冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery heart disease，CHD）是常见的心血管疾病类型，包括急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）与稳定性冠心病（stable coronary artery disease，SCAD），其主要的病理学基础为冠状动脉发生粥样硬化造成斑块而引起管腔狭窄，斑块发生破裂或侵蚀引起急性血栓形成和管腔闭塞，进一步导致心肌缺血和坏死，故高危斑块的识别对冠心病危险分层及二级预防至关重要。既往研究
［1‑2］表明，薄纤维帽粥样硬化斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA）、巨噬细胞浸润及微通道等结构与冠心病患者发生主要不良心血管事件（major adverse cardiac event， MACE）密切相关，然而，斑块内微结构胆固醇结晶（cholesterol crystal，CC）对预后的影响尚不明确。当细胞内外胆固醇转运失衡，过饱和的胆固醇则会结晶形成CC，影响粥样硬化斑块的形成与发展。CC在斑块形成早期即存在
［3］，并可激活巨噬细胞内的NOD样受体蛋白3（nod-like receptor related protein，NLRP3）炎症小体，促进炎症因子IL-3β等的释放，导致斑块内炎症反应
［4］。另一方面，胆固醇在结晶时体积增大并形成形态较为尖锐的晶体，这一过程可能穿破纤维帽，导致斑块破裂及进一步的炎症反应
［5］。光学相干断层成像（optical coherence tomography， OCT）是一种高分辨率的冠状动脉腔内成像技术，可提供靶病变的管腔信息及斑块的组成与形态学特征。本研究旨在评估CC发生率，同时探讨冠心病患者罪犯病变CC与1年MACE事件发生率的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性选择2021年1月1日—2023年3月30日在武汉大学人民医院（以下简称我院）进行接受经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗并行OCT检查的冠心病患者共649例，并按罪犯病变是否存在CC分为CC组及Non-CC组，两组分别包含患者359例及290例。ACS的诊断参考《2023 ESC急性冠脉综合征管理指南》
［6］，SCAD的诊断参考《2013 ESC稳定性冠心病管理指南》
［7］，纳入标准为：①年龄≥18周岁；②2021年1月1日—2023年3月30日在我院进行接受靶病变PCI治疗并行OCT检查的冠心病患者。排除标准为：①缺乏PCI术前OCT图像；②既往曾行靶血管支架植入术；③血液冲洗不干净致图像质量不佳。本研究经我院伦理委员会批准（伦审号为WDRY2024-K193）。
1.2 OCT图像分析
罪犯病变定义为接受PCI治疗的病变，若一次处理多处病变，则取缺血最严重处，罪犯病变范围为近端参考节段与远端参考节段之间，近端或远端参考节段分别定义为距狭窄近端或远端10 mm内且无主要血管分支的血管节段内管腔面积最大的部位。病变血管指狭窄程度>70%的冠状动脉血管。钙化斑块表现为边缘锐利的低信号或信号不均匀区域；TCFA表现为纤维帽厚度≤65 μm的富含脂质的区域；CC表现为信号强度较高而衰减较低的薄线性区域；微通道表现为信号低且边缘锐利的空洞样结构，直径通常在50~300 μm之间；巨噬细胞浸润表现为高反射且强衰减的点状或带状结构，后部常形成放射状阴影。本研究中所有OCT图像均由两位经验丰富的临床医师在不知晓患者预后的情况下独立判读，当二者意见不一致时，由第三位临床医师商讨后决定。
1.3 研究终点
研究终点为1年MACE事件，包括①全因死亡：指任何原因导致的死亡，包括心血管死亡及其他原因死亡；②缺血驱动的重复血运重建：因持续性或再发缺血对靶血管或非靶血管进行再次PCI或旁路移植；③因不稳定型心绞痛再入院：指患者因不稳定或进行性心绞痛再入院，心肌损伤标志物检测为阴性，未发生重复血运重建。
1.4 统计学方法
使用R（4.1.0版）软件进行分析。对于计量资料，使用Shapiro-Wilk检验是否呈正态分布，正态分布的用均数±标准差（±s）表示，组间比较用两独立样本t检验；偏态分布的数据用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较用Mann-Whitney U检验。计数资料使用频数（百分比）［例（%）］表示，组间比较用卡方检验或Fisher确切检验法。研究临床因素及OCT图像特征与1年预后的相关性时，首先进行单因素Logistic回归分析，再选取有统计学意义的变量行多因素Logistic回归分析。本研究以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线特征分析
