水液相环境α-丙氨酸Ni（Ⅱ）配合物的对映异构机理

Enantiomerization Mechanism of α-Alanine Ni（Ⅱ） Complex in Water-Liquid Environment

摘要

采用密度泛函理论（DFT）的M06和MN15方法，结合极化连续介质的SMD模型方法，研究了水液相下α-丙氨酸（α-Ala）二价镍（α-Ala·Ni²⁺）配合物的对映异构化机制。反应通道研究发现：α-Ala·Ni²⁺可以在以羰基O、氨基N和Ni作H质子迁移桥梁的3个通道实现。势能面计算表明：以氨基N作质子迁移桥梁的反应通道最具优势，反应的决速步能垒是92.6 kJ/mol。结果表明：水液相下α-Ala·Ni²⁺会缓慢地消旋，因此只能短期且少量地用于生命体同补α-丙氨酸和二价镍。

Abstract

We have studied the enantiomerization mechanism of α-alanine nickelous complex(α-Ala·Ni²⁺) in water-liquid environment using the methods of M06 and MN15 based on the density functional theory （DFT） combining with polarized continuum of SMD model. It is identified that α-Ala·Ni²⁺ could be realized when hydrogen proton is transferred using the carbonyl oxygen, the amino nitrogen or Ni as a bridge in three pathways respectively. The calculations of potential energy surface show that the pathway that hydrogen proton is transferred using the amino nitrogen as a bridge is the most advantageous. The energy barrier of the reaction rate-determining steps is 92.6 kJ/mol. The results show that α-Ala·Ni²⁺ can be racemized slowly in water-liquid environment, and then it can only be used for a short time and in small amounts in living bodies to supplement α-alanine and Ni²⁺ simultaneously.

Graphical abstract

关键词

α-丙氨酸 / Ni(Ⅱ) / 密度泛函理论 / 对映异构 / 能垒

Key words

α-alanine / Ni(Ⅱ) / density functional theory / enantiomerization / energy barrier

0　 引 言

镍（nickel，Ni）是生命体必需的微量元素，能提高机体造血能力以及使红细胞再生，同时还是胰岛素中重要的辅酶，可增加体内胰岛素水平，从而使生命体血糖降低^[1]。镍可作为活性中心与体内大分子形成络合物参与多种金属酶的功能，从而促进和抑制其他金属元素配合物的作用^[1]。通常情况下，通过日常膳食摄入的镍即可满足人体需要，当生命体内严重缺乏时则需利用药物补充。目前，传统的补充金属的产品有醋酸盐、碳酸盐以及葡萄糖酸盐等，它们有的会沉积于肾等脏器^[2]，有的易电离出金属离子对细胞产生毒性。金属氨基酸螯合物用于生命体则不会有这些不良作用^[3]。金属离子也是在小肠处被氨基酸螯合后才被生命体吸收^[4]，因此，氨基酸镍配合物可能是生命体同补镍元素和氨基酸的最佳选择。

α-丙氨酸（α-alanine, α-Ala）是重要的手性氨基酸，是生物体内的重要配体。其中，左旋α-丙氨酸（L-α-Ala）是优构体，在生命体内具有生物活性^[5]。α-Ala的手性特征使其金属配合物也具有手性。手性药的作用是通过与生命体内病变的大分子的手性识别实现的，同一药物分子的不同手性异构体生物活性、代谢机理以及对机体的毒性均不相同，通常是某种手性异构体药物有效，而其对映体有副作用^[6，7]。如右旋沙利度胺有镇静和止吐作用，而左旋沙利度胺却致胎儿畸形^[8]。因此，从理论水平上研究手性化合物的对映异构对指导人们安全使用手性药有积极的意义。

对α-Ala与生命体必需的多种过渡金属配合物的对映体异构研究^[9]表明，水液相下α-Ala的Fe²⁺、Zn²⁺、Cu²⁺、Mn²⁺和Co³⁺配合物只能微量地对映异构，可安全用于同补α-Ala及相应金属，而水液相下α-Ala的Co²⁺配合物则能够少量地对映异构，不能长期用于生命体同补α-Ala和Co²⁺。对α-Ala与Ni²⁺配合物的对映异构研究尚未见报道，基于镍对生命体的重要性及以往的研究^[10]，本小组研究了水液相下α-Ala与Ni²⁺配合物的对映异构。

