参苓白术散抗溃疡性结肠炎的物质基础、作用机制及安全性评价

Progress on the Material Basis， Mechanism of Action and Safety Evaluation of Shenling Baizhu Powder Against Ulcerative Colitis

摘要

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种结、直肠的慢性非特异性炎症性肠病，因病症长、反复发作、缠绵难愈，被公认为难治疾病之一，且已被证实为结肠癌的癌前病变。中医认为，脾虚湿困是UC的常见病机，健脾祛湿经典方参苓白术散中的人参、茯苓、山药等均属药食同源中药，不良反应少、安全性较高，在治疗UC等复杂慢性疾病有显著优势。本文对近些年参苓白术散抗UC的物质基础和作用机制研究进行综述，并探讨了其在药食同源方面的应用和安全性，可望为参苓白术散在治疗UC中的临床应用和食用保健提供理论依据。

Abstract

Ulcerative colitis (UC) is a chronic non-specific inflammatory bowel disease of the colon and rectum, which is recognized as one of the refractory diseases due to its long, recurrent and lingering symptoms, and has been confirmed to be a precancerous lesion of colon cancer. Traditional Chinese medicine believes that spleen deficiency and dampness are the common pathogenesis of UC, and ginseng, poria, and yam in the classic formula Shenling Baizhu Powder for strengthening spleen and dampness are all food homologous Chinese medicines with few adverse reactions and high safety, which have significant advantages in the treatment of complex chronic diseases such as UC. This article reviews the research on the material basis and mechanism of action of Shenling Baizhu Powder against UC in recent years, and discusses its application and safety in the homology of medicine and food, which is expected to provide a theoretical basis for the clinical application and food health care of Shenling Baizhu Powder in the treatment of UC.

Graphical abstract

关键词

参苓白术散 / 溃疡性结肠炎 / 物质基础 / 作用机制 / 药食同源

Key words

Shenling Baizhu Powder / ulcerative colitis （UC） / material basis / mechanism / homology of medicine and food

0　 引 言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种涉及结、直肠的慢性、复发性炎症性肠病，已被世界卫生组织列为现代难治疾病之一^[1]。该病的病因与发病机制目前尚未完全明确，一般认为该疾病的发生与遗传易感性、免疫系统功能紊乱和肠道菌群失调有关^[2~4]。临床上主要治疗方法为药物疗法（如使用氨基水杨酸酯、皮质类固醇和免疫调节剂）、干细胞移植、白细胞吸附疗法，或手术切除部分结肠等^[5，6]。上述治疗方法虽然见效快、疗效显著，但或者毒副作用大，停药后易复发，或对患者机体有较大损害^[7]，因此，越来越多的UC治疗转向中医疗法。

中医疗法在多因素导致的复杂慢性疾病的临床治疗中表现出显著优势^[8，9]。中医学中虽无“溃疡性结肠炎”的病名，但根据病因、病机及临床表现，认为其主要是由于脾胃虚弱、湿邪盛行导致的运化失调^[10]。临床应用参苓白术散加减方治疗UC已取得较好的疗效，且毒性小、副作用少^[11，12]。健脾祛湿经典方参苓白术散（Shenling Baizhu Powder）可明显改善胃肠动力、修复胃肠黏膜屏障，且安全性高，能有效减少UC主症（如腹痛、腹泻、脓血便等）的持续时间，并可促进UC患者肠黏膜损伤的修复，降低复发率^[13，14]。然而，由于中药复方成分的复杂性、作用机制的多样性，有关参苓白术散治疗UC的物质基础和作用机制还有待深入研究。

参苓白术散源自《太平惠民和剂局方》，具有补脾胃、益肺气、祛湿等功效，由莲子、薏苡仁、砂仁、桔梗、白扁豆、茯苓、人参、山药、甘草、白术组成，除白术外，其余药味均为药食同源中药。药食同源原料指既能作为食材，也能作为药材使用的原料。随着我国经济的快速发展和健康中国战略的提出，药食同源物质日渐成为人们日常保健养生关注的热点^[15]。尽管参苓白术散大部分药均为药食同源中药，且已被应用于治疗消化系统疾病^[16]，但由于使用人群、服用方法、服用剂量等方面的差异，也存在一定的安全性风险^[17]。

