胃癌是全球范围内第五大常见的恶性肿瘤，在中国，其发病率和死亡率位居第3位，是威胁居民生命健康的重要因素之一
［1‑3］。依据常见分类Lauren分类法，胃癌可分为肠型及弥漫型
［4］，其中，肠型胃癌最为常见，约占胃癌的50%~70%
［5］。肠型胃癌的发生发展通常遵循以下途径：正常胃黏膜‑慢性非萎缩性胃炎‑萎缩性胃炎‑肠上皮化生‑异型增生‑胃癌
［6‑7］，该模式与幽门螺杆菌（
Helicobacter pylori，Hp）定植密切相关
［8］。胃癌前状态和病变有可能发展为胃癌，是胃癌发生发展过程中至关重要的阶段，应进行规律、高质量的胃镜随访
［9‑10］，规律随访可及时发现癌前病变或早期胃癌
［11］，而早期干预能有效降低胃癌相关死亡率，进而显著减轻医疗负担
［12］。
国际上对癌前病变概念区分并不明确，国外有学者将萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生统称为癌前病变
［13］，也有学者
［14］将萎缩性胃炎、肠上皮化生称为癌前病变或癌前状态。据欧洲胃肠病学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy， ESGE）及国内消化病学专家团队发布的指南及专家共识
［10，15］，萎缩性胃炎及肠上皮化生属于癌前状态，异型增生为癌前病变。本文依据上述指南分类，综述胃癌前状态（萎缩性胃炎、肠上皮化生）及癌前病变（异型增生）的随访现状，并探究影响患者复查率的因素，为患者制定针对性的干预措施提供依据。
1 定义
胃癌前状态包括萎缩性胃炎和肠上皮化生。依据新悉尼系统（New Sydney System）分型，萎缩性胃炎分为以胃体萎缩为主的自身免疫性胃炎及胃窦萎缩为主的Hp相关性萎缩性胃炎，前者与自身免疫因素相关，后者与Hp感染相关。萎缩性胃炎内镜下表现为黏膜苍白、血管可见、胃皱襞消失，伴有肠上皮化生时，内镜下可看到浅蓝色嵴和白色不透明区
［16］，组织病理学为诊断的金标准。癌前病变主要是指胃上皮内瘤变（gastric intraepithelial neoplasia，GIN），这是一种病理学诊断，既往也被称为不典型增生或异型增生，指胃黏膜上皮细胞出现形态和结构的异常增生。根据病变的严重程度，可将其分为低级别上皮内瘤变（low‑grade intraepithelial neoplasia，LGIN）及高级别上皮内瘤变（high‑grade intraepithelial neoplasia，HGIN）
［17］。为使全文统一，下文所提及文献中的不典型增生、异型增生及上皮内瘤变均沿用异型增生的表述。
2 流行病学特征
美国卫生与公众服务部（United States Department of Health and Human Services， HHS）发布的指南
［16］指出：萎缩性胃炎总体患病率高达15%，进展为重度异型增生或胃癌的年风险为0.1%~0.3%。其中，自身免疫性胃炎在普通人群中患病率约1%~2%，西方国家患病率高于东方国家（可能因东方国家Hp相关性萎缩性胃炎高发，导致误诊），女性多于男性（比例≥2∶1），随着年龄增长，患病率随之升高
［18］。一项纳入275名自身免疫性胃炎患者的队列研究
［19］发现，自身免疫性胃炎进展为1型神经内分泌肿瘤的年发生率为2.8%；进展为胃癌的年发生率为0.5%，为普通人群的3倍。约50%的Hp感染者会发展为不同程度的萎缩性胃炎
［20］，PIAZUELO等人