1　 计算方法

在M06^[11]/SMD^[12]/6-31+G(d,p)水平，对三重态势能面上反应过程的驻点进行全优化，驻点的吉布斯自由能热校正在101.325 kPa和298.15 K下进行。通过对反应过渡状态^[13]进行IRC（内禀反应坐标）计算^[14]，考察过渡状态是否可靠。为绘制反应过程的较高精度自由能剖面，在MN15^[15]/SMD/6-311++G(2df,pd)水平计算驻点的高精度单点能。总能是自由能热校正与单点能的加和，每段势能曲线的零势点为该曲线上各个驻点的相对势能零点。采用自然键轨道（NBO）理论和分子中的原子理论（AIM），分别使用NBO5.0和AIM 2000程序计算驻点的NPA电荷、键临界点（BCP）和环临界点（RCP）的电荷密度ρ_BCP和ρ_RCP及其拉普拉斯值({\nabla }^{\mathrm{2}}\rho)。一个H₂O与S-Ala·Ni²⁺的Ni²⁺配位记作S-Ala·Ni²⁺←H₂O，其在b通道对映异构的产物记作R-Ala·Ni²⁺←H₂O^b，二聚水与S-Ala·Ni²⁺←H₂O氢键作用的体系记作S-Ala·Ni²⁺←H₂O·(H₂O)₂，b和c通道上第1个共用的S-型过渡态记作S-TS1←H₂O^b(c)，中间体记作S-INT1←H₂O^b(c)，其他驻点体系表示法相似。驻点优化、单点能计算由Gaussian16程序完成。

2　 结果与讨论

计算表明，水液相下的S-Ala·Ni²⁺是Ni²⁺与两性α-Ala的羧基O双齿螯合最稳定，优化的α-Ala·Ni²⁺配合物的对映异构见图1。

水液相下的水分子多数是以水簇形式存在，少数以单分子存在。单个水分子或水分子簇与氨基酸金属配合物的金属离子配位对体系异构反应的能垒影响较小^[16]；二聚水或三聚水作媒介时，H在氨基酸金属配合物的α-碳和羰基O以及α-碳和氨基N间迁移的能垒基本相同^[17]；没参与反应只与底物氢键作用的水分子（簇）对氨基酸体系的异构反应能垒影响较小^[18]。本研究考察单个H₂O与S-Ala·Ni²⁺的Ni²⁺配位，对H迁移过程考察二聚水作媒介的情形。Ni²⁺的配位数是6，S-Ala·Ni²⁺中Ni²⁺最多可与4个水分子配位。计算表明S-Ala·Ni²⁺中Ni²⁺与1个H₂O配位时的配合物分布最高（Ni²⁺与1个H₂O配位时体系最稳定），本文仅考察1个H₂O与S-Ala·Ni²⁺中Ni²⁺配位。

研究发现，水液相下α-Ala·Ni²⁺的对映异构可以在以羰基O、氨基N和Ni作H质子迁移桥梁的3个通道a、b和c实现。其中b通道和c通道具有共同的第1和第2基元反应。

2.1　 S-Ala·Ni²⁺在a通道的对映异构

二聚水作H质子迁移媒介，S-Ala·Ni²⁺←H₂O的对映异构历程见图2，自由能势能面见图3。

第1基元反应：二聚水与S-Ala·Ni²⁺的H2和O9氢键作用形成的络合物S-Ala·Ni²⁺←H₂O·(H₂O)₂m^a（m表示二聚水在纸外侧，后文相似之处不再赘述）经过渡态T1←H₂O·(H₂O)₂m^a，3质子协同非同步迁移，实现H质子从C1向O9净迁移，异构成中间体I1←H₂O·(H₂O)₂m^a。T1←H₂O·(H₂O)₂m^a靠近反应物，是前期过渡态。从S-Ala·Ni²⁺←H₂O·(H₂O)₂m^a到T1←H₂O·(H₂O)₂m^a，C1—H2从0.109 9 nm拉伸至0.177 3 nm，ρ_BCP从0.280 9 a.u.（atom unit）减小至0.052 8 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho从负值变为正值，共价键断裂，变为氢键；O18—H19和O21—H23分别从0.098 0、0.097 5 nm拉伸至0.113 3、0.099 0 nm，ρ_BCP从0.337 9、0.350 6 a.u.减小至0.203 7、0.323 8 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho始终为负值，共价键减弱；C1—H2—O18—H19—O21—H23—O9—C7的ρ_RCP从0.003 1 a.u.增加至0.004 7 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho为正值，八元环π键明显增强，说明T1←H₂O·(H₂O)₂m^a较稳定；二面角N3—C1—C10—C7从121.9°变为143.6°，T1←H₂O·(H₂O)₂m^a产生了115.6 kJ/mol的内禀能垒。对I1←H₂O·(H₂O)₂m^a的ρ_BCP分析表明，(H₂O)₂和I1←H₂O间是氢键作用，C1—H2—O18—H19—O21—H23—O9—C7存在π键作用。

