宫颈疾病进展及转归相关因素的探究

Exploration of factors associated with the progression and outcomes of cervical diseases

摘要

目的 探讨宫颈疾病中HPV感染特征、年龄分层、治疗方式、宫颈疾病进展及转归影响因素，为宫颈病变的精准防治提供依据。 方法 回顾性分析武汉大学中南医院601例宫颈疾病患者（2021—2023年）数据，通过HPV分型检测、治疗预后随访及HPV‑DNA基因整合分析，结合卡方检验比较组间差异。 结果 （1）HR‑HPV感染率随病变进展呈先升后降趋势,HPV16在高级别病变中占主导地位。（2）≤25岁患者HPV感染以混合感染为主，而>25岁患者HPV感染更倾向于单一感染。（3）治疗效果存在年龄差异：≤25岁慢性宫颈炎患者保守治疗转阴率与物理治疗差异无统计学意义，而>25岁患者物理/手术治疗显著优于保守治疗。（4）HPV‑DNA基因整合率随病变进展阶梯式递增，整合状态与病变进展风险显著相关，且HPV16在整合事件中占主导作用。基因整合及合并既往其他恶性肿瘤病史为宫颈疾病进展独立危险因素。 结论 宫颈疾病进展受HPV型别、年龄分层及基因整合状态显著影响。HPV‑DNA基因整合是恶性转化的关键分子标志，结合年龄分层治疗可优化预后。建议对HPV‑DNA基因整合阳性及有肿瘤史者强化监测，构建个体化防治体系。

Abstract

Objective To investigate the characteristics of HPV infection, age‑stratified treatment strategies, and factors influencing cervical disease progression and outcomes, to provide evidence for the precise prevention and treatment of cervical lesions. Methods A retrospective analysis was conducted on 601 patients with cervical diseases at Zhongnan Hospital of Wuhan University (2021–2023). High‑risk HPV （HR‑HPV） genotyping, therapeutic outcome follow‑up, and HPV‑DNA integration analysis were performed, with intergroup differences compared using the Chi‑square test. Results (1) The HR‑HPV infection rate initially increased and then decreased with disease progression, with HPV16 dominating high‑grade lesions. (2) HPV infections in patients ≤25 years were predominantly mixed, whereas those aged >25 years tended toward single infections. (3) Age‑dependent therapeutic effects were observed as: conservative treatment showed no significant difference in viral clearance compared to physical/surgical therapy in ≤25‑year‑old chronic cervicitis patients. However, physical/surgical therapy significantly outperformed conservative approaches in >25‑year‑old patients. (4) HPV‑DNA integration rates escalated stepwise with disease severity, and integration status significantly correlated with progression risk. HPV16 played a dominant role in the integration event. HPV‑DNA integration and a history of other malignancies were identified as independent risk factors for cervical disease progression. Conclusion Cervical disease progression is significantly influenced by HPV genotype, age stratification, and viral integration status. HPV-DNA integration acts as a key molecular marker for malignant transformation, while age-tailored interventions can optimize prognosis. Intensified monitoring for HPV-DNA integration-positive individuals and those with a history of neoplasia is recommended to establish personalized prevention and management systems.

Graphical abstract

关键词

HR‑HPV / 宫颈病变 / 治疗转归 / HPV‑DNA基因整合

Key words

HR‑HPV / Cervical Lesions / Therapeutic Outcome / HPV‑DNA Integration

高危型人乳头瘤病毒（high‑risk human papilloma virus，HR‑HPV）持续感染是宫颈癌变的核心因素，其通过HPV‑DNA基因整合诱导宿主细胞恶性转化^［1］。尽管HPV疫苗接种和筛查技术显著降低了宫颈癌发病率，但其区域流行病学特征及宿主‑病毒相互作用机制仍需深入探索^［2］。湖北省多地区研究显示，宫颈疾病流行特征存在显著地域差异：十堰地区HPV感染以52、58、53型为主，呈现双峰年龄分布（>55岁及<25岁）^［3］；荆门以52、16、58型为主，混合感染率随年龄增长递增^［4‑5］；宜昌16型高危型和54低危型为优势型别^［6］。黄石地区宫颈病变HPV感染率随疾病进展急剧升高，由宫颈炎的24.38%升至宫颈癌的93.23%^［7］，凸显疾病负担与进展决策的重要性。