［21］20年随访发现，抗Hp治疗可使Correa评分进展风险降低41%。根除Hp是预防胃癌最重要的方法，但已形成肠上皮化生时，根除Hp的作用是有限的。有必要对肠上皮化生进行内镜监测，尤其是当存在广泛的胃体肠上皮化生时
［22］。近年来，有学者发现发达地区胃癌前状态和病变的发病率呈现下降趋势，DE VRIES等
［23］基于荷兰病理数据库（The Netherlands Pathology Registry， PALGA）的97 732例胃癌前状态和病变患者进行流行病学分析，发现1991—2005年间患者数量持续减少，其中，年轻患者比例下降更为明显，主要原因可能是Hp感染率的下降，并预测未来也会呈现下降趋势。
为更好地量化风险，DE VRIES等
［24］在PALGA选取了1991—2004年所有首次确诊的患者，并随访至2005年12月。研究发现，在确诊后的5年内，萎缩性胃炎患者的胃癌年发病率为0.1%，肠上皮化生患者为0.25%，轻‑中度异型增生患者为0.6%，重度异型增生患者为6%。胃癌发生的危险因素包括初始诊断时癌前胃病变的严重程度增加（如重度异型增生，风险比：40.14，95%置信区间：32.2~50.1）、年龄增长（如75~84岁，风险比：3.75，95%置信区间：2.8~5.1）以及男性性别（风险比：1.50，95%置信区间：1.3~1.7）。SONG等
［25］通过分析1979—2011年间因非恶性指征接受胃活检的405 172名患者，以瑞典普通人群为对照组，通过Cox回归模型分析，发现黏膜正常者、萎缩性胃炎患者、肠上皮化生患者和异型增生患者在20年内发生胃癌的比例分别约为1/256、1/50、1/39和1/19。重度异型增生的癌变风险显著高于轻‑中度异型增生。KOKKOLA等
［26］进行为期4年的前瞻性临床试验发现：轻度异型增生仅4.8%进展为中度，多数自发消退且无癌变；中度异型增生21%进展为重度；重度异型增生2/3进展为早期胃癌。LANSDOWN等
［27］回顾性分析了1983—1987年利兹综合医院经病理复核后20例异型增生，结果显示，13例重度异型增生患者中85%（11例）在15个月内确诊胃癌，7例轻度异型增生患者中4例完成2~24个月随访，无1人进展为胃癌。值得特别指出的是，WHITING等
［28］针对1 753例普通内镜患者中的368例癌前胃病变患者的10年内镜随访结果显示，相比于研究初始发现的胃癌患者，每年复查组胃癌发生率为8.4%，早期胃癌占比显著增高，多数患者无淋巴转移，且5年生存率达50%。
综合以上研究发现，随胃癌前状态和病变严重程度的增加，胃癌发生的风险增高，重度异型增生癌变的风险最高。在发展为重度异型增生前，对胃癌前状态和病变患者进行规律随访可监测胃黏膜病变进展，一旦发展为重度异型增生，应行内镜下切除
［10］。规律内镜监测的患者，即使发展为胃癌，以早期胃癌居多，预后较好。
3 随访内容及计划
胃癌前状态和病变处于胃黏膜从正常向恶性转化的中间状态，此时病变尚未突破黏膜层或仅局限于浅层，是疾病进程中可干预、可逆转的关键节点
［7，29］。
国际胃肠病学会
［15，30］及我国消化病学专家学者
［10，31］制定并更新相关指南共识，明确指出胃癌前状态及病变的随访应以内镜检查为基石，病理检查为金标准，辅以血清学检测。推荐对不同类型的胃癌前状态和病变制定差异化随访计划：1）轻‑中度萎缩性胃炎，每3年复查胃镜；2）重度萎缩性胃炎，每1~2年复查胃镜；3）胃肠上皮化生，每2~3年复查胃镜；4）轻‑中度异型增生，每6个月或1年复查胃镜；5）重度异型增生，行内镜下切除。如果患者有多个高危病变，应以最高风险水平和最短的随访间隔作为最终推荐结果。规律复查可提早发现病变进展及早癌发生，此时通过内镜下黏膜切除术、黏膜剥离术（优先选择）等微创治疗即可实现临床治愈，5年生存率可达90%以上，远高于进展期胃癌（约30%）
