间充质干细胞治疗在炎症性自身免疫疾病中的临床有效性和安全性Meta分析

Meta‑analysis of the clinical efficacy and safety of mesenchymal stem cell therapy in inflammatory autoimmune diseases

摘要

目的 系统评价间充质干细胞（MSC）治疗炎症性自身免疫疾病[包括克罗恩病（CD）、类风湿关节炎(RA)、狼疮性肾炎（LN）和多发性硬化症（MS）]的临床有效性与安全性。 方法 系统检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、万方和维普数据库（截至2025年3月），纳入随机对照试验（RCT）及前瞻性单臂研究，采用随机效应模型进行Meta分析。 结果 最终纳入19篇研究（15篇RCT、4篇单臂研究）。Meta分析显示，MSC治疗整体临床有效性优于对照组（RR=1.43，95%CI：0.94~2.18），但未达统计学显著性，研究间异质性显著（I²=74.2%）。安全性方面，MSC治疗组一般不良反应发生率（RR=1.04，95%CI：0.94~1.15）及严重不良事件发生率（RR=1.20，95%CI：0.85~1.70）与对照组无显著差异。亚组分析提示，MSC治疗对CD疗效明确（RR=1.49，95%CI：1.21~1.84），其他疾病疗效不确定。 结论 MSC治疗炎症性自身免疫疾病显示一定临床潜力，安全性良好，但总体疗效尚需更严格、更大规模的RCT进一步确认。

Abstract

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of mesenchymal stem cell (MSC) therapy in the treatment of inflammatory autoimmune diseases, including Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis (RA), lupus nephritis (LN), and multiple sclerosis (MS). Methods Databases including PubMed, Web of Science, Embase, CNKI, Wanfang, and VIP (Chinese Scientific Journals Database) were searched up to March 2025. Randomized controlled trials (RCTs) were included for efficacy assessment, and prospective single-arm studies were included for safety evaluation. Meta-analyses were performed using random-effects models. Results Nineteen studies were included (15 RCTs and 4 single-arm studies). The meta-analysis of RCTs indicated that MSC therapy did not demonstrate significantly better clinical efficacy compared with controls (RR=1.43, 95%CI: 0.94-2.18; I²=74.2%). Regarding safety, no significant differences were observed between MSC and control groups in general adverse events (RR=1.04, 95%CI: 0.94-1.15) or serious adverse events (RR=1.20, 95%CI: 0.85-1.70). Subgroup analysis revealed significant therapeutic effectiveness of MSCs in CD (RR=1.49, 95%CI: 1.21-1.84), whereas efficacy in RA, LN, and MS remained uncertain. Conclusion MSC therapy demonstrates an acceptable safety profile in inflammatory autoimmune diseases and shows efficacy in CD, but its overall clinical efficacy remains uncertain. Further rigorous, large-scale RCTs are necessary to confirm these findings.

Graphical abstract

关键词

间充质干细胞 / 炎症性自身免疫疾病 / Meta分析 / 临床疗效 / 安全性

Key words

Mesenchymal Stem Cells / Inflammatory Autoimmune Diseases / Meta‑Analysis / Clinical Efficacy / Safety

炎症性自身免疫疾病（inflammatory autoimmune diseases）是一类病程较长、发病机制复杂、以自身免疫系统功能紊乱为主要特征的疾病，包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）及多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）等^［1‑2］。此类疾病常表现为慢性炎症反应、免疫系统异常激活和多系统损伤，给患者带来严重的机体功能障碍与生活质量下降^［3］。最新流行病学研究^［4‑5］显示，四大典型炎症性自身免疫疾病在全球已累及逾2 300万人，每年造成数百万伤残调整生命年（disability‑adjusted life years，DALY）的损失，以及数百亿美元的直接医疗支出，且年轻化趋势明显。慢性持续炎症不仅导致器官结构不可逆损伤，还显著降低工作效率与生活质量，造成沉重的社会经济负担。现有生物制剂疗效受个体基因背景影响，约三分之一患者初始应答不足，长期用药亦增加感染与恶性肿瘤风险，亟待开发更精准、更安全的干预策略。

