IL‐17家族在炎症性肠病发病及治疗中的研究进展

Research progress of the IL‐17 family in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel disease

摘要

炎症性肠病（IBD)是一种累及回肠、结肠和直肠的特发性肠道炎性疾病，IBD的发病机制涉及多种因素，主要是环境因素、遗传因素、肠道微生态和免疫失衡。白细胞介素‐17（IL‐17）家族是辅助性T细胞17（Th17）细胞免疫应答的核心效应细胞因子，在宿主防御和炎症病理中发挥至关重要的作用，参与多种免疫介导的炎症性疾病，近年来的研究发现IL‐17家族在IBD中发挥更为复杂的重要作用。本文就IL‐17家族对IBD发生发展及作为治疗靶点的研究进展进行综述，为临床决策提供依据。

Abstract

Inflammatory bowel disease (IBD) is an idiopathic inflammatory bowel condition that affects the ileum, colon, and rectum. The pathogenesis of IBD involves multiple factors, primarily environmental influences, genetic predisposition, gut microbiota dysbiosis, and immune dysregulation. The interleukin(IL)‐17 family, a group of central effector cytokines of Th17 cell immune responses, plays a crucial role in host defense and inflammatory pathology, and is implicated in various immune‐mediated inflammatory diseases. Recent studies have revealed that the IL‐17 family exerts more complex and significant functions in IBD. This review summarizes the research progress on the role of the IL‐17 family in the development and progression of IBD and the potential as a therapeutic target, aiming to provide a basis for clinical decision‐making.

Graphical abstract

关键词

炎症性肠病 / 白细胞介素‐17 / 免疫调节 / 靶向治疗 / 溃疡性结肠炎 / 动物模型

Key words

Inflammatory Bowel Disease / Interleukin‐17 / Immune Regulation / Targeted Therapy / Ulcerative Colitis / Animal Model

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）和克罗恩病（Crohn disease， CD）。流行病学调查显示，从1990年到2021年，全球IBD发病率呈稳步上升趋势，其中中国年龄标准化发病率增幅最大^［1-2］。IBD给全球医疗保健系统和经济带来沉重负担。目前无论是常规疗法还是靶向治疗，均存在一定限制和不良事件风险^［3］。

随着对IBD免疫研究的不断深入，多种针对细胞因子的生物制剂已在IBD中展开应用。IL‐17作为一种多功能细胞因子，在免疫应答和炎症反应中均发挥重要作用。IL‐17在IBD患者的肠道黏膜和血清中异常高表达并与活动性病变正相关^［4］。进一步研究发现，血清IL‐17水平可作为重症UC和穿透型CD的诊断标志物^［5-6］；在UC中与左侧及广泛型病变相关，在CD中则与穿透型病变显著相关^［7］。此外，全基因组关联研究（GWAS）还揭示了IL‐17信号通路与IBD易感性存在显著关联^［8］。一项针对763例CD病例的基因分型研究^［9］证实，IL‐17A和IL‐17受体D（IL17RD）中存在遗传风险单倍型，其中IL‐17A的H2型单倍型不仅直接增加CD易感性，还可协同调控IL‐23R进一步放大风险。本文就IL‐17家族在IBD中的多重作用及其作为IBD治疗靶点研究进展进行综述，为临床决策提供依据。