本文综合分析了参苓白术散治疗UC的物质基础和作用机制，并对参苓白术散的药用和食用安全性进行评估，以期更好地为参苓白术散的临床应用和食用保健提供参考。

1　 参苓白术散抗UC的物质基础

参苓白术散具有多成分、多靶点、多途径等特点，多味药配伍可产生协同效应^[18，19]。其主要含有苷类、多糖类、黄酮类、有机酸类、酚类、生物碱类化合物以及挥发油、氨基酸、蛋白质等。其中，人参皂苷、桔梗皂苷、桔梗多糖、人参多糖、白术多糖、茯苓多糖、山药多糖、薏苡仁多糖、白术内酯、异甘草素、茯苓酸、甘草酸、山药多酚、甲基莲心碱、砂仁挥发油为其抗UC的主要有效活性成分。以下将按照药物来源进行分类论述。

1.1　人参

1.1.1　人参皂苷

人参皂苷（ginsenoside）是人参的主要生物活性物质，包括人参皂苷Rg1、Rg3、Rb1、Rd等^[20]。人参皂苷具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理作用。龙健等^[21]研究发现，人参皂苷Rg1（结构式见图1a）能调节小鼠结肠组织中白介素（interleukin，IL）的表达水平，如显著降低IL-1β、IL-15、IL-17A、升高IL-4，表明人参皂苷Rg1可能通过调控Treg/Th9细胞平衡治疗葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate，DSS）诱导的UC小鼠。HE等^[22]研究发现，人参皂苷Rg1可以通过降低结肠促炎细胞因子中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和干扰素γ(interferon gamma-γ，IFN-γ)的水平、增加抗炎细胞因子IL-4，重塑肠道屏障结构治疗UC，进而显著改善DSS诱导小鼠结肠炎的严重程度。缪志伟等^[23]研究发现，通过给予DSS诱导UC小鼠人参皂苷Rg3（结构式见图1b）40 mg/kg，能够调节炎性因子的水平以逆转辅助性T细胞(Th)两个亚型Th1/Th2的失衡，从而改善肠道炎症反应。Wang等^[24]研究发现，人参皂苷Rb1（结构式见图1c）能恢复氧化偶氮甲烷(azoxymethane，AOM)/DSS诱导的小鼠结肠炎的肠道微环境。符丽珍等^[25]研究发现，人参皂苷Rd（结构式见图1d）能显著抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)蛋白的表达，并抑制核因子-κB(NF-κB)通路的活化，从而发挥抗炎和抗氧化作用。

1.1.2　人参多糖

人参多糖(ginseng polysaccharides)是人参的主要成分之一，具有调节肠道菌群、抗炎和抗氧化^[26，27]等作用。Guo等^[28]研究发现，人参多糖能通过调节DSS诱导炎症性肠病大鼠的肠道菌群结构，促使肠道菌群自噬功能的恢复，从而抑制NF-κB途径的激活及氧化应激反应。王婧^[29]研究发现，人参多糖可能通过抑制JAK2/STAT1/NLPR3炎性小体信号通路，进而降低结肠组织中细胞因子含量，增强机体抗氧化能力，发挥对DSS诱导小鼠炎症性肠病的保护作用。

1.2　白术

1.2.1　白术内酯

白术内酯（atractylolactone）是白术发挥药理作用的主要物质基础之一，其中白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ为白术特有成分，具有抗炎、抗癌以及修复肠道黏膜的损伤等药理作用^[30]。有研究表明^[31，32]，白术内酯Ⅰ（结构式见图1e）通过抑制NF-κB机制、细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）和P38蛋白信号通路，下调细胞因子的表达水平产生抗炎作用；通过多胺介导的钙离子通道途径促进肠道上皮细胞迁移和增殖，使肠道黏膜和伤口愈合。高小玲等^[33]研究发现，白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ均能抑制小鼠结肠癌CT26细胞的增殖，但以白术内酯Ⅱ（结构式见图1f）效果最为理想，说明白术内酯Ⅱ对于结肠癌的治疗能起到较好的作用；鲁慧东等^[34]研究发现，白术内酯Ⅲ（结构式见图1g）通过抑制Janus激酶2/信号转导因子和转录激活因子3（janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）信号通路，减轻局部炎症反应，从而减轻UC模型小鼠肠道损伤。