HPV‑DNA基因整合通过破坏E2抑癌区^［8］，激活E6/E7致癌蛋白，驱动癌变^［9‑10］。但不同宫颈病变阶段及年龄层的优势型别分布规律尚未明确。现有研究对基因整合率与病变程度、治疗预后的关联性缺乏系统探讨。临床观察显示，HPV感染的转归受基因型、宿主免疫状态及治疗干预等多因素影响^［11］，但针对观察/药物、物理/手术的转阴率差异，及其与HPV整合状态的内在联系，仍需大样本临床验证。

本研究回顾性分析武汉大学中南医院601例宫颈疾病病例，重点探讨：（1）HPV基因型分布与年龄、宫颈病变类型的关联特征；（2）不同治疗方式对宫颈疾病HPV转阴率的影响；（3）HPV‑DNA基因整合与宫颈疾病恶性转化的相关性；（4）宫颈癌核心风险因素。以期为优化区域HPV分型筛查策略、制定基于年龄、整合状态等因素的个体化干预方案提供关键证据，同时为探索HPV相关癌变的分子机制补充流行病学依据。

1 资料与方法

1.1　研究设计

本研究回顾性纳入2021年1月至2023年12月于武汉大学中南医院接受HPV分型检测及液基细胞学检测的病例，筛选符合阴道镜下活检及HPV‑DNA整合检测转诊标准的患者进行检测并纳入研究。收集人口学信息、检测结果、治疗方案及随访数据（HPV转阴情况、并发症等）。

1.2　检测方法

1.2.1　HPV分型检测

在非月经期用宫颈细胞刷在宫颈转化区顺时针旋转5圈，采集宫颈细胞。后进行核酸提取，以PCR反向斑点杂交进行HPV检测。高危型：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68；中危型：HPV53、66；低危型：HPV6、11、42、43、44、cp8304。

1.2.2　液基细胞学检测

宫颈细胞制片后，进行巴氏染色，依据贝塞斯达分级进行诊断。

1.2.3　HPV‑DNA基因整合检测

采用DNA稳定剂保存样本，依次进行基因组DNA提取、预文库建库、靶序列富集、高通量测序、生物信息学分析等步骤，对受检者样本进行HPV感染亚型分析：13种高危型别（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68）及5种中危型别（HPV26、53、66、73、82），检测HPV‑DNA与宿主DNA整合情况。

1.2.4　阴道镜下宫颈活检

通过阴道镜放大及照明功能观察宫颈形态、大小、颜色、有无赘生物及宫颈血管分布。用蘸有3%~5%醋酸的棉球涂擦宫颈表面，观察柱状上皮和鳞状上皮的变化（正常宫颈可见短暂均匀变白后迅速消退，可疑病变则呈现致密醋酸白上皮，边界清晰，颜色浓厚、作用效果持久不恢复），记录醋酸白区域的位置、边界、厚度等指标。60 s后，用复方碘溶液涂抹宫颈表面，观察碘试验结果（正常宫颈呈现棕褐色，可疑病变位置则无着色，呈现芥末黄色），记录病变位置。用活检钳取可疑区域少量（2~4点）组织（深度2~3 mm，含上皮及间质），固定于10%多聚甲醛溶液，制片后作出病理诊断。

1.3　纳入及排除标准

1.3.1　纳入标准

（1）>18岁且<80岁有性生活史。（2）取样前48 h内无性生活及阴道灌洗。（3）符合阴道镜下活检指征：初筛HR‑HPV阳性；细胞学检测提示非典型鳞状细胞（意义不明确）（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC‑US）伴HR‑HPV持续感染（≥1年）；细胞学检测提示宫颈低级别上皮内瘤变（lower‑grade squamous intraepithelial lesions， LSIL）、宫颈高级别上皮内瘤变（high‑grade squamous intraepithelial lesions， HSIL）、非典型腺细胞（atypical glandular cells，AGC）、非典型鳞状细胞（atypical squamous cells， cannot exclude HSIL，ASC‑H）或可疑癌变；有异常阴道出血或肉眼见宫颈病变者。（4）符合HPV‑DNA基因整合检测指征：初筛HR‑HPV阳性；细胞学检测提示ASC‑US、ASC‑H、LSIL、HSIL、AGC或可疑癌变；病理确诊为LSIL、HSIL；治疗后HR‑HPV持续阳性；具有宫颈癌高危因素。（5）完整随访并签署知情同意书。