1 IL‐17的生物学特点

IL‐17是通过基因筛选和DNA数据库分析检测得到，于1993年由ROUVIER等^［10］首次报道。IL‐17家族包含IL‐17A、IL‐17B、IL‐17C、IL‐17D、IL‐17E和IL‐17F共6个成员，主要表达于皮肤、肠道黏膜等屏障表面组织，以单体、同型二聚体或异二聚体形式分泌，与细胞膜表面不同受体亚基组成的异二聚体结合形成复合物^［11-12］。经过连接接头蛋白核因子κB激活剂1（NF‐κB Activator 1， Act1）激活下游信号通路发挥促炎和免疫调节等作用^［13］。IL‐17A是研究最深入的，各研究中提到的IL‐17通常是指IL‐17A，除上述功能外，其还在调控细胞死亡和黏蛋白沉积中发挥关键作用^［14］，并通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制巨噬细胞自噬，从而调节慢性阻塞性肺疾病的气道重塑过程^［15］；IL‐17B可促进肠道炎症反应，并诱导中性粒细胞迁移^［16］，此外，还可通过AKT依赖性通路抑制肝细胞癌的癌细胞增殖^［17］；IL‐17C表达水平较低，仅在成人前列腺和胎儿肾脏中发现，除可诱导炎症反应外^［18］，IL‐17C还能通过与IL‐17RE结合，促进免疫介导的肾脏疾病进程^［19］；CD93被鉴定为IL‐17D的功能性受体，广泛参与自身免疫性疾病、感染及肿瘤等多种病理过程，在血管生成到炎性疾病中发挥关键作用^［20］；IL‐17D与CD93结合后还可抑制单核细胞向肺部的募集，并阻遏其向致病性肺泡巨噬细胞的转化^［21］；IL‐17E（也称IL‐25）是Th1/Th17介导的炎症过程的负调节因子，同时作为Ⅱ型免疫反应的关键调控因子，参与驱动过敏性哮喘等炎症性疾病的发生与发展^［22-23］；IL‐17F在结构和功能上与IL‐17A最相似，具有约58%的序列同一性，并与相同受体结合，但它们独立地对慢性组织炎症发挥作用，在某种程度上具有非冗余作用^{［16，24］}。

上述分子的主要作用总结见表1。

IL‐17R家族的各成员均为Ⅰ型单次跨膜蛋白，其结构包含胞外区、单次跨膜区和胞内区，它的胞内区有三个重要结构域：纤连蛋白1、纤连蛋白2和SEFIR，IL‐17RA的胞内片段还包含一个CCAAT/增强子结合蛋白‐β激活结构域（CBAD）。IL‐17R和Act1通过SEFIR‐SEFIR结构域相互作用形成功能性IL‐17R‐Act1复合物，以募集并泛素化肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor‐associated factor 6， TRAF6），从而激活NF‐κB和丝裂原活化蛋白激酶，调控重要基因表达，产生大量炎性因子和趋化因子^［25-26］；IL‐17R‐Act1复合物还可募集TRAF2和TRAF5，以稳定促炎mRNA并促进其翻译，增强炎症反应相关靶基因表达^［27］。而CBAD则可通过与TRAF3和泛素编辑酶肿瘤坏死因子α诱导蛋白3结合，逆转TRAF6泛素化，抑制IL‐17R‐Act1‐TRAF6复合物形成，从而抑制IL‐17信号传导^［28］。该机制的工作流程见图1。

2 IL‐17在IBD发生发展中的作用

随着研究逐渐深入，IL‐17被发现在多种免疫介导的炎症性疾病（immune‐mediated inflammatory diseases， IMID）中均存在表达失调。不同于其他IMID中的致病作用，IL‐17家族在IBD中可能起到保护和致病的复杂双重作用，主要包括促炎、促肠纤维化、与肠道菌群相互作用，以及维持黏膜屏障功能等。

2.1　IL‐17在IBD中的促炎作用

IL‐17是IBD发病的关键细胞因子。免疫组化分析显示，早期IBD患者中IL‐17主要来源是αβ T细胞，尤其Th17细胞；晚期IBD患者体内，除αβ T细胞外，Vδ2 T细胞也被募集到肠道参与慢性炎症过程，其约占所有产生IL‐17的细胞的1/3，与IBD严重程度呈正相关^［29-30］。

IL‐17通过活化NF‐κB通路激活炎性转录因子诱导的基因表达，并激活MAPK家族中的关键通路——c‐JunN末端激酶、p38和细胞外信号调节激酶以参与肠道炎症反应^［13］。另外，IL‐17还可稳定促炎mRNA并增强趋化因子表达，以促进和延长促炎反应^［31］。上述三种途径最终导致IBD肠道黏膜的慢性持续性炎症。靶向IL‐17A可显著降低葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium， DSS）诱导的小鼠疾病活动指数（disease activity index， DAI）和组织学评分，减少炎症细胞浸润^［32］。IL‐17F敲除（IL‐17F^-/-）小鼠也对DSS诱导的结肠炎表现出抵抗性^［33］。M1型巨噬细胞肠道浸润增加在UC结肠黏膜损伤中起关键作用^［34］。IL‐17可促进M1巨噬细胞极化，且IL‐17A表达增加与M1巨噬细胞诱导的黏膜炎症严重程度正相关^［35-36］。此外，WEN等^［37］研究表明，IL‐17C不仅可加重中性粒细胞和Th17型为主的炎症，也可促进巨噬细胞的M1型极化。综上，IL‐17致病因子以IL‐17A/C/F为主，主要通过转录激活促炎通路和稳定促炎mRNA来参与IBD中肠道炎症的发生发展。

