·Mg²⁺旋光异构的反应通道相同。其显性溶剂效应研究表明：S-α-Ala·Ca²⁺的旋光异构是a和b通道略具优势，决速步内禀能垒在141.3~145.0 kJ/mol之间；c通道略具劣势，决速步能垒在153.1~161.0 kJ/mol之间；S-α-Ala·Na⁺旋光异构的c通道变为劣势通道，决速步能垒在155.9~156.5 kJ/mol之间；a通道和b通道略具优势，决速步能垒在132.2~138.6 kJ/mol之间；S-α-Ala·K⁺在a、b和c三个通道的决速步能垒基本相同，在136.6~142.0 kJ/mol之间。

2.2.2　过渡金属α-Ala配合物

苏丹等^［68］研究了水液相下两性α-Ala·Zn²⁺配合物旋光异构，发现α-Ala·Zn²⁺旋光异构的优势通道是H从质子化氨基的N迁移至羰基O后，再以氨基N为桥迁移，其旋光异构能垒为140.7 kJ/mol。刘军和彭国强等研究了水液相下两性S-α-Ala·Fe^2+［69］、S-α-Ala·Mn^2+［70］、S-α-Ala·Co^2+［71］和S-α-Ala·Co^3+［63］的旋光异构，发现其旋光异构的优势通道均是质子以氨基N为桥迁移，反应能垒分别为145.1、155.1、120.3、143.5 kJ/mol。

杨晓翠等^［72］在MN15/SMD/6-311++G（3df， 2pd）//ɷB97X-D/SMD/6-31++G（d，p）双理论水平，研究了水液相下S-α-Ala与Cu²⁺配合物的旋光异构，发现优势反应通道的能垒为138.0 kJ/mol，远高于温和反应能垒80.0 kJ/mol^［50］，接近极限反应能垒160.0 kJ/mol^［50］，从理论上解释了Herlinger等^［73］关于水液相下两性α-Ala与Cu²⁺配合物难以旋光异构的实验结果。为在同一水平下与其他金属α-Ala配合物的旋光异构能垒进行比较，本工作在MN15/SMD/6-311++g（3df，2pd）//M06/SMD/6-311+g（d，p）双水平，重新计算了水液相下α-Ala·Cu²⁺旋光异构反应的能垒为140.1 kJ/mol。

上述α-Ala金属配合物在几种环境下旋光异构的总反应势能面见图7，可以得出如下结论：

1） 孤立环境中，同为金属α-Ala配合物，Co³⁺和Cu²⁺比其他金属与α-Ala配合物的旋光异构能垒低42.2%以上。113.2 kJ/mol和113.9 kJ/mol的能垒在温和反应能垒80.0 kJ/mol^［50］和极限反应能垒160.0 kJ/mol^［50］之间，但距离温和反应能垒较近，说明气相下Co³⁺和Cu²⁺的α-Ala配合物可以缓慢地消旋，不能很好地保存。Co³⁺和Cu²⁺对α-Ala旋光异构表现出极好的催化作用，其本质原因是它们的d电子构型可以避免配体场形变（d中心配体场畸变能低）的缘故。

2） 综合图7和图5可知，Zn²⁺的配位使α-Ala旋光异构的能垒降至197.2 kJ/mol，与孤立环境的α-Ala旋光异构能垒249.2 kJ/mol相比较显著降低，展现了Zn²⁺对α-Ala旋光异构的催化作用，但能垒依然很高。Na⁺、K⁺、Ca⁺、Mg²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺和Co²⁺等与α-Ala配合物旋光异构的能垒高至233.5 kJ/mol以上，相关的金属离子或未表现出催化作用，或表现出一定的负催化作用。其原因是：① 这些配合物在α-氢负离子以金属离子为桥迁移的通道旋光异构要经过螯合环打开、质子从氨基N向羰基O迁移以及羧基从反式向顺式结构异构协同进行的过渡态，尤其是这些金属的α-Ala配合物质子化氨基的N—H键的伸缩振动频率在3 467.68 cm^-1以上，N—H键钝化，拉伸断裂需要更多的能量； ② 这些配合物在α-氢质子以羰基O为桥迁移的通道旋光异构时，金属离子的配位使α-C—H键伸缩振动频率达到3 063.99 cm^-1，钝化了α-C—H键（α-Ala中α-C—H键伸缩振动频率是2 902.43 cm^-1），而α-氢到羰基O距离较远，导致从反应物越过过渡态需很多能量。197.2 kJ/mol及以上能垒高于极限反应能垒160.0 kJ/mol^［50］，说明气相下Zn²⁺、Na⁺、K⁺、Ca⁺、Mg²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺和Co²⁺等离子的α-Ala配合物不能发生旋光异构，具有极好的安全性。