1.2.2　白术多糖

白术多糖（atractylodes polysaccharides）是白术的主要成分之一，具有抗炎和免疫调节等药理作用^[35]。陈泰宇等^[36]研究发现，白术多糖可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，调节免疫功能，减轻炎症反应，促进受损肠道黏膜修复，从而实现对UC的治疗。杨慧等^[37]研究发现，白术多糖能通过α-亚麻酸代谢通路、类固醇激素生物合成通路、初级胆汁酸生物合成通路等代谢途径回调UC小鼠的异常代谢产物，并提高血清中IL-10水平和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，降低TNF-α水平和组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性，显著改善结肠组织病理损伤。

1.3　茯苓

1.3.1　茯苓酸

茯苓酸（poria acid）（结构式见图1h）来源于茯苓，具有抗炎作用。茯苓酸的作用机制涉及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、NF-κB、转录因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)、腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK)等多条信号通路^[38]。周宏超等^[39]研究发现，茯苓酸通过影响大鼠肠黏膜微血管内皮细胞（rat intestinal microvascular endothelial cell，RIMEC）中ET-1、一氧化氮（NO）及TXA2的分泌，缓解肠道微循环障碍。Gui等^[40]研究发现，茯苓酸可通过调节NF-κB和MAPK途径缓解脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）引起的炎症。

1.3.2　茯苓多糖

茯苓多糖（poria polysaccharides）是茯苓的主要成分之一，具有优良的药理活性。羧甲基茯苓多糖(carboxymethylpachymaran，CMP) 分子中引入羧甲基，可进一步提高生物活性和水溶性，具有抗炎、抗氧化及调节免疫等药理作用。张金卫^[41]研究发现，CMP可下调人结直肠腺癌细胞（Caco-2）肌球蛋白轻链激酶（myosin light-chain kinase，MLCK）信号通路的表达、修复炎症性肠细胞屏障、保护细胞紧密连接相关蛋白表达。Wei等^[42]发现施用不同剂量CMP的PVC2小鼠血清中IL-2和干扰素-α（IFN-α）上调或IL-10水平下调，表明CMP在调节免疫功能方面具有潜在的应用。

1.4　甘草

1.4.1　甘草酸

甘草酸（glycyrrhizic acid）（结构式见图1i）及其相关化合物甘草次酸是甘草中最主要的活性成分，主要药理作用为抗炎和抗变态反应等^[43]。甘草酸可通过调节TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17等炎症因子水平，进而改善UC症状^[44，45]。衡宇^[46]研究发现，甘草酸能抑制UC发生时肠上皮细胞紧密连接蛋白的异常表达和错误定位，表明其可降低肠黏膜通透性和修复肠黏膜屏障损伤。赵潇晗等^[47]研究发现，甘草酸可下调IL-6及c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）信号通路相关蛋白表达，从而缓解LPS引起的炎症反应。

1.4.2　异甘草素

异甘草素（isoligiritin）（结构式见图1j）来源于甘草，具有抗炎、抗氧化等药理作用^[48]。Xiao等^[49]研究发现，异甘草素纳米复合物能抑制促炎因子生成，减少结肠组织中巨噬细胞和中性粒细胞浸润，进而有效缓解UC相关症状。Miao等^[50]研究发现，异甘草素能抑制LPS诱导的Caco-1细胞中HMGB4、TLR88和MyD2的表达，且减少三硝基苯磺酸（trinitro-benzene-sulfonic acid，TNBS）诱导的大鼠结肠炎对肠道和黏膜的损伤，进而改善UC症状。

1.5　山药

1.5.1　山药多酚

山药多酚(yam polyphenols)是山药皮中的活性成分。李孔会等^[51]研究发现，山药多酚可上调DSS诱导的UC小鼠模型体内Occludin蛋白的相对表达量，下调半胱氨酸蛋白酶-8（cysteine-aspartic proteases-8，caspase-8）和环氧合酶-2（COX-2）的相对表达量，降低肠黏膜细胞凋亡率，从而保护肠黏膜和缓解结肠炎症。Li等^[52]研究发现，山药多酚提取物组中ERK2/65、NF-κB p2、pNF-κB和COX-4的蛋白表达受到抑制，表明山药多酚能有效抑制UC模型中NF-κB/COX-2的活化。