1.3.2　排除标准

（1）处于生殖道急性炎症期/经期/妊娠期。（2）活检结果不明确。（3）失访。本研究经武汉大学中南医院医学伦理委员会（批件号：2025058K）批准，数据匿名化处理。

1.4　统计学方法

使用SPSS 27.0对数据进行处理，数据表示为频数（百分比）［例（%）］，行卡方检验，P<0.05认定其差异具有统计学意义。

2 结果

2.1　宫颈疾病HPV感染现状

2.1.1　不同宫颈疾病HPV感染现状

本研究共纳入601例宫颈疾病患者，依据病理诊断分为4组：慢性宫颈炎组366例，LSIL组111例，HSIL组99例，宫颈癌组25例。慢性宫颈炎组HR‑HPV感染289人（78.96%），主要HPV感染型别为HPV52、HPV16、HPV58、HPV39、HPV51。LSIL组HR‑HPV感染94人（84.68%），主要为HPV51、HPV52、HPV16、HPV58、HPV18。HSIL组HR‑HPV感染90人（90.91%），主要为HPV16、HPV58、HPV52、HPV31、HPV33。宫颈癌组HR‑HPV感染14人（64%），主要为HPV16、HPV18、HPV52、HPV33。具体感染情况见表1，各型别单一/混合感染情况见图1。

2.1.2　不同年龄HPV感染现状

按年龄将601例患者分为4组：≤25岁组49例、26~35岁组169例、36~45岁组163例、>45岁组220例。（1）≤25岁组主要HPV感染型别为HPV16、HPV52、HPV18、HPV58。26~35岁组为HPV16、HPV52、HPV58、HPV51、HPV18。36~45岁组为HPV52、HPV16、HPV58、HPV51、HPV53。>45岁组为HPV52、HPV16、HPV51、HPV58、HPV39。（2）≤25岁HPV感染以混合感染为主，>25岁以单一感染为主（χ²=15.603，P=0.001）：≤25岁组混合感染率显著高于26~35岁组（χ²=5.977，P=0.014）、36~45岁组（χ²=14.603，P<0.001）及>45岁组（χ²=10.456，P=0.001）；26~35岁组与36~45岁组（χ²=3.571，P=0.059）、>45岁组（χ²=1.010，P=0.315）差异无统计学意义；36~45岁组与>45岁组（χ²=1.035，P=0.309）差异无统计学意义。具体感染情况见表2，各年龄段单一/混合感染情况见图2。

2.2　不同年龄宫颈疾病发生率及不同治疗方式与预后的关系

2.2.1　宫颈疾病年龄分布与治疗模式

慢性宫颈炎中45岁以上占比最高，治疗以观察/药物治疗、物理治疗为主，手术治疗为辅；LSIL高发年龄为26~35岁及>45岁，治疗以物理治疗和手术治疗为主；HSIL集中于26~45岁，绝大部分选择手术治疗；宫颈癌高发年龄为>35岁，根据分期选择根治性手术或同步放化疗。具体宫颈疾病年龄分布情况见图3，治疗方式见图4。

2.2.2　慢性宫颈炎治疗选择及预后分析

观察/药物治疗组、物理/手术治疗组的HPV感染短期（半年）转阴率分别为34.18%、80.29%，总体差异有统计学意义（χ²=79.810，P<0.001）：≤25岁患者两组间差异无统计学意义（P=0.087）；>25岁患者物理/手术治疗转阴率显著高于观察/药物治疗（P<0.001）。观察/药物治疗组、物理/手术治疗组的长期（1年）转阴率分别为54.43%、80.77%，总体差异有统计学意义（χ²=29.332，P<0.001）：≤25岁患者两组间差异无统计学意义（P=0.721）；>25岁患者物理/手术治疗转阴率显著高于观察/药物治疗（P≤0.001），见表3。