3） 孤立环境下，S-Ala·Co³⁺比S-Ala·Co²⁺旋光异构的能垒（271.7 kJ/mol）大幅降低。原因之一是S-Ala·Co²⁺的α-1C—9H键长为0.109 8 nm，红外振动频率为3 039.8 cm^-1，而S-Ala·Co³⁺的α-C—H键长是0.111 4 nm，红外振动频率红移至2 875.6 cm^-1，S-Ala·Co³⁺中α-C—H键活化程度较高^{［62，63］}；原因之二是从S-Ala·Co³⁺到T1^{a（b，c）［62］}比从S-Ala·Co²⁺到T1^a（b）过程α-C—H键的拉伸幅度小^{［62，63］}。上述结果也说明了不同价态的同种金属配合物具有截然不同的化学特性。

4） 水汽相下α-Ala与Ca⁺、Mg²⁺、Co²⁺的配合物旋光异构能垒在150.1 kJ/mol和159.3 kJ/mol之间，接近极限反应能垒160.0 kJ/mol^［50］，说明这几种金属配合物在水汽相下可以很好地保持其手性特征。水汽相下这些配合物较其在孤立环境的旋光异构能垒大幅降低，原因是水分子簇作质子迁移反应媒介使决速步的过渡态变得相对稳定。

5） 水液相下除了Co²⁺的配位对α-Ala的旋光异构基本没影响外，目前所考察的金属离子α-Ala配合物相比α-Ala的旋光异构能垒都有不同度的升高，展现了水液相下金属离子对α-Ala的旋光异构反应的阻碍作用。尤其是Ca²⁺、Mg²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺、Co³⁺、Cu²⁺和Zn²⁺的α-Ala配合物，水液相下的旋光异构能垒都在140.1 kJ/mol以上（α-Ala·Mn²⁺配合物最高，为155.1 kJ/mol），比较接近或很接近极限反应能垒160.0 kJ/mol^［50］，说明这些金属离子的α-Ala配合物在水液相下只能微量或痕量地消旋，可安全地用于生命体。水液相下α-Ala·Co²⁺的旋光异构能垒比水汽相的能垒下降19.9 %，原因是水汽相下α-Ala·Co²⁺旋光异构决速步的过渡态比反应物的偶极矩大很多，分别为5.880 1 D和2.445 6 D^［62］，强极性水溶剂的作用使过渡态变得相对稳定。

6） 水液相下Co²⁺和Co³⁺的α-Ala配合物相比较，后者比前者的旋光异构能垒高出了19.3%，原因是S-Ala·Co³⁺←4H₂O·（H₂O）₂m到T1←4H₂O·（H₂O）₂m与S-Ala·Co²⁺←5H₂O·（H₂O）₂m到T1←5H₂O·（H₂O）₂m相比较，后者的α-C—H键拉伸幅度大^{［63，71］}。

3　 总结与展望

本文总结了α-Ala及其金属配合物在几种不同环境下的旋光异构，阐述了环境对相关手性分子旋光异构反应能垒影响的机制，得到如下结论：1） 孤立环境中的α-Ala不能消旋，其金属配合物除了α-Ala·（Cu²⁺和Co³⁺）能缓慢消旋外，其他均不能消旋；2） 水汽相下，螺旋手性纳米管可作为α-Ala旋光异构的纳米反应器，水汽与螺旋手性纳米管表现出极好的均相与多相共催化作用；SWCNT比SWBNNT的催化作用更好，可能会给手性识别研究带来新机遇；3） 水汽相下，水分子簇对α-Ala及其金属配合物的旋光异构反应有较好的催化作用，α-Ala及其金属配合物能痕量或微量地消旋；4） 水液相下，水分子簇及水的强极性作用使α-Ala及其Co²⁺配合物能少量地消旋；5） 水液相下，α-Ala与Mn²⁺、Fe²⁺、Co³⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Cu²⁺、K⁺和Na⁺等金属离子的配合物只能痕量、微量或少量地消旋，可用于生命体同补α-Ala和相关金属元素；6） 水液相下，OH^-能大幅降低α-Ala旋光异构的反应能垒。

另外，硒（准金属，尤为重要）、钼、钒、铬、镍等也是生命体必需微量元素，生命体需要的氨基酸也不止丙氨酸，相关氨基酸与生命体必需主族金属、过渡金属及准金属配合物的旋光异构有待进一步研究。寻找对氨基酸旋光异构催化作用更好的催化剂，也是未来研究的方向。

图S1见本文附加材料（http：//dx.doi.org/10.14188/j.1671-8836.2021.0107）。

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基金资助

吉林省教育厅科学研究规划项目(JJKH20210010KJ)

吉林省科技发展计划自然科学基金(20130101131JC)