1.5.2　山药多糖

山药多糖（yam polysaccharides）是山药的主要活性成分，具有抗炎、调节免疫、抗氧化等多种生物学功能^[53]。Lu等^[54]研究发现，山药多糖能增加IL-10的水平，降低IL-1β、TNF-α的水平和MPO活性，改善DSS诱导小鼠的结肠炎症状。Xue等^[55]采用超滤技术分离得到的山药多糖能清除DPPH自由基（DPPH^•）、羟基自由基（OH^•）以及超氧阴离子自由基（O₂^{• -}）活性，从而发挥抗氧化作用进而抗炎。

1.6　莲子

甲基莲心碱（methyl lisine）（结构式见图1k）被认为是莲子的主要活性成分，也是莲子中含量最高的生物碱。周宜珊^[56]研究发现，甲基莲心碱可降低TNF-α、IL-1β、IL-6的含量及COX-2、iNOS、NF-κB p65、p-STAT3、RIP3、β-catenin蛋白的表达，其机制与抑制NF-κB/IL-6/STAT3信号通路、降低RIP3、β-catenin、Ki67的表达和抑制炎症有关。Min等^[57]研究发现，甲基莲心碱通过降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和MPO、NO的水平，增加IL-10水平，下调结肠组织中诱导性iNOS、COX-2和细胞间细胞黏附分子-1（ICAM-1）的表达，从而改善DSS诱导的UC小鼠症状。

1.7　薏苡仁

薏苡仁多糖（coix seed polysaccharides）是薏苡仁的主要活性成分，也是薏苡仁药效的重要来源。李彦龙等^[58]研究发现，薏苡仁多糖通过降低活性氧 (reactive oxygen species，ROS)水平、抑制Nod样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3 inflammasome，NLRP3）炎性小体激活及半胱氨酸蛋白酶-1（cysteine-aspartic proteases-1，caspase-1）活化，阻碍结肠组织细胞的焦亡，减少炎性因子IL-1β及IL-18的释放，发挥减轻结肠组织炎症反应、纠正异常免疫反应的作用。此外，王彦芳等^[59]研究发现，薏苡仁多糖能够调节脾虚水湿不化模型大鼠结肠组织中水通道蛋白（aquaporin，AQP）的表达而调节水液代谢，从而改善肠道腹泻症状，起到健脾祛湿的效果。

1.8　砂仁

砂仁挥发油（volatile oil of sand kernels）为砂仁的主要成分，含乙酸苄酯（结构式见图1l）、芳樟醇（结构式见图1m）、β-月桂烯（结构式见图1n）等^[60]。朱毅等^[61]研究发现，海南砂仁挥发油可下调SOD及谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平、上调iNOS及TNF-α水平，减轻肠道黏膜损伤，改善UC大鼠肠道炎症反应。柴常伟等^[62]采用网络药理学结合实验验证的方法对砂仁中的潜在活性成分进行了抗UC机制研究，发现砂仁及其提取物乙酸龙脑酯和香草酸可能通过JAK/STAT信号通路发挥抗UC作用。

1.9　桔梗

1.9.1　桔梗皂苷

桔梗皂苷D（platycodon saponin D）（结构式见图1o）是桔梗中的主要有效成分，主要药理作用为抗炎和镇痛、降脂、降糖等^[63，64]。10、15、20 μmol/L桔梗皂苷D作用于人结肠癌细胞株，发现其能抑制结肠癌细胞的增殖并促使凋亡率增加，且呈剂量依赖性^[65]。郭瑞琪^[66]通过体内外模型发现桔梗皂苷D能通过激活AMPK调节巨噬细胞极化，保护肠道屏障，改善小鼠肠道炎症的分子机制。金蕾等^[67]研究发现，桔梗皂苷D可改善DSS诱导的UC大鼠肠道形态，降低NLRP3炎性小体的表达和结肠组织TLR4及其下游MyD88蛋白表达水平来减轻炎症反应。

