上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染患者TLR4/cAMP信号通路表达

Expression of the TLR4/cAMP signaling pathway in patients with urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser surgery for upper urinary tract calculi

摘要

目的 分析上尿路结石患者输尿管镜下钬激光碎石术后泌尿系统感染患者的Toll样受体4（TLR4）/环磷酸腺苷（cAMP）信号通路表达，探究TLR4/cAMP信号通路表达对输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的评估价值。 方法 以2021年6月—2023年6月于湖北医药学院附属随州医院行输尿管镜下钬激光碎石术治疗的80例上尿路结石患者为研究对象，依据其是否发生泌尿系统感染分为感染组（n=31）及未感染组（n=49）。分析两组的临床资料，对比两组的外周血TLR4、cAMP水平。以Spearman相关性分析外周血TLR4、cAMP与上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的相关性，采用受试者特征工作曲线（ROC）分析外周血TLR4、cAMP对术后泌尿系统感染的评估价值，以Logistic回归分析上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的危险因素。 结果 两组手术时间、术后置入导尿管、合并肾积水、合并糖尿病、围术期抗生素使用时间比较差异有统计学意义（P<0.05）；感染组的外周血TLR4、cAMP水平高于未感染组（P<0.05）；Spearman相关性分析显示，TLR4、cAMP与术后泌尿系统感染均呈正相关（r=0.461，0.487，P<0.05）；ROC曲线分析结果显示，TLR4、cAMP联合评估上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的曲线下面积（AUC）为0.987，特异度为95.92%，灵敏度为96.77%，均优于各指标单独评估。Logistic多因素回归分析结果显示，手术时间≥60 min、术后置入导尿管、合并肾积水、糖尿病、TLR4、cAMP水平升高是上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的独立危险因素，围术期抗生素使用时间≥48 h是保护因素。 结论 TLR4/cAMP信号通路指标在上尿路结石输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染患者中呈高表达水平，其对输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染具有一定的评估价值，手术时间、术后置入导尿管、合并肾积水、糖尿病、围术期抗生素使用时间均是影响输尿管镜下钬激光术后尿路感染的影响因素，临床应密切监测上述指标，采取相应的防治措施以降低尿路感染的发生率。

Abstract

Objective To study the expression of Toll‑like receptor 4 (TLR4)/cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling pathway in patients with urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser lithotripsy, and to explore the value of TLR4/cAMP signaling pathway expression in evaluating urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser lithotripsy. Methods Eighty patients with upper urinary tract calculi who underwent ureteroscopic holmium laser lithotripsy in Suizhou Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine from June 2021 to June 2023 were divided into infection group (n=31) and non‑infection group (n=49) according to whether urinary tract infection occurred. The clinical data of the two groups were analyzed and the levels of TLR4 and cAMP in peripheral blood were compared. Spearman correlation was used to analyze the correlation between TLR4/cAMP in peripheral blood and urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser surgery in patients with upper urinary tract calculi. Receiver operating curve (ROC) was used to analyze the evaluation value of TLR4 and cAMP in peripheral blood for urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser surgery. Logistic regression was used to analyze the risk factors of urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser surgery in patients with upper urinary tract stones. Results There were significant differences between the two groups in operation time, catheter insertion, hydronephrosis, diabetes mellitus, and perioperative antibiotic use (P<0.05). The levels of TLR4 and cAMP in peripheral blood of infected group were higher than those in uninfected group (P<0.05). Spearman correlation analysis showed that TLR4 and cAMP were positively correlated with postoperative urinary tract infection（r=0.461 and r=0.487; both P<0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the curve (AUC) of TLR4 and cAMP combined evaluation of urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser surgery in patients with upper urinary tract stones was 0.987, with a specificity of 95.92%, and a sensitivity of 96.77%, which was better than the evaluation efficacy of each index alone. The results of the Logistic multi‑factor analysis showed that operative time ≥60 min, postoperative catheterization, concurrent hydronephrosis, diabetes mellitus, and elevated TLR4 and cAMP levels were the independent risk factors for the infection of the upper tract in patients with ureteroscopic holium laser surgery, and perioperative antibiotic use ≥48 h was protective factor. Conclusion TLR4/cAMP signal pathway showed high expression level in patients with urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser surgery for upper urinary tract calculi, and it had certain evaluation value for urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser surgery. Operation time, postoperative catheter placement, complicated hydronephrosis, diabetes mellitus, and perioperative antibiotic use time were all influencing factors of urinary tract infection after ureteroscopic holmium laser surgery. The above indexes should be closely monitored clinically. To reduce the incidence of urinary tract infection, appropriate preventive measures should be taken.