2.2　IL‐17在IBD中的促纤维化作用

生理组织修复过程由急性炎症所触发，但在慢性炎症中可成为一个独立的进行性过程，最终因失调导致纤维化。在IBD中，约40%的CD患者和5%的UC患者出现肠道纤维化^［38］。近年来，IL‐17已被整合到纤维化的发病机制中。纤维化的特征是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）蛋白（主要是胶原蛋白）的局部过度积累。IL‐17可诱导基质金属蛋白（matrix metalloproteinase，MMP）表达，尤其MMP1和MMP9，它们在ECM破坏和组织损伤中起关键作用。此外，IL‐17可扭曲成纤维细胞合成胶原蛋白的平衡，促进无功能、无序胶原纤维产生，进一步加剧IBD的愈合挑战。LI等^［39］在2，4，6‐三硝基苯磺酸（2，4，6‐trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS）小鼠中发现抗IL‐17治疗后TNBS小鼠的结肠炎和纤维化均得到改善，结直肠中胶原蛋白3、IL‐17、TNF‐α、金属蛋白酶组织抑制剂‐1（TIMP‐1）等均表达降低。这些结果与ZHANG等^［40］报道结果一致，抗IL‐17A治疗通过减少上皮‐间充质转化，缓解了TNBS小鼠的肠道纤维化。IL‐17A还在狭窄的CD组织中显著过表达，并通过上调MMP3、MMP12、TIMP1和肌成纤维细胞产生的胶原蛋白促进纤维化进展^［41］。但目前尚不清楚抗IL‐17治疗是否决定了特异性和直接的抗纤维化作用，或IL‐17的促纤维化作用与已建立的促纤维化分子有关。

2.3　IL‐17与肠道菌群的相互作用

IBD患者的肠道微生态与正常人不同，用转基因等方法造成免疫缺陷的IBD动物模型必须在肠道微生物存在的前提下才发生炎症反应。IBD患者中肠道菌群产生的代谢物可通过不同路径抑制IL‐17产生。短链脂肪酸是小肠中少量存在的免疫调节性物质，由厚壁菌门和拟杆菌门在盲肠和结肠中发酵膳食纤维而来，其以组蛋白脱乙酰酶依赖性方式直接作用于盲肠γδ T细胞抑制IL‐17产生^［42］。厚壁菌门和拟杆菌门也是肠道胆汁酸代谢物的主要生产者^［43-44］。其产物次级胆汁酸如异石胆酸与3‐氧代石胆酸，直接结合视黄酸相关孤儿受体γt （retinoic acid receptor‐related orphan receptor γt， RORγt）并抑制其转录活性以抑制Th17分化，从而减少IL‐17产生；12‐酮基石胆酸则可减少结肠第3型固有淋巴细胞（ILC3）中的IL‐17A分泌，并在IBD中表现出强抗炎作用。鼠李糖乳杆菌GG通过调节肠系膜淋巴结中的Th17/调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）平衡抑制IL‐17表达，这可能与其增加了肠道拟杆菌门的相对丰度有关^［45］。

IL‐17同样对肠道微生物平衡存在影响。其主要通过影响肠道微环境主要调节因子抗菌肽（antimicrobial peptides， AMP），从而调节肠道菌群组成^［46］。AMP仅由肠道潘氏细胞（Paneth cells， PC）分泌，IL‐17可直接刺激PC促进AMP产生，以缓解微生物群失调，尤其增加分段丝状细菌的定植，进而改善回肠炎。PC中IL‐17R的靶向消融会破坏PC抗菌功能并降低回肠PC的频率。肠道菌群与IL‐17信号通路间的因果关系及其分子机制目前尚未完全阐明，仍需开展深入系统的研究。