1.9.2　桔梗多糖

桔梗多糖(platycodon polysaccharides)是桔梗的主要活性成分，具有良好的体外抗炎和抗氧化活性等药理作用^[68，69]。刘扬等^[70]发现桔梗多糖能降低TNF-α、IL-1β、MPO、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，升高IL-10和SOD水平，通过调节炎性反应和氧化应激水平，改善UC小鼠相关病理损伤指标。Liu等^[71]研究发现，桔梗多糖可降低UC小鼠的促炎细胞因子水平，恢复结肠中Th1、Th2、Th17和Treg细胞相关细胞因子和转录因子的水平，从而发挥抗炎、抗氧化及调节免疫作用。

综上可知，参苓白术散中活性成分大多有抗炎或治疗肠道疾病作用。但参苓白术散组方复杂，其疗效的产生不仅仅是单味药材的叠加，与药物配伍及各药物之间的协同作用也密不可分，故结合其物质基础研究药物作用机制尤为重要。

2　 参苓白术散抗UC的作用机制

2.1　调节炎症因子及炎症相关信号通路

UC是一种炎症性肠道疾病，主要表现为致炎因子过滤到肠道固有层中。炎症因子分为促炎因子和抗炎因子，两者在体内处于动态平衡，如果促炎因子过表达或失衡将导致各种炎症性疾病的发生，而抗炎因子则能缓解炎症^[72]。采用参苓白术散连续灌胃3周后，UC大鼠结肠组织IL-6和TNF-α显著降低，IL-10显著增高，且呈剂量依赖性^[73]。同样，参苓白术散能显著降低脾虚湿困UC大鼠的IL-23含量及IL-23 mRNA表达量，升高IL-13含量及IL-13 mRNA表达量^[74]。上述研究均表明，参苓白术散可通过调节炎症因子水平而缓解UC大鼠的炎症反应。

参苓白术散对炎症相关通路也具有抑制作用。MAPK是一类丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，可调节各种细胞活动，在调节炎症反应方面起重要作用^[75]。李姿慧等^[76]研究发现，参苓白术散可通过ERK/p38 MAPK信号通路提高大鼠结肠组织AQP3、AQP4及mRNA的表达。TLR4是TLRs家族中的重要成员，通过识别相应的细菌表面相关分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMPs)，激活转录因子NF-κB。参苓白术散可抑制TNF-α和巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的表达，上调IL-10与表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF)的表达，显著减轻UC大鼠肠道炎症反应，缓解肠黏膜损伤，其机制与调节TLR4/NF-κB信号通路有关^[77]。JAK2/STAT3信号通路是一条由细胞因子刺激的一系列多效的级联反应，除了参与细胞的增殖、分化、凋亡，JAK2/STAT3还在免疫系统发育和应答中发挥关键作用，其组成型激活或调节失效能够导致炎症^[78]。研究者^[79]通过酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、免疫组化及Western blot检测UC大鼠血清炎症因子及结肠组织JAK2、STAT3蛋白表达，结果显示参苓白术散可降低IL-6、JAK2、STAT3水平，升高IL-10水平。因此，参苓白术散主要通过抑制ERK/p38 MAPK、TLR4/NF-κB和JAK2/STAT3信号通路调节炎症因子，从而达到治疗UC的效果。

2.2　调节免疫功能

免疫调节是机体维持自身生理动态平衡的重要生理功能。参苓白术散可通过提高机体的免疫功能而起到缓解炎症作用。研究表明^[80]，对TNBS/乙醇法诱导的UC大鼠给予参苓白术散治疗后，其血清IL-6水平、结肠组织RORγt表达水平及外周血Th17/Treg值明显下调，血清IL-10水平、结肠组织FoxP3表达水平明显上调，表明参苓白术散是通过调节RORγt/FoxP3表达水平、纠正Th17/Treg免疫失衡来缓解炎症，从而达到治疗UC的目的。孙娟等^[81]从转录组学研究中发现，参苓白术散组主要富集于免疫反应、免疫系统过程和免疫球蛋白合成等生物学过程，表明参苓白术散主要通过免疫调节发挥抗UC作用。