第2基元反应：二聚水与I1←H₂O的H23和C1氢键作用形成的络合物I1←H₂O·(H₂O)₂n^a（n表示二聚水在纸面内侧，后文相似之处不再赘述）经3质子（NPA电荷计算表明，迁移的是H质子）协同非同步迁移的过渡态T2←H₂O·(H₂O)₂n^a，实现了质子从O9向C1的净迁移，异构成产物R-Ala·Ni²⁺←H₂O·(H₂O)₂n^a，亦即S-Ala·Ni²⁺实现了对映异构。T2←H₂O·(H₂O)₂n^a靠近产物，是晚期过渡态。从I1←H₂O·(H₂O)₂n^a到T2←H₂O·(H₂O)₂n^a，O9—H23从0.097 5 nm拉伸至0.176 8 nm，ρ_BCP从0.331 0 a.u.减小至0.035 5 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho从负值变为正值，O9—H23间共价键断裂，变为氢键作用；O21—H19从0.098 5 nm变为0.129 1 nm，ρ_BCP从0.333 2 a.u.大幅降至0.132 9 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho始终为负，共价键减弱；O18—H2从0.096 8 nm拉伸至0.103 4 nm，ρ_BCP从0.352 8 a.u.减小至0.282 7 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho始终为负，共价键减弱；C1—H2—O18—H19—O21—H23—O9—C7的ρ_RCP从0.002 4增加至0.004 7 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho为正值，体系八元环大π键作用显著增强，T2←H₂O·(H₂O)₂n^a产生了35.7 kJ/mol的内禀能垒。该能垒远小于T1←H₂O·(H₂O)₂m^a产生的能垒115.6 kJ/mol，原因是I1←H₂O·(H₂O)₂n^a到T2←H₂O·(H₂O)₂n^a只是1个氧氢键断裂，另有2个氧氢键断裂和小幅拉伸，所需能量不多，且I1←H₂O·(H₂O)₂n^a到T2←H₂O·(H₂O)₂n^a，骨架二面角N3—C1—C10—C7从179.3°变为143.6°，α-碳C1从sp²杂化向sp³杂化过渡，体系要释放能量。

从图3可看出，S-Ala·Ni²⁺在通道a对映异构决速步是第1个基元，能垒是115.6 kJ/mol。此能垒值高于温和反应能垒83.6 kJ/mol^[19]，低于极限反应能垒167.0 kJ/mol^[19]，说明S-Ala·Ni²⁺在a通道的对映异构反应很缓慢。结合图2和图3可看出，S-Ala·Ni²⁺在a通道对映异构的驻点构象具有对称性。

2.2　 S-Ala·Ni²⁺在b通道和c通道的对映异构

S- Ala·Ni²⁺在b通道和c通道对映异构的共用基元反应历程见图4；在b通道的专属反应过程见图5，b通道专属反应的吉布斯自由能势能面见图6；在c通道的专属反应历程见图7，c通道专属反应的自由能势能面见图8。

2.2.1　b通道和c通道共用的基元反应

第1基元反应重点讨论1个水分子作H迁移媒介的情形，单质子迁移的情形仅做一般讨论。由于氨基与羰基O间的空间较小，二聚水作H迁移媒介的环形过渡态严重扭曲，反应能垒高，本文不予讨论。