Graphical abstract

关键词

上尿路结石 / 输尿管镜下钬激光碎石术 / 泌尿系统感染 / Toll样受体4 / 环磷酸腺苷 / 评估价值 / 危险因素

Key words

Upper Urinary Tract Stones / Ureteroscopic Holmium Laser Lithotripsy / Urinary Tract Infection / Toll‑Like Receptor 4 / cAMP / Evaluation Value / Risk Factors

上尿路结石是指发生于肾脏及输尿管的结石，以尿痛及血尿为主要临床表现，可伴有腰、腹部阵发性或持续性钝痛或绞痛，严重影响患者的生活质量^［1‑2］。该病若未得到及时有效的治疗会随着病情迁延，导致输尿管扩张、肾积水等情况，严重损伤肾功能^［3］。手术是治疗上尿路结石的有效方法，其中输尿管镜下钬激光碎石术因安全性高、损伤小、碎石更彻底、术后恢复快等优势在上尿路结石中应用广泛^［4‑5］。尽管如此，术后仍有部分患者会出现泌尿系统感染，影响患者的术后康复进程及效果^［6］。现阶段，关于引起输尿管镜下钬激光碎石术后泌尿系统感染的原因尚无统一定论，认为其受多种因素的影响，故探究其危险因素对于临床防治术后泌尿系统感染具有一定的意义。Toll样受体4（Toll‑like receptor 4，TLR4）是Toll家族的重要成员之一，可与病原体表面的脂多糖结合，是免疫细胞识别病原菌的重要介质，也是启动炎症反应的重要因子^［7］。动物研究^［8］表明，泌尿系统感染后大鼠体内的TLR4表达明显升高，提示TLR4可能与泌尿系统感染的发生有关。环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）是TLR4的下游分子，参与调节多种物质代谢及生物学功能，是细胞内的“第二信使”^［9］。TLR4/cAMP信号通路是维持机体免疫反应的关键通路，在多种细胞炎症、免疫、氧化应激等生理过程中扮演着重要的角色^［10］。有研究^［11］表明，TLR4/cAMP信号通路可通过抑制革兰阴性菌感染诱导的炎症反应及感染损伤，在感染性疾病发病机制中具有重要的作用。然而，目前尚不清楚该信号通路在上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染中的表达及作用。故本研究分析了TLR4/cAMP信号通路指标在上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染中的表达，并探讨其对术后泌尿系统感染的作用。

1 对象与方法

1.1　研究对象

选取2021年6月—2023年6月于湖北医药学院附属随州医院行输尿管镜下钬激光碎石术治疗的上尿路结石患者进行回顾性分析。纳入标准：①均符合《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南：2019版》相关诊断标准^［12］；②年龄>18岁；③均具备输尿管镜下钬激光碎石术指征；④患者临床资料完整。排除标准：①入院前泌尿系统感染者；②术后合并其他感染性疾病者；③合并恶性肿瘤者；④长期口服抗生素者。依据上述纳入及排除标准，本研究共纳入80例上尿路结石患者，依据其术后是否发生泌尿系统感染分为感染组和未感染组，两组一般资料比较见表1。本研究经本院医学伦理委员会审批，所有患者签署患者知情同意书。

1.2　泌尿系统感染的诊断方法

患者出现尿路刺激征、尿液浑浊或发热症状，通过观察症状特点，排除留置导尿管和留置DJ管引起的尿路刺激征后进行尿液病原菌及尿常规检查；对于留置导尿管的患者于清晨经导尿管收集尿液，对于未留置导尿管的患者取其清晨洁净中段尿。若尿液中细菌量高于10⁵·mL^-1；镜检显示尿液中白细胞计数每高倍镜视野（HP）>10个；尿路穿刺尿液细菌培养结果呈阳性。符合上述一项或多项则判定为术后泌尿系统感染^［12］。本研究80例患者中感染组（n=31）和未感染组（n=49）。本研究中对术后麻醉未清醒、尿道狭窄和重度前列腺增生、休克、存在泌尿系统损伤或感染风险的患者留置导尿管，对于手术时间短且顺利、能够自主排尿、对留置导尿管有严重不适反应的患者未留置导尿管。