2.3　调节细胞黏附分子，促进骨髓间充质干细胞免疫和归巢作用

细胞黏附分子中的CD44、CD62p和CD54是位于细胞膜表面的一种糖蛋白分子，它们所主导的炎症反应在UC的异常免疫应答中发挥重要作用。CD44又称吞噬细胞膜糖蛋白，在毛细血管网小静脉中介导淋巴细胞与内皮细胞的结合，在正常淋巴细胞、血细胞、巨噬细胞、十二指肠Brunner腺中均有表达，在基质和内皮细胞中表达较弱，但在结肠隐窝和肠腔上皮细胞无表达^[11]。参苓白术散可增强大鼠的免疫功能，抑制肠黏膜炎症反应，从而治疗UC，其机制与降低血浆中的CD44、CD62p相关^[82]。

骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）归巢与VCAM-1和细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICMA-1，CD54）密切相关，二者是组织中分布最广泛的黏附分子。骨髓间充质干细胞具有良好的免疫调节和归巢特性。用TNBS/乙醇法诱导的UC大鼠模型，给予参苓白术散28 d后，大鼠结肠黏膜组织匀浆液和血清中的ICAM-1与VCAM-1水平均显著降低^[83]，表明参苓白术散可通过抑制ICAM-1与VCAM-1的表达促进骨髓间充质干细胞向损伤部位迁移、黏附定植，从而达到修复UC大鼠结肠黏膜的作用（见图2）。

2.4　调节肠道微生态

肠道微生态主要包括肠道菌群及其生活环境（主要为肠黏膜）共同构成，大量研究表明^[84~87]，UC的发生与肠道菌群失衡、肠黏膜屏障受损密切相关。

2.4.1　调节肠道菌群平衡

肠道菌群是肠道微生态的核心，其数量约为人体组织细胞的10倍^[88]，在肠道中存在与宿主共生的生理细菌。肠道微生物群失调是UC发病机制的基础。在UC临床患者中可观察到肠道微生物群结构改变，UC患者优势菌群如乳酸杆菌^[89]、双歧杆菌^[90]、梭状芽孢杆菌亚群细菌^[91]、丁酸球菌属^[92]等数量明显降低，条件致病菌和瞬时致病菌如大肠杆菌、肠球菌^[93]等则显著增加，故调节肠道菌群对UC的治疗尤为重要（见图3）。Gu等^[94]发现参苓白术散处理后可提高UC大鼠厚壁菌和变形杆菌的相对丰度、减少拟杆菌的相对丰度，改变后的微生物群结构比TNBS组更接近正常状态，说明参苓白术散可通过调节肠道菌群平衡以抑制炎症。另有研究者^[95]通过16S rRNA分析参苓白术散对UC小鼠肠道菌群的影响，发现参苓白术散可通过提高小鼠肠道菌群的丰度及活性抑制致病菌生长，从而改善屏障功能、提高免疫能力，达到治疗UC的目的。

2.4.2　改善肠道屏障功能

UC的发病与肠黏膜功能的完整密切相关。UC患者肠黏膜屏障受损，肠道表面菌群平衡遭到破坏，进一步破坏肠道细胞间的紧密连接^[96]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是细胞外基质的蛋白酶家族，参与全身各种组织细胞的降解、发育、改建以及疾病的病理过程^[97]。参苓白术散可下调UC患者血浆中MMP-2、MMP-9的水平，促进细胞外基质的两大部位基底膜（basement membrane）和间质基质（interstitial matrix）重构，减轻肠黏膜屏障的损害，缓解UC患者的临床症状^[98，99]（见图4）。建立环境与饮食干预结合TNBS/乙醇灌肠法复制脾虚湿困型UC大鼠模型后，给药参苓白术散，发现其能有效调控模型大鼠结肠组织NF-κB p65、IκKβ、IκBα的mRNA和蛋白表达，抑制炎症因子的释放，从而发挥对结肠黏膜的保护作用，表明参苓白术散抑制UC大鼠IκK/IκKβ/NF-κB信号通路活化是其发挥肠黏膜保护作用的重要机制^[100]。钟薏文等^[101]通过对粪便代谢组学的分析，发现参苓白术散可抑制12（S）白三烯B4的生成，增强结肠上皮细胞屏障功能，从而维持结肠上皮细胞黏膜的完整性。