H₂O与S-Ala·Ni²⁺←H₂O中H5和O8氢键作用形成的反应物络合物S-Ala·Ni²⁺←H₂O·H₂O，经S-T1←H₂O·H₂O^b(c) 过渡态，实现了H质子从氨基N向羰基O的迁移，异构成S-I1^b(c)←H₂O·H₂O^b(c)，从S-Ala·Ni²⁺←H₂O·H₂O到S-T1←H₂O·H₂O^b(c)，N3—H5键从0.104 8 nm拉伸至0.179 6 nm，ρ_BCP从0.308 5 a.u.（{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho＜0）锐减到0.043 3（{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho＞0），共价键断裂变为范德华力作用；O18—H19键从0.096 8 nm拉伸至0.134 3 nm，ρ_BCP从0.351 9 a.u.（{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho＜0）减小至0.115 2（{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho＜0），共价键显著变弱；C1—N3—H5—O18—H9—O8—C7的ρ_RCP从0.005 8增加至0.011 2（{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho＞0），说明S-T1←H₂O·H₂O^b(c)过渡态成环，S-T1←H₂O·H₂O^b(c)产生的内禀能垒是78.0 kJ/mol。

单质子迁移的情形：S-Ala·Ni²⁺←H₂O经S-T1←H₂O^b(c)，H5从N3迁移至O8，异构成S-I1←H₂O^b(c)。S-T1←H₂O^b(c)产生的内禀能垒是69.5 kJ/mol，比S-T1←H₂O·H₂O^b(c)产生的内禀能垒低10.9%，原因是S-T1←H₂O^b(c)的五元环共面程度高，过渡态稳定。但由于S-Ala·Ni²⁺←H₂O和H₂O氢键作用的体系相对稳定，S-Ala·Ni²⁺←H₂O·H₂O的分布远高于S-Ala·Ni²⁺←H₂O，水液相下S-Ala·Ni²⁺←H₂O向S-I1←H₂O^b(c)异构的过程多数是水分子作H迁移媒介实现的。

第2基元反应为羧羟基旋转。S-I1←H₂O^b(c)经O8—C7内旋转的过渡态S-T2m←H₂O^b(c)和S-T2n←H₂O^b(c)，H5从羧基外侧转到内侧，异构成中间体S-I2←H₂O^b(c)。从S-I1←H₂O^b(c)到S-T2m←H₂O^b(c)，二面角H5—O8—C7—O9从178.9°变为-89.7°，O8—C7俯视逆时针旋转90.8°，S-T2m←H₂O^b(c)产生的内禀能垒是74.4 kJ/mol。相似地，S-T2n←H₂O^b(c)产生的内禀能垒是69.8 kJ/mol。

化学键内旋转所需能量不多，但此基元S-T2m←H₂O^b(c)和S-T2n←H₂O^b(c)产生的正向反应能垒并不低。原因是从S-I1←H₂O^b(c)到S-T2m←H₂O^b(c)和S-T2n←H₂O^b(c)过程，质子的运动方向与体系的偶极矩矢量相同，体系的电场力对质子的运动做负功。

2.2.2　b通道专属反应

第3基元反应：S-I2←H₂O^b(c)经氨基的H4和H6翻转的过渡态S-T3←H₂O^b，异构成S-I3←H₂O^b。从S-I2←H₂O^b(c)到S-T3←H₂O^b，二面角H4—N3—C1—H6从-116.1°变为-173.3°，S-T3←H₂O^b产生的内禀能垒是9.0 kJ/mol。