研究流程图如
图1所示，研究共纳入649例连续患者。如
表1所示，ACS与SCAD患者所占比例分别为80.89%（
n=525）及19.11%（
n=124），二者CC发生率分别为55.05%（
n=289）及56.45%（
n=70），CC在冠心病人群中的总体发生率为55.32%（
n=359）。CC组糖尿病患病率（28.41%
vs 21.03%，
P=0.039 1）、血糖水平［6.03（5.11，7.37）
vs 5.72（4.94，7.39），
P=0.042 9］、肌酐水平［72.00（61.00，84.00）
vs 68.00（59.00，79.00），
P=0.041 0］、白细胞水平［7.36（5.96，9.71）
vs 6.68（5.70，8.73），
P=0.027 3］及出院ACEI/ARB/ARNI类药物使用率（60.17%
vs 49.66%，
P=0.009 3）显著高于Non-CC组，而LVEF［60.00（50.00，60.00）
vs 60.00（54.00，60.00），
P=0.002 6］显著更低，余基线特征包括病变类型、罪犯血管比例、病变血管数量及接受完全血运重建比例等均具有可比性。
2.2 罪犯病变斑块特征比较
两组OCT图像中罪犯病变斑块特征比较如
图2所示。CC组罪犯病变巨噬细胞浸润（91.64%
vs 74.83%，
P<0.001）、TCFA（69.92%
vs 47.24%，
P=0.010 8）、微通道（76.88%
vs 54.83%，
P<0.001）及钙化斑块（70.75%
vs 50.69%，
P<0.001）发生率均显著高于Non-CC组。
2.3 1年预后比较
1年预后情况如
表2所示。纳入研究的649例患者中，共有132例发生MACE事件，即总体MACE事件发生率为20.34%。其中，全因死亡、缺血驱动的重复血运重建及因不稳定型心绞痛再入院的发生率分别为0.62%（
n=4）、10.63%（
n=69）及9.09%（
n=59）。在发生缺血驱动的重复血运重建中，靶血管及非靶血管重复血运重建发生率分别为2.47%（
n=16）及8.17%（
n=53）。CC组1年总体MACE事件发生率显著高于Non-CC组（25.07%
vs 14.48%，
P=0.001 2），主要是前者缺血驱动的重复血运重建发生率显著更高（14.18%
vs 5.86%，
P=0.000 6），尤其是非靶血管重复血运重建率（11.42%
vs 4.14%，
P=0.001 3）。两组全因死亡及因不稳定型心绞痛再入院率无显著差异。
2.4 临床因素及OCT因素与1年MACE事件的相关性
研究临床因素及OCT图像特征与1年预后的相关性时，首先进行单因素Logistic回归分析，再选取
P<0.1的变量行多因素Logistic回归分析，结果如
表3所示，单因素Logistic回归分析结果显示合并糖尿病（
OR=1.67，
P=0.015 4）、血糖水平（
OR=1.07，
P=0.017 4）、CC（
OR=1.98，
P=0.009 8）、TCFA（
OR=2.37，
P<0.001）及微通道（
OR=1.62，
P=0.030 0）与1年MACE事件正相关，合并冠心病（
OR=0.64，
P=0.064 3）、LVEF水平（
OR=0.97，
P=0.009 7）、接受完全血运重建（
OR=0.55，
P=0.004 6）与1年MACE事件负相关，而冠心病病变类型、罪犯血管位置及病变血管数量与预后无显著相关性。对上述有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析，发现CC（
OR=1.55，
P=0.045 4）、TCFA（
OR=1.79，
P=0.011 3）及接受完全血运重建（
OR=0.60，
P=0.020 0）与1年MACE事件相关，如
图3所示。
3 讨论
3.1 本研究的主要发现
①在需要PCI处理的冠心病患者中，罪犯病变CC的发生率约为55.32%，其中ACS与SCAD患者CC发生率分别为55.05%及56.45%；②CC与冠心病患者不良预后相关，主要是可能导致更高的缺血驱动的非靶血管重复血运重建率；③CC、TCFA及接受完全血运重建与冠心病患者1年MACE事件独立相关。
3.2 CC发生率
既往多位学者对冠心病患者CC发生率进行了研究。KATAOKA等
［8］聚焦于非罪犯病变，发现CC发生率存在性别差异，SCAD（17.2%
vs 27.5%，
P=0.01）及ACS（28.6%
vs 38.2%，
P=0.03）中女性发生率均显著低于男性。DAI等
［9］、XUE等
［10］及NELLES等
［11］发现ACS罪犯病变中CC发生率分别为39.5%、39.0%及57.2%，三者的研究结果均低于本研究，可能与本研究排除了质量不佳的图像、对近/远端参考节段内整个罪犯病变进行充分分析相关。