2.5　抗氧化

SOD是一种源于生命体的活性物质，其活力间接反映机体清除氧自由基的能力。体内氧自由基如MDA过量表达会产生脂质过氧化物，损害细胞及细胞膜，故MDA的水平间接反映机体细胞、组织受损程度。脾虚湿困型UC大鼠的SOD活性下降，MDA水平显著升高，参苓白术散给药后可回调上述指标水平，表明参苓白术散能增强UC大鼠机体的抗氧化能力，减少自由基对肠黏膜上皮细胞的损伤，从而达到治疗目的^[102]。Gu等^[94]发现参苓白术散可降低MPO的水平并增加SOD和过氧化氢酶（catalase，CAT）的活性，表明参苓白术散通过增强抗氧化能力治疗UC。

2.6　调节水液代谢

参苓白术散能通过调节肠道水液代谢改善腹泻状态。有研究认为^[103]，AQP在肠道中的表达丰富，在体内调节水代谢方面起着重要作用，其表达发生变化可使肠腔中的水分不易吸收或分泌过多而导致腹泻。参苓白术散能显著升高UC大鼠结肠组织AQP3、AQP8表达水平^[104]。给予脾虚湿困型UC大鼠参苓白术散加减方，2周后检大鼠AQP3、AQP4蛋白水平显著升高^[76]。

3　 参苓白术散在药食两用方面的应用

“药食同源”是我国传统养生思想的反映。参苓白术散具有补脾胃，益肺气、祛湿等功效，兼具药食两用性。本文对参苓白术散在药用和食用的应用方面及安全性评价展开论述，旨在为参苓白术散在临床药用、养生保健等方面的应用提供参考。

3.1　药用方面的临床应用及安全性评价

健脾祛湿经典方参苓白术散适宜用于脾气虚证。中医认为，脾虚湿困是UC的常见病机。中医治疗UC历史悠久，大量的临床研究均证明了参苓白术散治疗UC疾病的安全性。一项参苓白术散治疗UC长期应用的疗效与安全性评价研究中^[105]，52例UC患者随机分为参苓白术散加减方治疗组和美沙拉嗪对照组，分别观察两组患者口服药物半年、1年、2年临床疗效。结果显示，治疗组相较于对照组在临床疗效、肠镜下肠黏膜变化、不良反应发生方面明显更优越，无不良反应，复发率低，安全可靠。多项参苓白术散联合美沙拉嗪/奥沙拉嗪治疗UC的临床研究中^{[102，106~108]}，对照组服用美沙拉嗪/奥沙拉嗪，治疗组在对照组的基础上加用参苓白术散，分别观察两组总体疗效、临床症状改善、不良反应发生、疾病复发等情况。结果显示，治疗组在临床总疗效，主要临床症状改善和不良反应发生方面均优于对照组。其中，史伟等^[102]研究发现，治疗组血清SOD显著高于对照组，MDA、C-反应蛋白、随访复发率显著低于对照组，加味参苓白术散可有效发挥抗炎、抗氧化作用从而降低UC患者复发率。潘姣^[108]发现治疗组在控制UC疾病活动度、改善患者生活质量等方面明显优于对照组。综上，参苓白术散联合美沙拉嗪/奥沙拉嗪治疗UC在提高疗效的同时未增加不良反应发生率，有效性和安全性良好。另一项参苓白术散加减辅助治疗60例UC患者的研究中^[109]，两组均口服柳氮磺吡啶，观察组加用参苓白术散加减方，结果显示观察组总有效率和IL-10水平均显著高于对照组，腹部隐痛、大便溏泻、黏液脓血便、肢体倦怠积分和IL-6、TNF-α、IL-17水平显著低于对照组，表明参苓白术散加减方联合柳氮磺吡啶治疗UC效果好且安全。