1.3　质量控制

在尿液采集和检测环节，确保使用的器材干净、无菌，并遵循标准的取样流程。在留置导尿管的情况下，应从导尿管中直接留取尿液样本。在尿液采集前，患者应告知医生近期所服用的药物，以便医生判断药物是否会对尿液检测产生影响。如有必要，可以在停药一段时间后再进行尿液检测。尿液样本应在采集后尽快送检，避免长时间放置导致尿液成分发生变化。

1.4　资料收集

收集两组的年龄、性别、既往病史、吸烟、饮酒史、手术时间、结石直径、术后置入导尿管、肾积水、围术期抗生素使用时间等基本资料。

1.5　检测方法

术后第2天收集所有患者的空腹静脉血5 mL，以低温高速离心机2 500 r·min^-1转速离心15 min后分离上层血清，置于-80 ℃环境中保存待测。采用实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real‑time PCR，RT‑qPCR）法测定TLR4水平，以酶联免疫吸附法测定cAMP水平。cAMP试剂盒来自金斯瑞生物科技股份有限公司，PCR逆转录试剂盒来自广州范思生物科技有限公司。操作均严格按照试剂盒及仪器说明书进行。

1.6　统计学方法

以SPSS 22.0软件处理数据，TLR4、cAMP水平等计量资料均用均数±标准差（x-±s）表示，行t检验；合并症、性别、肾积水等计数资料均采用“例（%）”表示，行χ²检验。采用Spearman相关性分析外周血TLR4、cAMP与上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的相关性，以受试者特征工作曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析外周血TLR4、cAMP水平对术后泌尿系统感染的评估价值，以Logistic回归分析上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　两组一般资料比较

两组手术时间、术后置入导尿管、合并肾积水、合并糖尿病、围术期抗生素使用时间比较差异有统计学意义（P<0.05）；年龄、性别、结石大小、合并高血压、吸烟史、饮酒史比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2　两组外周血TLR4/cAMP信号通路指标比较

感染组的外周血TLR4、cAMP水平均高于未感染组（P<0.05）。见表2。

2.3　TLR4、cAMP与输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的相关性

相关性分析结果显示，TLR4、cAMP与输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染均呈正相关（r=0.461，0.487，P<0.05）。见表3。

2.4　TLR4、cAMP对输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的评估价值

ROC曲线分析显示，外周血TLR4、cAMP水平单独及联合评估上尿路结石输尿管镜下钬激光碎石术后泌尿系统感染的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.845、0.824、0.987，临界值分别为0.20、16.90，检测灵敏度分别为64.52%、61.29%、96.77%，特异度分别为97.96%、95.92%、95.92%。见图1和表4。

2.5　术后泌尿系统感染的多因素分析

将一般资料中差异有统计学意义的手术时间、术后置入导尿管、合并肾积水、合并糖尿病、围术期抗生素使用时间、TLR4、cAMP作为自变量，泌尿系统感染作为因变量，纳入Logistic多因素回归分析，影响因素赋值情况见表5。分析结果显示，手术时间≥60 min、术后置入导尿管、合并肾积水、糖尿病、TLR4、cAMP升高是上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的独立危险因素，围术期抗生素使用时间≥48 h是保护因素（P<0.05）。见表6。

3 讨论

输尿管镜下钬激光碎石术因操作简单、创伤小、碎石率高等优势，成为上尿路结石的主要治疗手段^［13］。但临床实践^［14］表明，输尿管镜下钬激光碎石术仍然会出现术后并发症，其中泌尿系统感染是术后的主要并发症之一，引起临床高度重视。输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的发病机制较为复杂，现有研究^［15］普遍认为病原菌侵入和机体免疫功能下降是术后泌尿系统感染的主要发病机制。细胞非特异性免疫功能作为机体灭杀病原菌的重要防线，可通过调控Toll受体及其下游分子等多种免疫调节分子的表达而参与机体免疫反应过程。有研究^［16］表明，当机体受到病原菌侵袭感染后，TLR4会识别病原体表面的脂多糖，激活TLR4/cAMP信号通路，达到免疫平衡的效果，提示TLR4/cAMP信号通路可能是术后泌尿系统感染的重要调节通路。故本研究对上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染TLR4/cAMP信号通路表达进行分析，并评价其对泌尿系统感染的评估价值，并进一步探究了影响上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的危险因素。