近年研究^［6］发现，间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）具有多向分化潜能与广泛的免疫调控功能，不仅能够分泌多种细胞因子与生长因子促进组织修复，还可通过调节T细胞、B细胞、NK细胞及树突状细胞等多种免疫细胞活性，抑制过度炎症反应，重塑机体免疫稳态。在炎症性自身免疫疾病领域，MSC来源广泛（骨髓、脐带、脂肪、胎盘等），给药方式多样（静脉注射、局部注射、鞘内注射等），已经在多项临床试验和前瞻性研究中展现出一定的治疗潜能^［7］。但由于不同研究存在疾病类型、治疗方案、细胞剂量及随访时间等方面的差异，其实际疗效与长期安全性仍存在较多争议，尚缺乏统一明确的临床证据来评估并指导MSC在炎症性自身免疫疾病中的应用。近5年发表的多项系统评价与Meta分析^［8‑10］中，MSC整体呈现“疗效可观、异质性较大、循证等级仍有限”的综合结论：CD和其他炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者局部瘘管愈合率可达60%，RA病情活动度评分平均下降1.0分，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）蛋白尿下降约30%，而MS患者扩展残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）评分在6~12个月内基本维持稳定；严重不良事件发生率则未见显著升高。

在此背景下，本研究通过系统检索并纳入炎症性自身免疫疾病领域中使用间充质干细胞治疗的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）及前瞻性单臂研究，采用Meta分析的方法定量综合评价MSC在CD、RA、LN及MS中的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1　文献检索

系统检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、万方数据库和维普数据库，检索截止时间为2025年3月。采用的检索关键词包括：“mesenchymal stem cells”“MSC”“autoimmune diseases”“inflammatory diseases”“Crohn's disease”“rheumatoid arthritis”“systemic lupus erythematosus”“multiple sclerosis”。

中文检索策略示例（以中国知网为例）：（主题：间充质干细胞OR关键词：MSC）AND（主题：自身免疫性疾病OR关键词：自身免疫OR关键词：炎症）AND（关键词：克罗恩OR关键词：类风湿OR关键词：红斑狼疮OR关键词：多发性硬化）。

英文数据库检索策略（以PubMed为例）#1"Mesenchymal Stem Cells"［Mesh］ OR "mesenchymal stem cell"［tiab］OR"mesenchymal stromal cell"［tiab］ OR "MSC"［tiab］；#2"Autoimmune Diseases"［Mesh］ OR "autoimmune disease"［tiab］ OR "autoimmune diseases"［tiab］；#3"Inflammatory Bowel Diseases"［Mesh］ OR "inflammatory bowel disease"［tiab］ OR "IBD"［tiab］ OR "Crohn Disease"［Mesh］OR "Crohn's disease"［tiab］ OR "CD"［tiab］；#4 "Arthritis， Rheumatoid"［Mesh］ OR "rheumatoid arthritis"［tiab］ OR "RA"［tiab］；#5 "Lupus Erythematosus， Systemic"［Mesh］ OR "systemic lupus erythematosus"［tiab］ OR "SLE"［tiab］；#6 "Multiple Sclerosis"［Mesh］ OR "multiple sclerosis"［tiab］ OR "MS"［tiab］；#7 #2 OR #3 OR # 4OR #5 OR #6；#8 #1 AND #7。

1.2　纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型RCT或前瞻性单臂研究；（2）研究对象为明确诊断的炎症性自身免疫疾病患者，包括CD、RA、SLE、MS等；（3）干预措施为MSC治疗，对照措施为安慰剂或常规治疗；（4）报道明确的临床疗效或安全性指标；（5）中英文文献。排除标准：（1）综述、评论或病例报告；（2）重复报道或数据无法提取的研究。