第4基元反应：二聚水与S-I3←H₂O^b的H2和N3氢键作用形成的络合物S-I3←H₂O·(H₂O)₂m^b，经T4←H₂O·(H₂O)₂m^b过渡态，实现了质子从C1向N2的迁移，异构成I4←H₂O·(H₂O)₂m^b。T4←H₂O·(H₂O)₂m^b靠近反应物，是前过渡态。从S-I3←H₂O·(H₂O)₂m^b到T4←H₂O·(H₂O)₂m^b，C1—H2键长从0.109 9 nm拉伸至0.141 7 nm，ρ_BCP从0.279 7 a.u.减小至0.123 8 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho始终小于零，共价键C1—H2变弱；O18—H20从0.098 1 nm拉伸至0.100 2 nm，ρ_BCP从0.337 1 a.u.降至0.311 4 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho始终小于零，O18—H20的共价键强度微降；O21—H22从0.098 8 nm拉伸至0.098 9 nm，ρ_BCP从0.328 3 a.u.降至0.328 1 a.u.，共价键强度基本无变化；C1—H2—O18—H20—O21—H22—N3的ρ_RCP从0.003 6 a.u.增加至0.006 7 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho为正值，T4←H₂O·(H₂O)₂m^b的大π键作用显著增强，环形过渡态形成；骨架N2—C1—C5—C6的二面角从126.5°增至152.5°，T4←H₂O·(H₂O)₂m^b产生的内禀能垒是84.3 kJ/mol。该基元反应的能垒小于a通道第一基元能垒，原因是此基元的C—H键拉伸幅度小，T4←H₂O·(H₂O)₂m^b中C1—H2仍为共价键作用，且T4←H₂O·(H₂O)₂m^b比T1←H₂O·(H₂O)₂m^a的ρ_RCP大很多，稳定性更好。从势能面可以看出，I4←H₂O·(H₂O)₂m^b较S-I3←H₂O·(H₂O)₂m^b稳定。

第5基元反应：I4←H₂O·(H₂O)₂n^b，经过渡态T5←H₂O·(H₂O)₂n^b，实现了H质子（NPA电荷计算表明，迁移的是H质子）从N3向C1的净迁移，异构成R-型中间体R-I5←H₂O·(H₂O)₂n^b，S-Ala·Ni²⁺←H₂O在b通道实现手性转变。从I4←H₂O·(H₂O)₂n^b到T5←H₂O·(H₂O)₂n^b，N3—H22和O21—H20分别从0.105 7、0.098 6 nm拉伸至0.191 9、0.170 5 nm，ρ_BCP计算表明，较强的共价键N3—H22和O21—H20均被拉伸断裂；O18—H2从0.096 8 nm拉伸至0.122 7 nm，ρ_BCP从0.353 0 a.u.减小至0.166 5 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho始终为负，O25—H26共价键由强变弱；N3—C1—H2—O18—H20—O21—H22的ρ_RCP从0.003 1增加至0.006 7a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho始终大于零，环的大π键作用增强，T5←H₂O·(H₂O)₂n^b成环， T5←H₂O·(H₂O)₂n^b产生的内禀能垒是92.6 kJ/mol。该能垒高于T4←H₂O·(H₂O)₂m^b产生的内禀能垒，原因是此基元反应有2个氧氢键断裂，1个氧氢键被拉伸，且I4←H₂O·(H₂O)₂n^b比S-I3←H₂O·(H₂O)₂m^b的ρ_RCP小，而它们面对的过渡态具有相同的能量。

第6基元反应：R-I5←H₂O^b经过渡态R-T6←H₂O^b，氨基的H4和H6从纸面外翻转至纸面内，异构成R-I6←H₂O^b。从R-I5←H₂O^b到R-T6←H₂O^b过程，二面角H4—N3—C1—H6从-117.8°变为173.3°，R-T6←H₂O^b产生的内禀能垒是15.5 kJ/mol。

第7基元反应：R-I6←H₂O^b经O8—C7内旋转的过渡态R-T7m←H₂O^b和R-T7n←H₂O^b，H5从羧基内侧转到外侧，异构成中间体R-I7←H₂O^b。从R-I6←H₂O^b到R-T7m←H₂O^b，二面角H5—O8—C7—O9从-1.2°变为89.7°，R-T7m←H₂O^b产生的内禀能垒是40.3 kJ/mol。相似地，R-T7n←H₂O^b产生的内禀能垒是35.7 kJ/mol。此基元的能垒小于S-T2m←H₂O^b(c)和S-T2n←H₂O^b(c)产生的正向反应能垒，原因是H5运动方向与体系偶极矩矢量相反，体系的电场力助力质子迁移。

第8基元反应：R-I7←H₂O·H₂O^b过渡态R-T8←H₂O·H₂O^b，实现了H质子（NPA电荷计算表明，迁移的是H质子）从羰基O向氨基N的净迁移，异构成产物R-Ala·Ni²⁺←H₂O·H₂O^b，亦即S-Ala·Ni²⁺实现对映异构。从R-I7←H₂O·H₂O^b到R-T8←H₂O·H₂O^b，O8—H19和O18—H5键从0.102 3、0.099 0 nm拉伸至0.109 9和1.000 0 nm，ρ_BCP计算表明共价键减弱；R-T8←H₂O·H₂O^b的ρ_RCP计算表明过渡态成环，R-T8←H₂O·H₂O^b产生的内禀能垒仅0.5 kJ/mol。