2.2.3　LSIL治疗选择及预后分析

观察/药物治疗组短期转阴率显著低于物理/手术治疗组（χ²=10.750，P=0.001），其差异有统计学意义。两组长期转阴率趋于一致（χ²=4.681，P=0.31），见表3。

2.3　宫颈疾病与HPV‑DNA基因整合的关系

2.3.1　HPV‑DNA基因整合率与宫颈病变程度的关系

（1）自低级别病变（慢性宫颈炎组与LSIL组）至HSIL，最终进展至宫颈癌，HPV‑DNA基因整合率呈现逐级递增趋势，其差异具有统计学意义（χ²=85.057，P<0.001）。进一步比较显示：低级别病变组间差异无统计学意义（χ²=0.107，P=0.743）；随病变进展整合率显著递增，HSIL组显著高于慢性宫颈炎组（χ²=13.423，P<0.001）及LSIL组（χ²=5.523，P=0.019），宫颈癌组进一步升高（较HSIL组χ²=18.588，P<0.001；LSIL组χ²=41.641，P<0.001；慢性宫颈炎组χ²=84.548，P<0.001），见表4。（2）在宫颈疾病中HPV‑DNA基因整合均以HPV16（HSIL组56.52%；宫颈癌组50%）和HPV18（低级别病变组17.39%；宫颈癌14.29%）为主，见图5。

2.3.2　低级别病变进展至HSIL相关危险因素探究

本研究共纳入477例低级别病变患者，依据是否进展为HSIL分为进展组12例与未进展组465例。进展组HPV‑DNA基因整合率（P=0.016）、HPV16感染率（χ²=8.901，P=0.003）、≤35岁占比（χ²=4.508，P=0.034）显著高于非进展组（表5）。

2.4　宫颈癌病变相关因素分析

本研究纳入慢性宫颈炎患者75例与宫颈癌患者25例。宫颈癌组HPV‑DNA基因整合率（χ²=39.765，P<0.001）、既往有其他恶性肿瘤病史发生率（χ²=21.920，P<0.001）显著高于慢性宫颈炎组。两组患者宫腔操作史、免疫疾病个人史、干扰素使用史及HPV疫苗接种史发生率差异均无统计学意义（P>0.05），见表6。

3 讨论

3.1　HPV感染的流行病学特征与临床意义

本研究发现HR‑HPV感染率随宫颈疾病进展逐渐升高，与全球宫颈癌病因学研究一致^［12］。但宫颈癌组HR‑HPV感染率下降，考虑与病毒基因整合后载量下降、宿主免疫调控及样本量偏少有关。HPV16在高级别病变（HSIL及宫颈癌）中的主导地位符合其强致癌性，但HPV52和HPV58在低级别病变中的感染率显著高于欧美人^［13］，突显其在中国中部地区的潜在致癌风险。宫颈癌组中HPV33占比升高，提示需关注其在湖北省的疫苗覆盖优化。

年龄分层显示，HPV16在≤25岁组占比最高，且随年龄增长呈下降趋势，与其强致癌性及早期整合特性相符。HPV52在各年龄组中持续高发，或与地域流行特征及疫苗覆盖率不足有关。HPV51在>45岁组占比超过HPV58/18，提示需重视老年群体中非常见高危型别的致癌潜力。

年龄特异性感染模式显示，≤25岁患者混合感染率显著高于其他组（P<0.05），反映年轻女性性活跃期多重暴露特征及免疫清除动态平衡。>25岁患者单一感染比例升高，尤其HPV16/52的长期携带，反映其持续感染导致的免疫逃逸。针对年轻人群应重视混合感染的协同致癌效应，而高龄人群则需强化对单一高危型别的持续检测。

3.2　治疗转归的年龄依赖性及临床决策优化

慢性宫颈炎以>45岁组高发，可能与绝经后激素波动及局部免疫衰退相关。治疗分析显示，≤25岁组物理/手术与观察/药物治疗的短期转阴率差异无统计学意义（P=0.087），支持对无症状年轻患者采用保守随访，避免过度治疗。>25岁患者积极干预可显著提升转阴率（P<0.001），强调年龄是临床决策的核心参数。对于长期转阴率分析，>25岁患者物理/手术组优势显著（P≤0.001），提示需结合病变范围及患者意愿权衡治疗强度。

