局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的相关因素分析及列线图模型构建

Analysis of risk factors for recurrence of locally advanced nasopharyngeal carcinoma after chemoradiotherapy and nomogram model construction

摘要

目的 分析局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的相关因素及构建列线图模型。 方法 选取广西中医药大学附属瑞康医院2021年1月至2023年1月收治的250例鼻咽癌患者，将患者按照7∶3比例随机分为建模组与验证组；根据患者放化疗后是否复发将建模组分为复发和未复发组。局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的相关因素采用Logistic回归分析；采用R软件构建列线图模型；使用临床决策曲线（DCA）评估列线图模型的临床应用价值。 结果 175例患者中有51例发生复发，发生率为29.14%。两组年龄、肿瘤分期、乳酸脱氢酶（LDH）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和EB病毒（EBV）-DNA比较差异有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析年龄、肿瘤分期、LDH、NLR和EBV-DNA是局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的危险因素（P<0.05）。建模组AUC（95%CI）为0.957（0.926~0.987），验证组则为0.942（0.891~0.992）。DCA曲线表明，高风险阈值概率在0.05~0.86时，该模型预测局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的临床使用价值较高。 结论 年龄、肿瘤分期、LDH、NLR和EBV-DNA是局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的风险因素，以此构建的列线图可较好预测局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的风险。

Abstract

Objective To analyze the risk factors for locally advanced nasopharyngeal carcinoma recurrence after chemoradiotherapy and construct a nomogram model. Methods A total of 250 nasopharyngeal carcinoma patients admitted to Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine from January 2021 to January 2023 were enrolled and randomly separated into a modeling group and a validation group in a 7∶3 ratio. The modeling group was separated into recurrent and non-recurrent groups based on whether there was recurrence after chemoradiotherapy. Factors affecting recurrence after radiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma were analysed using logistic regression; a nomogram model was constructed using R software; and the clinical application value of the nomogram model was assessed using a clinical decision curve analysis (DCA). Results Recurrence occurred in 51 of 175 patients, with a relapse rate of 29.14%. There were significant differences in age, tumour stage, lactate dehydrogenase (LDH), neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), and Epstein-Barr virus (EBV)-DNA between the two groups (P<0.05). Multifactorial logistic regression analysis showed that age, tumour stage, LDH, NLR, and EBV-DNA were risk factors for recurrence after chemoradiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma (P<0.05). The AUC（95%CI） for the modelling group was 0.957（0.926-0.987）, and the validation group was 0.942（0.891-0.992）. DCA showed that when the probability of a high-risk threshold was between 0.05 and 0.86, the model had high clinical value in predicting the recurrence of locally advanced nasopharyngeal carcinoma after chemoradiotherapy. Conclusion Age, tumour stage, LDH, NLR, and EBV-DNA are independent risk factors for recurrence after chemoradiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma, and the nomogram developed in this study accurately predicts individual recurrence risk.

Graphical abstract

关键词

局部晚期鼻咽癌 / 放化疗 / 复发 / 危险因素 / 列线图

Key words

Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma / Chemoradiotherapy / Recurrence / Risk Factors / Nomogram

鼻咽癌是主要发生在鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，因其早期症状无特异性，当确诊时大多数患者已处于局部晚期，周围组织已发生局部侵犯，或者出现区域淋巴结转移，但未出现远处转移^［1］。鼻咽癌对放疗较为敏感，然而局部晚期时已错过最佳治疗机会，单纯放疗的效果不太明显，临床则采用同期放化疗治疗以最大程度地控制患者病情，提高整体疗效和患者生存率^［2-3］。然而，仍有一些患者在治疗后会出现复发^［4］。因此在临床寻找影响局部晚期鼻咽癌经治疗后复发的风险因素对有效改善患者的预后至关重要。

列线图能整合患者的临床病理特征和一些治疗策略信息，对鼻咽癌预后能进行个体化的预测并依据个体预测变量的数值计算总分，然后根据总分来计算事件发生的风险^［5-6］。目前，关于局部晚期鼻咽癌放化疗后复发在列线图模型构建中的研究较少，因此本研究旨在探索局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的相关因素并构建列线图模型。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取广西中医药大学附属瑞康医院2021年1月至2023年1月收治的250例鼻咽癌患者，将患者按照7∶3比例随机分为建模组（175例）与验证组（75例）。根据患者放化疗后是否复发将建模组分为复发和未复发组。纳入标准：（1）符合鼻咽癌的诊断标准^［7］，经病理检查确诊；（2）符合肿瘤分期Ⅲ~ⅣB期；（3）首次治疗；（4）资料完整；（5）签署承诺书。排除标准：（1）其他恶性肿瘤者；（2）放化疗禁忌者；（3）重要脏器损伤者；（4）精神障碍者；（5）妊娠或哺乳期妇女。本研究经医院伦理委员会批准（G2021-017）。