结构分析表明，b通道的驻点结构关于I4←H₂O·(H₂O)₂m^b和I4←H₂O·(H₂O)₂n^b镜像对称。

从图6可以看出，S-Ala·Ni²⁺在b通道对映异构的决速步是第5基元反应，能垒是92.6 kJ/mol。90.0 kJ/mol的能垒通常可以缓慢地越过^[19]，说明S-Ala·Ni²⁺在b通道的对映异构可以缓慢进行。结合图4、5和图6可以看出，S-Ala·Ni²⁺在b通道对映异构的驻点构象具有对称性。

2.2.3　c通道专属反应

第3基元反应：S-I2←H₂O^b(c)经S-T3←H₂O^c过渡态，Ni←H₂O从羧基内翻转到外，异构成S-I3←H₂O^c。从中间体反应物到过渡态，Ni14—O9—C7键角改变， S-T3←H₂O^c产生的内禀能垒是7.8 kJ/mol。接下来，S-I3←H₂O^c经过2个基元反应实现了质子从手性碳C1向Ni14的迁移（计算表明，在气相和隐性水溶剂效应下，此迁移过程是H负离子迁移的一步反应，见附加材料图S1~S3）。

第4基元反应：二聚水与S-I3←H₂O的H2及骨架原子氢键和π氢键作用形成的中间体络合物S-I3←H₂O·(H₂O)₂m^c，经过渡态T4←H₂O·(H₂O)₂m^c，实现了质子从C1向O18的迁移，异构成双水合质子中间体I4←H₂O·(H₂O)₂m^c。从S-I3←H₂O·(H₂O)₂m^c到T4←H₂O·(H₂O)₂m^c，C1—H2从0.110 8 nm拉伸至0.140 9 nm，ρ_BCP从0.272 7 a.u.减小至0.123 1 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho始终为负值，C1—H2的共价键变弱；O18—H19和O21—H22分别从0.097 9、0.096 3 nm拉伸至0.101 3、0.097 1 nm，ρ_BCP及{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho的计算表明这两个共价键减弱；骨架二面角N3—C1—C10—C7从123.5°变为148.3°。T4←H₂O·(H₂O)₂m^c产生的内禀能垒是72.3 kJ/mol。T4←H₂O·(H₂O)₂m^c靠近反应物，是前过渡态。

第5基元反应：I4←H₂O·(H₂O)₂m^c经过渡态T5←H₂O·(H₂O)₂m^c，实现了双水合质子的解离和质子H22从O21向Ni14的迁移，异构成中间体络合物I5←H₂O·(H₂O)₂m^c。从I4←H₂O·(H₂O)₂m^c到T5←H₂O·(H₂O)₂m^c，O18—H19从0.120 9 nm拉伸至0.180 0 nm，共价键断裂；O21—H22从0.098 0 nm拉伸至0.184 1 nm，共价键断裂；C1—C7从0.141 2 nm拉伸至0.143 9 nm，ρ_BCP从0.309 9 a.u.减小至0.300 5 a.u.，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho始终为负值，C1—C7共价键变弱。2个氧氢键的大幅拉伸、断裂以及1个碳双键的拉伸需要很多能量，T5←H₂O·(H₂O)₂m^c产生的内禀能垒是153.4 kJ/mol。

第6基元反应：I5←H₂O^c经过渡态T6←H₂O^c，H2从纸面外侧翻转至内侧，异构成I6←H₂O^c。从I5←H₂O^c到T6←H₂O^c，二面角H2—Ni14—O9—C7从-58.3°变为179.4°。此过程所需能量很少，T6←H₂O^c产生的内禀能垒仅1.1 kJ/mol。结构分析表明，I6←H₂O^c和I5←H₂O^c镜像对称。