1.3　数据提取

由两名研究人员独立进行数据提取，包括作者、发表年份、国家/地区、研究设计、疾病类型、MSC来源、干预方式、样本量、临床疗效指标、严重不良事件（serious adverse event，SAE）及一般不良反应（general adverse event，GAE）发生情况和随访时间。数据提取过程中的分歧通过讨论或第三方研究人员仲裁解决。

1.4　偏倚风险评估

采用Cochrane风险偏倚评估工具（Risk of Bias Tool 2.0，ROB2）对纳入的RCT研究进行偏倚风险评估，评价领域包括随机序列生成、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告和其他偏倚风险。此外，本研究采用Joanna Briggs Institute （JBI）单臂研究质量评估工具对纳入的单臂研究进行质量评估。该工具主要针对无对照的单臂研究设计特点，评价研究方法的严谨性与报告质量。

1.5　统计学分析

使用R软件（meta、metafor、robvis和ggplot2包）进行Meta分析和绘图。二分类结局变量采用相对风险（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，连续变量使用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及95%CI表示。采用随机效应模型进行合并分析，应用I²统计量和Q检验评估异质性。当I²=50%时，进行亚组分析和敏感性分析。Egger检验用于评估发表偏倚，采用漏斗图进行可视化。本研究所有统计检验显著性水平设定为α=0.05。

2 结果

2.1　文献筛选结果

通过系统检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、万方数据库和维普数据库，共获得文献1 471篇，最终纳入符合Meta分析标准的文献19篇，具体流程见图1。

2.2　文献特征提取及文献质量评估结果

本Meta分析共纳入19篇文献，其中RCT 15篇，前瞻性单臂研究4篇。纳入研究涉及CD、RA、LN和MS等炎症性自身免疫疾病。研究地区涵盖中国、美国、欧洲（荷兰、西班牙、英国、以色列）、加拿大和伊朗等多个国家和地区。MSC来源主要为骨髓、脐带及脂肪组织，其中以脐带来源居多。给药方式包括静脉注射、局部注射、关节腔内及鞘内注射等，其中静脉注射应用最为广泛。纳入研究的随访时间最短为3个月，最长达4年，具体纳入文献特征见表1。

根据Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2.0）评估RCT的研究质量（图2A），结果显示在随机序列生成、结局数据完整性及选择性报告偏倚等方面大多数研究表现良好，属于低风险。然而，分配隐藏与受试者盲法方面则风险较高或存在不明确风险，部分研究未能清晰报告具体实施方法。此外，其他偏倚风险因信息提供不足而导致不明确风险普遍存在。

单臂研究的质量评估采用JBI单臂研究质量评估工具（图2B），结果显示研究目的、纳入标准、干预措施、结局评估和随访等方面明确性较高，但在不良事件报告和统计分析方法方面信息报告不充分，存在较高的不明确风险。

2.3　Meta分析结果

2.3.1　临床有效性评价

纳入的19项研究中，共15项研究报告了MSC治疗炎症性自身免疫疾病的临床有效性数据。随机效应模型的Meta分析结果显示（图3），MSC治疗炎症性自身免疫疾病总体有效性明显优于对照组（RR=1.43，95%CI：0.94~2.18），但差异未达到统计学显著性水平。研究间存在较高的异质性（I²=74.2%，P<0.000 1），提示不同研究间可能存在方法学差异、干细胞来源或疾病类型导致的结果差异。

2.3.2　安全性评价

一般不良反应（图4）：共有13项研究报告了MSC治疗的一般不良反应发生情况。Meta分析结果显示MSC治疗组与对照组在一般不良反应的总体发生率上未见显著差异（RR=1.04，95%CI：0.94~1.15）。研究间异质性较低（I²=30.0%，P=0.178 5），提示各研究间在一般不良反应发生率的评估结果较为一致，MSC治疗整体安全性较好。

在严重不良事件方面（图5）：共有16项研究提供了相关数据。随机效应模型分析结果提示，MSC治疗组严重不良事件发生风险稍高于对照组，但差异同样未达到统计学显著性（RR=1.20，95%CI：0.85~1.70），且研究间无明显异质性（I²=0.0%，P=0.543 2）。整体来看，MSC治疗的严重不良事件发生风险较低，治疗安全性可接受。