3.3 CC的形成与转换
胆固醇在血液中以胆固醇酯的形式转运，其物理状态受胆固醇浓度、pH值、温度和压力等的影响，两者经胆固醇酯水解酶（cholesterol ester hydrolase，CEH）和胆固醇酰基转移酶1（acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase 1，ACAT-1）相互转换以维持动态平衡，当胆固醇的酯化与去酯化失衡，游离胆固醇超出溶解度则可能形成CC。ABELA等
［12-13］研究发现胆固醇在结晶态中比游离态占据更多的空间，最大体积增长峰值高达45%，并随后验证了相关结论。同时，结晶过程中形成较尖锐的针状晶体，可能损伤纤维帽使斑块内容物暴露于血液，导致血栓形成并刺激局部炎症反应
［5， 12］。另一方面，CC可激活巨噬细胞内NLRP3炎症小体，促进炎症因子的释放
［4， 10］，进一步加重炎症反应。这些研究综合解释了为何本研究中CC组反应炎症水平的白细胞水平更高。
3.4 CC与不良临床预后相关
FUJIYOSHI等
［14］研究发现CC与冠心病患者更差的1年预后显著相关（
HR=4.78，
P<0.001），主要是导致更高的缺血驱动的非靶血管重复血运重建率（8.1%
vs 2.5%，
P=0.017），但该队列中ACS患者仅占13.5%，不能可靠地反映CC对需要PCI治疗的冠心病患者的影响。NELLES等
［11］在ACS患者中发现CC与MACE事件相关（29.2%
vs 16.1%，
P=0.006），主要是因不稳定心绞痛再入院率更高（24.1%
vs 14.0%，
P=0.029）。本研究中CC组1年MACE事件发生率更高主要是由于缺血驱动的非靶血管重复血运重建率更高。
前文已描述CC与炎症反应的相关性，这可能是其导致不良临床预后的原因之一，有研究
［15］阐明了他汀类药物通过其抗炎作用来稳定易损斑块并降低心血管事件发生率，也有多项临床研究探索了其他抗炎药物在冠心病中的作用，卡那单抗是炎症因子IL-1β抑制剂，研究
［16］发现其可显著降低hsCRP水平并改善预后。秋水仙碱通过同时抑制微管的形成及NLRP3炎症小体的激活而发挥抗炎作用，其可使MACE风险下降22.6%（
HR=0.77，
P=0.02），但也会增加重症肺炎的风险（0.9%
vs 0.4%，
P=0.03），提示我们精准抗炎的重要性
［17］。
TANAKA等
［18］发现糖尿病、心力衰竭及肾功能不全与更高的胆固醇结晶栓塞（cholesterol crystal embolism，CCE）率显著相关，这与本研究发现CC组糖尿病患病率、血糖水平及肌酐水平更高而LVEF水平更低一致。粥样硬化斑块破裂后CC栓子可能脱落并引起器官组织缺血，最常累及肾脏，导致肾脏的损伤和肾功能损害。尸检显示单次肾脏活检对CCE的诊断敏感性为75%，而对同一患者进行两次活检可使敏感性提高至94%
［19］，表明肾脏活检可能是CC致肾损伤的可靠诊断方法，提示我们对于接受介入治疗的冠心病患者应注意肾功能监测，若出现不明原因的肾功能不全应考虑CCE的可能并尽可能性肾活检以明确诊断。
DAI等
［9］、XUE
［10］及FUJIYOSHI等
［14］发现胆CC与TCFA、巨噬细胞浸润、微通道及更大的脂质弧等易损斑块特征相关，这与我们的研究一致。HONG等
［20］发现合并糖尿病的ACS患者亚组TCFA比例（60%
vs 42%，
P=0.003）显著更高，本研究中CC组糖尿病患病率显著高于Non-CC组，这可能是CC组TCFA发生率显著更高的原因之一。另一方面，LUO等
［21］模拟和估计了坏死核心中不同胆固醇晶体排列对纤维帽施加的应力，发现CC的空间状态与纤维帽所受应力大小相关，集中分布较均匀分布可施加更大的应力，尤其是对纤维帽肩部，这表明生物力学机制可能是CC致不良预后的潜在因素之一。
3.5 局限性
①这是一项在单中心进行的回顾性、观察性研究，研究对象有限且结论未进行外部验证，未来需要前瞻性多中心随机对照试验相关结论；②排除了图像质量不佳、既往靶血管支架置入等图像，存在一定的选择偏倚；③OCT对CC诊断的敏感性及特异性有限
［22］；④发现了CC组MACE事件发生率更高，但未对病理生理学机制进行探索；⑤未对CC沉积及发展过程生物力学的潜在作用进行探索。
3.6 研究价值
如果在前瞻性研究中进一步证实，CC作为一个定性指标有望成为冠心病患者危险分层的新工具，因其相对于TCFA、脂质指数等定量测量指标更易判读。CC与更高的肌酐、炎症指标及血糖水平相关，这可能是其导致不良预后的潜在机制，启发我们肾功能监测可能有更重要的作用；另一方面，冠心病的二级预防除血压、血糖及血脂等危险因素管理外尚需考虑抗炎治疗。本研究为明确CC在冠心病患者中临床意义提供了新的证据，有助于冠心病患者危险分层与二级预防。
京公网安备11010202008535号
PDF
(786KB)