第7基元反应：二聚水在纸面内侧与I6←H₂O氢键作用形成的中间体反应物I6←H₂O·(H₂O)₂n^c，经过渡态T7←H₂O·(H₂O)₂n^c，H2迁移至O21，并与二聚水形成双水合质子，异构成I7←H₂O·(H₂O)₂n^c。从I6←H₂O·(H₂O)₂n^c到T7←H₂O·(H₂O)₂n^c，Ni14—H2从离子键（ρ_BCP是0.114 8，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho为正）变为共价键（ρ_BCP是0.131 7，{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho为负），相互作用减弱；二面角Ni14—O9—C7—C1从33.5°增至58.1°；O21—H22和O18—H19的共价键减弱，T7←H₂O·(H₂O)₂n^c产生的内禀能垒是49.1 kJ/mol。

第8基元反应：I7←H₂O·(H₂O)₂n^c经过渡态T8←H₂O·(H₂O)₂n^c，H19从O18迁移至C1，H22与O21断开，迁移至O18，异构成R-型中间体产物R-I8←H₂O·(H₂O)₂n^c。至此，S-Ala·Ni²⁺←H₂O在c通道实现手性转变。从I7←H₂O·(H₂O)₂n^c到T8←H₂O·(H₂O)₂n^c，O9—Ni14和Ni14—O15二配位键缩短；O21—H22从0.119 3 nm拉伸至0.163 5 nm，O18—H19从0.097 2 nm拉伸至0.122 2 nm，ρ_BCP及{\nabla }^{\mathrm{2}}\rho的计算表明，前者共价键断裂，后者共价键变弱；二面角Ni14—O9—C7—C1从46.3°减小至3.3°。这些变化所需能量较高，T8←H₂O·(H₂O)₂n^c产生的内禀能垒是104.5 kJ/mol。

第9基元反应：R-I8←H₂O^c经Ni14在C7—O9键轴方向左右翻转的过渡态R-T9←H₂O^c，Ni14从羧基外侧翻转到内侧，异构成R-I9←H₂O^c。从R-I8←H₂O^c到R-T9←H₂O^c只是键角改变，所需能量很少，R-T9←H₂O^c产生的内禀能垒仅10.7 kJ/mol。

结构分析表明R-I9←H₂O^c同于R-I6←H₂O^b，接下来R-I9←H₂O^c的异构过程同于R-I6←H₂O^b的异构，最后得到R-Ala·Ni²⁺ ←H₂O·H₂O^c(b)，见a通道的第7、8基元反应。

从图8可以看出，S-Ala·Ni²⁺在c通道对映异构反应的决速步是第5基元反应，决速步能垒是153.4 kJ/mol。该能垒接近极限反应能垒167.0 kJ/mol^[19]，说明S-Ala·Ni²⁺在c通道对映异构反应难以实现。结合势能面图6及反应历程图7、图5和图4可以看出，S-Ala·Ni²⁺在c通道对映异构的反应历程、驻点构象及体系能垒具有对称性，对称点是T6←H₂O^c。结合图8和图S2可以看出，水分子（簇）的作用大幅增加了H从α-碳向Ni迁移的能垒，隐性水溶剂效应使气相反应能垒降低。

3　 结 语

在MN15/SMD/6-311++G(2df,pd)//M06/SMD/6-31+G(d,p)双水平研究了水液相下α-Ala·Ni²⁺的对映异构化机制，得到如下结论：1） α-Ala·Ni²⁺可在羰基O、氨基N和Ni作氢迁移桥梁的3个通道a、b、c实现；2） 水分子簇的作用使H负离子在α-碳和金属Ni间迁移的一步反应变为H质子迁移的两步反应；3） b通道最具优势，决速步能垒是92.6 kJ/mol，a通道为亚优势通道，决速步能垒是115.6 kJ/mol，c通道为劣势通道，决速步能垒是153.4 kJ/mol。结果表明，水液相下α-Ala·Ni²⁺的消旋速度不可忽视，故只能短期且少量地用于生命体同补α-丙氨酸和Ni²⁺。双α-Ala螯合Ni²⁺配合物可能是生命体同补α-丙氨酸和二价镍的更好选择，相关研究正在进行中。

图S1~S3见本文附加材料（http：//dx. doi. org/10. 14188/j. 1671-8836. 2021.0289）。

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基金资助

吉林省教育厅科学研究规划项目(JJKH20210010KJ)

吉林省科技发展计划自然科学基金(20130101131JC)