2.4　发表偏倚评价

本研究采用漏斗图及Egger检验来评估纳入文献在临床有效性和安全性方面的发表偏倚情况。从有效性的漏斗图观察（图6A），研究数据点分布不对称，提示可能存在一定的发表偏倚风险，但Egger检验的回归分析（图6B）显示，未发现显著的发表偏倚（P>0.05），因此认为有效性分析的偏倚较小。在安全性方面，GAE与SAE的漏斗图分布相对对称（图7），数据点较均匀地分布于图中央区域，两侧偏倚不明显。因此，GAE与SAE的Meta分析未观察到明显的发表偏倚趋势，进一步增强了研究结论的可靠性。

2.5　亚组分析结果

结果显示，鉴于临床有效性Meta分析存在较高的异质性（I²=74.2%，P<0.000 1），进一步以疾病类型为基础进行亚组分析（图8）。其中，CD亚组共纳入4项研究，MSC治疗较对照组疗效显著（RR=1.49，95%CI：1.21~1.84），且亚组内异质性较低（I²=25.2%，P=0.260 5），提示MSC治疗CD的疗效较为一致且稳定。RA亚组分析纳入4项研究，未观察到显著的疗效差异（RR=1.01，95%CI：0.43~2.37），但亚组内异质性显著偏高（I²=86.8%，P=0.000 5），表明RA患者中不同研究间治疗效果差异较大，可能与研究方法、治疗方案或疾病严重程度相关，需进一步深入探讨。LN亚组纳入研究数量有限，仅纳入2项研究，整体治疗效果不显著（RR=0.90，95%CI：0.55~1.46），因研究数量较少，尚不能明确评估MSC对LN患者的总体疗效。MS亚组分析纳入4项研究，MSC治疗显示出较强的疗效趋势（RR=3.66，95%CI：0.64~21.02），但未达统计学显著水平，亚组内异质性较高（I²=78.4%，P=0.009 7），提示MS患者疗效的不确定性较高，需要更多高质量研究进一步证实。亚组间差异的统计检验未达到统计学显著性（P>0.05），提示不同疾病类型之间的疗效差异尚不明确。

2.6　敏感性分析结果

为进一步验证本研究结论的稳健性，本研究从15篇RCT中完全剔除4篇单臂研究（第一作者分别为冯艳广、李俊霞、杨桂鲜、RIORDAN），重新进行随机效应模型合并。其整体及亚组效果如下（见图9）：整体临床有效性RR=1.43（95%CI：0.81~2.52），异质性I²=4.2%，与主分析RR=1.42（0.91~2.22）、I²=73%高度一致，表明单臂研究对总效应量影响有限。CD的RR=1.49（1.01~2.21），I²=25.2%。RA的RR=1.01（0.18~5.58），I²=86.8%。LN的RR=0.90（0.55~1.46），无异质性。MS的RR=3.66（0.09~141.65），I²=78.4%。

上述敏感性分析结果与含单臂研究的主分析方向一致，进一步支持MSC治疗炎症性自身免疫疾病疗效的稳定性，但各病种小样本异质性仍较高，提示需更多高质量、足量样本的RCT加以验证。

3 讨论

3.1　间质干细胞临床治疗的效果评价

在所有可供合并分析的研究中（共15项报告了临床有效性），Meta分析结果显示MSC治疗组在改善临床有效性方面虽有一定优势（RR=1.43，95%CI：0.94~2.18），但差异尚未达到统计学意义。异质性检验（I²=74.2%，P<0.000 1）提示研究间存在明显差异。研究^{［7， 24］}普遍认为MSC具有多向分化潜能与免疫调控功能，能够在一定程度上缓解炎症反应并促进受损组织修复。然而，在具体临床环境中，由于不同疾病的病理机制、机体免疫微环境以及患者个体化差异较大，MSC所能发挥的治疗效应仍不尽相同^{［30‑31］}。此外，从亚组分析可见，MSC治疗在不同疾病中的临床疗效并不一致，表现出较大的异质性与不确定性。影响其疗效的因素除疾病本身的发病机制和严重程度外，还包括MSC的来源（如脐带、骨髓、脂肪组织等）、细胞制剂的质量控制、剂量、注射途径（静脉、局部、鞘内等）、随访时长及合并用药等差异。