2.4　IL‐17在IBD中的保护作用

虽然IL‐17在IBD发病机制中发挥重要作用，但研究^［47］表明IL‐17配体及IL‐17R同时参与维持肠道上皮稳态和黏膜屏障功能，在IBD中展现出保护性作用。IL‐17C通过结合IL‐17RA‐RE促进结肠上皮细胞表达紧密连接蛋白Occludin、Claudin‐1和Claudin‐4，并减少肠道产IL‐17的γδ T细胞和CD4⁺ T细胞数量，以在结肠炎中促进宿主先天防御、调节肠道炎症和维持屏障功能^［48］。IL‐17E（IL‐25）是TNBS诱导的结肠炎中重要的抗炎细胞因子，它可通过抑制Th1/Th17信号传导改善TNBS和恶唑酮诱导的肠道炎症反应^［23］。IL‐17R也对结肠炎具有一定保护作用^［49］。肠道IL‐17RA和（或）IL‐17RC可控制结肠中多聚免疫球蛋白受体和肿瘤坏死因子配体超家族成员13表达，以促进抗原特异性二聚体IgA产生来发挥抗菌作用。

IL‐17家族在IBD中的多种作用见表2。

3 IL‐17抑制：非IBD治疗的风险与IBD治疗新途径

3.1　非IBD适应证中IL‐17抑制剂治疗与IBD发病风险

根据国内外多项病例报告和文献回顾表明，目前上市的IL‐17抑制剂治疗可能与IBD的恶化和新发有关。最著名的抗IL‐17单抗是苏金单抗（Secukinumab， SEC）、依奇珠单抗（Ixekizumab， IXE）和布罗利尤单抗（Brodalumab， BRO）。由于给药后的矛盾效应（治愈性治疗后症状加重），它们在IBD中尚未获得批准应用。DENG等^［50］使用FDA不良事件报告系统数据库评估SEC、IXE、BRO相关IBD的发作或恶化情况，在接受SEC和IXE治疗的患者中观察到的IBD事件具有统计学意义，其中SEC治疗后新发IBD病例数是IXE的10倍。这与2021年通过VigiBase进行的研究^［51］结果一致。且报告停药后结局的IBD患者中，约2/3病例检测到症状完全或持续恢复。但也有不少研究^［52-53］持相反结论，认为接受IL‐17抑制剂治疗的患者发生IBD的风险升高并无统计学意义。这些相关性和差异可能是由于用药人群和IL‐17抑制剂的药理学和靶分子不同造成^［54-55］。另外，IL‐17抑制剂目前主要应用于强直性脊柱炎和银屑病患者，这些患者与IBD人群存在相当大重叠。针对非IBD适应证使用IL‐17抑制剂可能增加新发IBD的风险（表3）。

3.2　IL‐17抑制剂在IBD中的潜在靶向治疗作用

目前现有药物的局限性和手术的缺点凸显了探索IBD新疗法的迫切需要，靶向致病细胞因子已成为IBD极具希望的潜在治疗方式。IL‐17或是IBD靶向治疗的有力选择之一，其不仅能抑制肠道炎症反应、修复受损肠黏膜、恢复肠道菌群，还可有效减少肠纤维化的发生。IL‐17抑制剂治疗IBD的新型机制涉及IL‐17信号通路的三个调控层面：上游抑制IL‐17的合成与分泌，中游直接调节IL‐17配体活性，下游调节IL‐17R及其介导的信号转导途径。针对IL‐17通路治疗IBD的相关药物的最新临床研究进展及动物实验证据见表4。

3.2.1　抑制IL‐17的合成与分泌

目前，针对IBD中IL‐17合成与分泌的靶向抑制研究相对较少，但部分实验性药物已显示出潜在治疗价值。RORγt对Th17的分化及IL‐17的产生起关键作用，二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase， DHODH）是定位于线粒体内膜的黄素依赖酶，抑制DHODH可减少IL‐17产生并诱导细胞凋亡。新型RORγt/DHODH双靶点抑制剂在DSS小鼠体内外展现出良好的抗IBD活性，显著降低DAI，并改善体质量、结肠长度及组织损伤^［56］。然而，其临床转化仍需进一步验证，并优化安全性和疗效。