1.2　放化疗后复发诊断标准

患者在放化疗后进行1年的随访（随访方式包括电话和门诊复查），根据治疗后1年内出现淋巴结转移，原发性病灶局部复发、区域复发、远处转移等且经病理和临床影像学确诊为复发。

1.3　临床资料收集

本研究调查表由研究者自行设计，收集患者年龄、性别、体质量指数、文化程度、吸烟史（连续或累积吸烟6个月以上）、饮酒史（每次平均饮酒50 g，时间≥1年）、合并慢性基础疾病、病理类型、鼻咽放射剂量、鼻腔受侵袭、颅神经损伤、颅内受侵袭、鼻旁窦受侵袭、颅底骨质受侵袭、肿瘤分期、T分级、N分级、居住地区、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、白蛋白（albumin，ALB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）和EB病毒（EB virus，EBV）-DNA（EBV-DNA表达量≥100 copies·mL^-1则为阳性）、抑郁焦虑（DASS-21评分^［8］，≤9分为正常，>9分则出现抑郁，焦虑为>7分则出现焦虑）、空气污染（处于甲醛、职业接触性粉尘、工业热气、燃烧产物等环境）和职业暴露（暴露于粉尘、粉尘、化学蒸气、废气/烟尘、酸/碱等工作岗位）。

1.4　数据质控

研究人员经过统一培训，对量表等理解一致，在计算机终端使用医院电子病历系统进行资料收集，收集数据者熟练运用电子病历系统，工作年龄超过5年，科研能力较强，之后复核调查内容，确保资料的有效性和真实性。

1.5　统计学分析

采用SPSS 25.0分析数据，计数资料以例（%）表示，行{\chi }^{\mathrm{2}}检验；计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，行独立样本t检验。局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的相关因素采用Logistic回归分析；采用R软件构建列线图模型，H-L检验评估列线图模型校准度。受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估列线图模型的区分度；临床决策曲线（decision curve analysis，DCA）评估列线图模型的临床应用价值，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　建模组与验证组临床资料比较

建模组与验证组间年龄、性别、体质量指数、文化程度、吸烟史、饮酒史、合并慢性基础疾病、病理类型、鼻咽放射剂量、鼻腔受侵袭、颅神经损伤、颅内受侵袭、鼻旁窦受侵袭、颅底骨质受侵袭、肿瘤分期、T分级、N分级、居住地区、HGB、ALB、LDH、PLR、NLR、SII、EBV-DNA、抑郁焦虑、空气污染和职业暴露比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2　复发组和未复发组临床资料比较

175例患者有51例发生复发，复发率为29.14%。两组年龄、肿瘤分期、LDH、NLR和EBV-DNA比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组其他临床资料性别、体质量指数、文化程度、吸烟史、饮酒史、合并慢性基础疾病、病理类型、鼻咽放射剂量、鼻腔受侵袭、颅神经损伤、颅内受侵袭、鼻旁窦受侵袭、颅底骨质受侵袭、T分级、N分级、居住地区、HGB、ALB、PLR、SII、抑郁焦虑、空气污染和职业暴露比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3　局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的影响因素分析 以局部晚期鼻咽癌放化疗后是否复发为因变量（是=1，否=0），以年龄（≥60岁=1，<60岁=0）、肿瘤分期（ⅣA~B期=1，Ⅲ期=0）、LDH（≥180 U⋅L^-1=1，<180 U⋅L^-1=0）、NLR（≥2.8=1，<2.8=0）、EBV-DNA（阳性=1，阴性=0）为自变量。Logistic回归分析显示，与<60岁的患者相比，年龄≥60岁的患者复发的风险增加12.621倍；与肿瘤Ⅲ期相比，肿瘤ⅣA~ⅣB期的患者复发风险增加10.725倍；与LDH<180 U⋅L^-1的患者相比，LDH≥180 U⋅L^-1患者的复发风险增加16.461倍；与NLR<2.8的患者相比，NLR≥2.8的患者复发的风险增加7.804倍；与EBV-DNA阴性的患者相比，EBV-DNA阳性的患者复发风险增加9.836倍（表3）。

2.4　局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的列线图模型 该模型中的影响因素为LDH、年龄、肿瘤分期、EBV-DNA和NLR。例如1名年龄≥60岁的患者（91.5分），肿瘤分期Ⅲ期（0分），LDH≥180 U⋅L^-1（100分），NLR<2.8（0分），EBV-DNA阳性（82.5分），即总分为274分，在总分位置处作垂线，则局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的预测值为75%（图1）。