3.2　临床治疗的安全性与风险评估

本研究在13项可供合并分析的研究中发现，MSC组与对照组在一般不良反应发生率方面差异不大（RR=1.04，95%CI：0.94~1.15），研究间异质性较低（I²=30.0%，P=0.178 5）^{［1‑4，6‑8，10，14，16‑19］}。常见一般不良反应包括发热、轻微过敏反应、注射部位疼痛等，未见明显严重或难以控制的副作用^［32］。这一结果提示在合理的细胞剂量与治疗周期内，MSC治疗具有较好的耐受性。在纳入的16项研究中（绝大多数为RCT），MSC组的严重不良事件发生风险略高于对照组（RR=1.20，95%CI：0.85~1.70），但差异无统计学意义，且研究间异质性极低（I²=0.0%，P=0.543 2）^{［1‑4，6‑8，10，12，14，16‑19］}。常见严重不良事件多与原发疾病进展或并发症相关，也包括极个别发生与免疫过度抑制和感染风险上升等潜在关联^{［33‑34］}。基于目前证据，MSC治疗在短期随访（3个月~1年）及中长期随访（最长达4年）内并未表现出明显安全隐患。但由于细胞治疗本身仍具有一定的生物学复杂性，长期安全性仍需在更大样本量与更长观察周期的研究中进一步确认。

3.3　研究局限性与展望

本研究存在如下局限性，首先纳入文献在疾病类型、MSC来源、细胞制备工艺、给药频次及随访时长等方面差异显著，Meta分析结果的稳健性受到一定影响。其次，部分亚组研究数量偏少，如LN仅纳入2篇文献，难以得出稳健的结论。对于RA和MS，也存在异质性过高或样本量不足的问题。此外，试验设计质量有待提升部分研究为单臂研究或缺乏严格的随机/盲法流程，导致偏倚风险难以排除。

基于本研究结果，未来在MSC治疗炎症性自身免疫疾病方面的研究可着重于大规模、多中心、高质量RCT，进一步细化并统一MSC制备标准、给药方案及疗程等要素，以降低研究间异质性并提升证据等级。针对MSC制剂的特殊性，探讨可行的双盲或三盲实施路径，完善分配隐藏与盲法评估流程，减少主观和客观评估偏倚。同时，深入机制研究联合基础研究与临床试验，从免疫学与分子生物学层面阐明MSC对不同靶器官和免疫细胞群的调控机制，为优化和个性化临床应用提供理论支撑。

综上所述，本研究基于19篇文献的系统检索与Meta分析显示，在不同炎症性自身免疫疾病中，MSC治疗整体上虽呈现一定临床改善趋势，但尚未达到统计学显著性的统一结论；安全性方面，未见一般不良反应与严重不良事件显著增加。亚组分析指出，其在CD人群中可能更为敏感，而RA、MS及LN的疗效因现有研究有限且异质性较高尚不明确。整体而言，MSC治疗在炎症性自身免疫疾病领域的潜力值得肯定，但仍需在更严谨的随机对照试验和更长周期的随访中进一步验证其临床价值与长期安全性。通过优化MSC制备技术、完善试验设计以及深入探索作用机制，将有望推动MSC在炎症性自身免疫疾病中的规范化应用，为患者提供更安全与有效的治疗新选择。

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基金资助

湖北省脐带血造血干细胞治疗临床医学研究中心(十堰市太和医院)资助项目(2024SCOF008)

湖北省自然科学基金青年项目(2023AFB169)

湖北省卫健委基金资助项目(ZY2021Q019)