3.2.2　调节IL‐17配体的活性

近年来，靶向IL‐17配体的实验性治疗在IBD模型中显示出改善肠道炎症和调控肠道免疫稳态的潜力。抑制IL‐17A可逆转M1型巨噬细胞极化，恢复肠道屏障功能^{［36，57］}；阻断IL‐17F不仅能缓解DSS诱导的结肠炎，还可降低相关结直肠癌风险^［58］。抑制IL‐17通过减少IL‐6、IL‐1β和TNF‐α等炎症因子表达，改善肠道炎症细胞浸润和肌肉层广泛水肿，并促进结肠上皮细胞恢复^{［59‐61］}。靶向IL‐1β和IL‐17A的双特异性抗体FL‐BsAb1/17在DSS小鼠中疗效优于单靶点抑制剂（依那西普），其显著降低DAI、改善纤维化和抑制IL‐17A、IL‐1β和TNF‐α等促炎因子表达^［32］。IL‐17E是TNBS诱导的结肠炎中重要的抗炎细胞因子，miR‐31通过与其信使RNA 3'‐非翻译区结合直接抑制IL‐25表达。动物实验^［23］表明通过结肠内给药miR‐31抑制剂可恢复结肠IL‐25表达并阻断Th1/Th17反应，进而改善结肠炎症状。这些研究提示，精准干预IL‐17家族成员（如IL‐17A/F）或其协同因子（如IL‐1β）可能是IBD治疗的新策略，但需进一步验证其临床适用性。

3.2.3　调节IL‐17R及其介导的信号转导途径

IL‐17R信号通路在IBD中具有复杂作用：一方面介导促炎反应，另一方面可通过维持肠道屏障功能发挥保护作用。靶向IL‐17RA可抑制UC的炎症并恢复肠道屏障功能，已成为潜在治疗策略^［62］。姜烯酮A（GA）通过特异性结合IL‐17RA，显著降低DSS小鼠结肠炎的炎症积分，并呈剂量依赖性改善腹泻、血便及病理损伤。值得注意的是，GA还可抑制结肠炎相关结直肠癌的发生发展。

Act‐1是唯一已知的具有SEFIR结构域的蛋白质，它对几乎所有IL‐17信号通路都至关重要，IL‐17家族的多种信号级联反应均通过Act‐1被激活^［63］。因此通过调控其表达可靶向调控IL‐17的信号转导。已有研究^［64-65］发现，黄酮类化合物可通过抑制Act‐1及其下游NF‐κB蛋白修复肠道受损组织。动物实验^［66］也表明，连翘脂素通过抑制TNBS小鼠结肠黏膜组织中IL‐17、IL‐17RA以及Act1的表达水平，改善肠炎临床症状、修复结肠组织学损伤并抑制肠黏膜炎症介质水平。另外，SAVIANO等^［67］最新项研究探索鉴定出了IL‐17A和IL‐17F中负责生物活性的必需氨基酸序列，或者说最具生物活性序列，即一种由20个氨基酸组成的IL‐17A/F衍生肽（nIL‐17）。nIL‐17可模拟全长蛋白的促炎作用，并进一步放大Act‐1和NF‑κB表达，还显著增加M1型巨噬细胞释放的IL‐6和TNF‐α。这可能为IBD的靶向治疗提供更详细方向和治疗思路。

4 结语与展望

IL‐17作为一种多功能细胞因子，与IBD发生、发展、转归过程存在密切的关系，其在IBD的发生发展中起到促炎、促纤维化、调节肠道菌群等多种致病作用，为IBD的治疗提供了新思路。现有研究在抗IL‐17治疗IBD中存在部分矛盾结论，这可能是由于试验所用的IL‐17抑制剂的药理学和靶分子并不同^［55］，如单抗药物SEC和IXE通过抑制IL‐17A同源二聚体和IL‐17A/F异二聚体起作用，而BRO阻断IL‐17受体；研究人群之间也存在差异，包括不同的疾病持续时间、表型、活动、不同药物的使用和伴随疾病等。

未来可在以下方向探索：①建立人源化动物模型；②开展Ⅰ期安全性试验；③优化给药途径（如结肠靶向）；④探索IL‐17家族在IBD中作用转变的条件。药物研发也可在靶标上进一步细化，如结合IL‐17家族致病成员具体促炎功能序列；或恢复IL‐17家族成员保护因子活性；还可阻断IL‐17信号通路中的关键酶接头蛋白Act1等。本综述纳入的研究也存在一定局限，动物模型不能完全模拟人类IBD异质性，缺乏长期安全性数据，物种差异也可能导致疗效预测偏差。但相信随着研究方法和技术的不断更新，IL‐17在IBD中的多重作用机制会得到更深入了解，从而为IBD患者提供新的安全有效的个体化治疗方案。

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基金资助

湖北省自然科学基金资助项目(2024AFB1073)