2.5　建模组和验证组的列线图模型

建模组的AUC（95%CI）为0.957（0.926~0.987），H-L检验结果为{\chi }^{\mathrm{2}}=7.256，P=0.798。验证组AUC（95%CI）为0.942（0.891~0.992）；H-L检验结果为{\chi }^{\mathrm{2}}=7.235，P=0.761，见图2。

2.6　列线图模型DCA曲线

由DCA曲线可知，当列线图模型的预测概率阈值在0.05~0.86时，该模型可以使患者获得更佳的净收益，表明列线图模型有一定的临床适用性，评估该列线图模型临床使用价值较高，见图3。

3 讨论

鼻咽癌主要发生在鼻咽腔顶部和侧壁，其分布特征具有明显的区域性^［9］。因其位置隐蔽、症状较复杂，容易出现误诊和漏诊，确诊时部分已成局部晚期，其发病大多与遗传、环境等有关^［10］。治疗局部晚期鼻咽癌经常采用同期放化疗，然而也有一些患者经过治疗后出现复发^［11］。本研究经过1年的随访发现175例患者有51例发生复发，发生率为29.14%，说明患者在治疗后存在复发的风险，而且风险较高，因此尽早明确患者在放化疗后复发的有关因素对改善患者预后十分重要。

本研究筛选出5个影响因素，其中（1）年龄较大的患者身体状况较差，大多数还伴有合并症，机体器官功能储备也较差^［12-13］，研究^［14］发现年龄是影响鼻咽癌患者预后的影响因素，高龄患者总生存率也会显著降低，本研究与前人研究相符。（2）局部晚期鼻咽癌患者大多位于Ⅲ期以及ⅣA~ⅣB期，其中ⅣA~ⅣB期患者肿瘤侵袭组织以及淋巴结转移情况较为严重，放化疗治疗的难度较大，清除的肿瘤以及淋巴结转移较少，导致即使经过治疗其复发风险仍然较高^［15］。研究^［16］发现肿瘤分期是影响鼻咽癌患者高危复发的因素，肿瘤分期越高则复发的概率越大，说明肿瘤分期影响鼻咽癌治疗后的复发。（3）LDH水平较高的患者生存时间较短，其高水平一般与肿瘤负荷增大以及复发转移增高有关，而且该类患者预后也较差^［17］。研究^［18］发现LDH水平升高与鼻咽癌患者局部放化疗后预后不良有关，本研究结果与前人研究相似，说明LDH水平较高会影响患者治疗后的复发。（4）研究^［19］发现NLR升高时鼻咽癌患者远期预后较差，NLR绝对值升高时患者总生存时间明显缩短^［20］。本研究与前人研究相似，说明临床可通过关注NLR来评估患者预后。（5）鼻咽癌的发病与EBV有关，EBV-DNA能反映放化疗后残余的肿瘤负荷，可用于监测鼻咽癌的复发和病情进展^［21］。研究^［22］发现EBV-DNA阳性鼻咽癌患者生存率显著降低。本研究与前人研究进展相似，说明EBV-DNA可用于评估鼻咽癌患者放化疗后复发的风险。因此可在临床针对上述的影响因素重点观察此类患者，该类患者往往预后较差，提示临床医护人员从治疗开始持续关注患者，提高患者的生活质量。

本研究构建列线图模型得出两组的AUC分别为0.892、0.935，而且H-L检验显示拟合度良好，预测值和真实值比较无差异，说明预测区分能力良好。王荣荣等^［23］研究发现，建立局部晚期鼻咽癌调强放疗后校准曲线符合度较好，列线图还能对不同风险分层的患者有较为显著的分辨能力，该列线图模型可有效预测患者化疗后复发风险，与本研究结果相似，本研究还发现DCA曲线在0.05~0.86时，说明该模型预测净获益值较高，具有较高的预测效能，可帮助临床医师根据影响因素评估患者放化疗发生复发的风险，及时预防。

综上所述，年龄、肿瘤分期、LDH、NLR和EBV-DNA是局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的影响因素，以此构建的列线图可较好的预测局部晚期鼻咽癌放化疗后复发的风险。本研究选取的样本量少，为单中心研究，研究规模小，可能会使研究结果出现偏差，为进一步提高结论的准确性，后续将扩大样本量进一步验证。

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基金资助

广西壮族自治区科学技术厅广西自然科学基金青年科学基金项目(2022A1515110041)