本研究结果显示，感染组与未感染组的年龄、性别、结石大小、合并高血压、吸烟史、饮酒史等比较差异不显著，但感染组的手术时间较对照组延长，围术期抗生素使用时间较对照组缩短，且术后置入导尿管、合并肾积水、糖尿病率均高于对照组，提示手术时间、围术期抗生素使用时间、术后置入导尿管、合并肾积水、糖尿病等可能是影响术后泌尿系统感染的因素。本研究结果中，感染组的外周血TLR4、cAMP水平高于未感染组，提示TLR4/cAMP信号通路可能与术后泌尿系统感染存在一定的相关性。在朱卫等人^［17］的研究中表明，尿路感染患者的外周血TLR4表达较未感染患者明显升高，也提示了TLR4与尿道感染的相关性，推测可能机制与TLR4/cAMP信号通路的调控有关。相关性分析结果显示，TLR4、cAMP与术后泌尿系统感染呈正相关，即TLR4、cAMP表达量增加可提高上尿路结石患者输尿管镜下钬激光碎石术后泌尿系统感染的风险。可能因机体感染病原体后，泌尿系统上皮细胞会分泌表达TLR4，特异性识别病原菌表面的相关受体，激活cAMP等下游信号通路，进一步启动机体炎症反应、免疫应答反应等过程，从而参与泌尿系统感染的发病过程^{［18‑19］}。本研究进一步探究了TLR4、cAMP表达对上尿路结石患者输尿管镜下钬激光碎石术后泌尿系统感染的评估价值，ROC曲线分析结果显示，TLR4、cAMP联合评估上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的AUC为0.987，特异度为95.92%，灵敏度为96.77%，较单一指标评估的效能明显改善，说明TLR4、cAMP对上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染具有一定的评估价值，二者联合检测可提升评估效能。

本研究Logistic多因素分析结果显示，手术时间≥60 min、术后置入导尿管、合并肾积水、糖尿病、TLR4、cAMP升高是上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的独立危险因素，围术期抗生素使用时间≥48 h是保护因素，提示临床应重点关注上尿路结石手术患者的上述指标，采取针对性防治措施，例如可在围术期使用抗生素以降低泌尿系统感染的风险。在张颖^［20］的研究中发现，肾积水、术后置入导尿管是输尿管镜术后泌尿系统感染的高危因素，而使用抗菌药物是其保护因素，与本研究结果相似。分析原因，肾积水患者的内压较高，会使肾盂及肾盏扩大，病原菌更容易侵入引起感染^［21］；插入导尿管会刺激尿道黏膜，引起炎症，操作过程不规范也会引起病原菌感染，且长时间的留置导管会降低尿道上皮细胞的防御功能，降低其抗菌能力，从而增加感染风险，故应延长围术期抗生素的使用时间，发挥抗菌作用^［22］。在戴晓农等人^［23］的研究中表明，糖尿病是输尿管镜术后泌尿系统感染的危险因素，与本研究结果一致，可能因糖尿病患者体内的葡萄糖水平较高，这为病原菌的繁殖提供了营养基础，从而易增加尿路感染的发生风险^［24］。此外，手术时间延长一方面会增加病原菌侵入的风险，另一方面会降低患者的抵抗力^［25］，从而增加术后尿路感染的风险，故临床应在术前完善各项准备工作，尽量缩短手术时间。

综上所述，TLR4/cAMP信号通路与上尿路结石患者输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染具有一定相关性，其表达升高可增加术后感染的风险，对术后泌尿系统感染具有一定的评估价值；此外，手术时间≥60 min、术后置入导尿管、合并肾积水、糖尿病均是输尿管镜下钬激光术后泌尿系统感染的危险因素，围术期抗生素使用时间超过48 h是保护因素，故临床应结合患者的实际情况，采取相应的防治措施以降低术后泌尿系统感染的发生率。

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基金资助

湖北省科技攻关课题(2021AA301C12)