3.2　食用方面的应用及安全性评价

以参苓白术散作为基础方在食品加工制备领域应用广泛。如参苓谷物冲调粉的研制及工艺优化^[110]即以参苓白术散加减进行提取浓缩、喷雾干燥后所得的浸膏粉和苦荞、黑豆、黑米、粳米为主要原料，葛根粉、魔芋粉、全脂奶粉、木糖醇为调味辅料，以感官评分为指标来评价产品感官品质，再通过等级一致性检验确定谷物原料最优配比，经过单因素和正交实验，研制出最佳比例配方。王安琪等^[111]以中医基础理论为指导，在参苓白术散的基础上进行加减，全部使用药食同源、作用温和的药材制作具有健脾益气功效的中药功能性软糖。陆洋等^[112]以参苓白术散、基质和营养添加剂为原料制备既可满足营养需求，且未额外添加高脂肪、高盐、高糖等添加剂，适合吞咽障碍人群特别是老年人食用的一种食品组合。

越来越多的研究表明，药食同源药材及其相关健康产品对改善胃肠道功能^[113]表现出了较大的优势。如江中猴姑米稀配方就源自健脾养胃经典方参苓白术散。为验证猴姑米稀对脾气虚型非器质性胃肠疾病患者的有效性和安全性，企业联合高校，展开了多中心随机双盲安慰剂对照实验^[114]。在长达1年的研究和随访期间，发现猴姑米稀可有效改善非器质性胃肠疾病，特别是幽门螺旋杆菌阴性患者的脾气虚证症状，且安全性良好。该团队先后开展了猴姑米稀干预非器质性胃肠道疾病^[115]、消化性溃疡^[116]、胃癌术后^[117]脾气虚证患者的临床随机对照实验，发现该产品对于适应症人群脾气虚证的安全性较高。陈淑贤^[17]开展了为期1年的普通人群食用参苓白术散药食两用改良方（组成为：人参、茯苓、薏苡仁、山药、莲子、砂仁、桔梗、白扁豆、甘草、橘皮、粳米、燕麦）的安全性评价研究，实验总共纳入173例受试者，最终完成随访152例。该研究发现，参苓白术散改良方整体安全性虽然较高但也并不适用于所有体质人群。

4　 结论与展望

参苓白术散具有补脾胃、益肺气、祛湿等功效，该方组成药物大部分为药食同源中药，被誉为治疗脾胃气虚泄泻和“培土生金”治法的代表方剂，临床多用于UC的治疗。本文开展了参苓白术散抗UC的物质基础分析，并从作用机制、临床应用及安全性等方面进行归纳、总结，得到如下结论：

1） 参苓白术散中的人参皂苷、人参多糖、白术内酯、白术多糖、茯苓酸、茯苓多糖、甘草酸、异甘草素、山药多酚、山药多糖、甲基莲心碱、薏苡仁多糖、砂仁挥发油、桔梗皂苷、桔梗多糖是其抗UC的主要有效活性成分，发挥抗炎和抗氧化应激作用；

2） 参苓白术散通过抗炎、调节免疫系统、调节细胞黏附分子、调节肠道菌群、改善肠道屏障功能、抗氧化、调节水液代谢及调控相关信号通路等作用抗UC，具体作用机制涉及调节MAPK、TLRs/NF-κB、JAK2/STAT3等信号通路。

由于参苓白术散药味众多、成分复杂，作用机制多样且各机制间相互影响，很难确定是哪一种成分或机制起主要作用。另外，目前对参苓白术散抗UC的作用机制研究以动物模型为主，还缺乏临床及细胞学、分子生物学、组织学等研究。目前，基于多组学整合分析的新技术在中药的物质基础和作用机制研究方面展现出巨大优势，而中药的“药食同源”理念也为中药的应用提供了新的思路与途径，这将是未来参苓白术散抗UC研究的方向和重点。此外，针对因个体差异导致的不良反应，未来有必要对药食两用物质进行广泛的应用研究，为药食两用物质的规范应用提供循证依据。

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基金资助

国家自然科学基金(81703823)

江西省教育厅科学技术研究项目(GJJ2200956)

江西省中医药管理局科技计划(2021B599)

江西中医药中青年骨干人才计划（第四批）

江西中医药大学校级科技创新团队发展计划(CXTD22007)