LSIL随访表明，短期物理/手术组转阴率显著高于观察/药物组（P=0.001），但1年后差异消失（P=0.31），可能与LSIL的自限性及免疫延迟应答相关。这一结果挑战了传统手术优先策略，提示LSIL患者可短期观察，必要时辅以干预加速病毒清除，但长期转归仍依赖宿主免疫状态。临床决策需权衡短期疗效与侵入性风险，避免过度治疗。

3.3　HPV‑DNA基因整合的生物学效应与临床预警价值

HPV‑DNA基因整合率随病变进展阶梯式上升，宫颈癌组整合率骤增，印证了病毒基因整合通过E2基因断裂激活E6/E7致癌通路驱动癌变的经典机制^［14］。低级别病变组间整合率差异无统计学意义（P=0.743），提示整合并非病变的初始事件，而是向高级别进展的关键节点，HPV‑DNA基因整合检测可作为区分低/高级别病变的潜在生物标志物。HPV16在整合型别中占主导，其在HSIL阶段整合率显著上升，而HPV18整合占比下降，反映二者致癌路径差异：HPV16依赖整合驱动恶性转化，HPV18更倾向于通过游离态致癌或整合后易触发免疫清除。

基因整合状态是宫颈癌变的独立危险因素^［15］，其预测价值优于传统指标^［16］。在低级别病变中，进展至HSIL组的HPV‑DNA基因整合率显著高于未进展组（P=0.016），且整合状态与HPV16感染（P=0.003）、年龄≤35岁（P=0.034）共同构成进展高危因素。据此可构建整合状态‑型别‑年龄多参数模型，用于识别低级别病变中的高危人群。对HPV16阳性且整合状态阳性的年轻患者，即使病理诊断为低级别病变，也需缩短随访周期或提前干预，以阻断癌变进程。

3.4　宫颈癌危险因素的多维度解析

HPV‑DNA基因整合与恶性肿瘤个人史为宫颈癌变的核心危险因素。宫颈癌组恶性肿瘤病史比例显著高于慢性宫颈炎组（P<0.001），提示遗传易感性或放化疗导致的免疫损伤可能协同促进HPV持续感染及癌变。对于有恶性肿瘤病史的女性，即使HPV筛查阴性，也应加强宫颈癌筛查频率并纳入整合状态检测。本研究中疫苗接种未显示出保护效应（P=0.258），可能与接种覆盖率低、接种时年龄超过疫苗最佳保护窗口期、型别覆盖不足有关。干扰素治疗亦无显著差异（P=0.065），或归因于疗程、剂量异质性。未来需通过前瞻性研究验证疫苗的长期保护效果。

3.5　研究的创新性与局限性

本研究创新性在于：提出年龄分层治疗策略，挑战传统“一刀切”治疗模式；证实HPV‑DNA基因整合率随病变进展递增，确立其作为癌变“分子开关”的重要地位；首次揭示宫颈癌患者中既往恶性肿瘤个人史比例显著升高，提示遗传‑免疫协同致癌机制，为多学科筛查提供依据。

局限性包括：回顾性设计引入选择偏倚；宫颈癌组样本量有限；未结合病毒载量及整合位点分析，机制解析不足；疫苗及干扰素数据样本量不足，影响结论可靠性。

3.6　临床转化与未来方向

基于本研究结果提出：≤25岁低级别病变患者可保守治疗，>25岁患者尤其是HPV16整合阳性者，应积极干预；HPV‑DNA基因整合检测应纳入高危人群（HPV16阳性、年龄≤35岁低级别病变）管理，指导强化随访；对有恶性肿瘤病史的女性，需联合整合检测提高筛查频率。

未来需聚焦：解析HPV整合位点与宿主基因互作机制；设计多中心前瞻性研究，比较HPV‑DNA基因整合阳性患者早期干预与常规治疗对高级别病变进展率的影响。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82472676)

湖北省科技厅技术攻关工程项目(2023BAA016)

湖北省博士后项目资助项目(2004HBBHCXA072)

武汉大学实验技术项目(WHU‑2023‑SYJS‑0007)

武汉大学第二临床学院本科生临床实践教学资源建设项目(2023BK023)