［7］。
4 复查率
国内外胃癌前状态和病变患者的平均复查率均较低。CHAPELLE等
［32］通过随访法国2000—2015年16 764例接受上消化道内镜检查并取胃活检的患者，发现507例确诊为胃癌前病变（检出率3.2%），只有28%的患者至少复查过一次胃镜。罗鹏飞等
［33］通过检索2006—2018年胃癌早诊早治136 020人次的筛查与随访并进行统计学分析发现，总体检出率1.30%、早诊率69.76%、治疗率90.03%，5 114人次的复查率为56.51%。李琼慧等
［34］对164例慢性萎缩性胃炎患者的随访调查显示，仅60%的患者完成了至少2次胃镜复查，且平均随访间隔为（4.2±3.3）年，长于指南要求。同时，异型增生患者漏访情况也很严重，XIAO等
［35］纳入我国2000—2017年诊断为胃轻‑中度异型增生的3 489名患者并随访至2019年12月，发现中位复查间隔为4.19年，远远超过指南推荐的6个月或1年。患者复查率低，且随访间隔时间长，可导致胃癌发病率，尤其是晚期胃癌发病率升高，晚期胃癌治疗难度大、治疗费用激增、治疗效果显著下降，将严重威胁患者生命健康安全、增加全社会的医疗负担
［36‑37］。
5 影响复查率的因素
5.1 患者方面
一项对湖南省1 200名成年民众的横断面研究发现，民众对胃癌风险因素和预警症状的认知普遍较差，仅15.2%民众接受过筛查，“无症状”（63.0%）和“恐惧胃镜”（38.1%）是主要未筛查原因；多因素分析显示，男性、农村居民、低学历、农民职业、无胃癌家族史是低认知的独立因素，而白领职业、高收入、有上消化道疾病是筛查行为的独立相关因素
［38］。胃癌前状态和病变的复查以胃镜检查为核心，单次普通胃镜费用约500~1 500元（含病理活检）
［39‑40］，经济因素可导致患者延迟复查或不复查，尤其对于低收入人群。为评估基于内镜的食管癌和胃癌筛查在降低死亡率方面的效果与可行性，WANG等
［41］2015年5月至2017年7月在河南省罗山县农村开展整群随机对照试验，多因素Logistic回归分析提示：年龄、性别、教育程度、性格与心理健康状况、上消化道疾病或症状等影响内镜依从性。
综合以上研究发现，患者对疾病认知不足是低复查率的重要因素。部分患者认为只要无症状就没有风险，或认为癌前状态和病变很少会变成癌症，因此不需要复查，尤其是低收入患者及低教育水平患者的比例更高。实际上，胃癌前状态和病变多无特异性症状，进展隐匿，60%~80%的患者确诊胃癌时已属中晚期
［42］。年龄、性别、职业、教育程度、城市农村、经济水平等也是影响复查率的因素。同时，胃镜检查可能带来恶心、疼痛等不适感，部分患者因既往检查体验不佳或听闻他人负面描述，因此产生内镜恐惧症。
5.2 医疗方面
HASHMI等
［43］基于2005—2013年美国SEER‑Medicare关联数据库，对10 813名黑色素瘤医保患者进行12个月的随访，结果表明，经济条件较好、受教育程度高的患者复查率更高，丧偶、未婚患者随访依从性较差；相较于其他科室首诊，皮肤专科医生首诊的患者复查率更高。一项宫颈高度异型增生随访相关的医生和患者因素研究
［44］表明，医生执业时长不足5年与更高复查率相关，非妇科执业与更低复查率相关；患者方面，年龄较大、合并症评分较低与更低复查率相关，社会经济地位较低反而与更高复查率相关。
上述研究提示，医生方面，首诊医生为对应专科医生、低年资医生与高随访率相关；患者方面，年龄较大、经济条件差、教育水平低、合并症多、非已婚状态与低复查率相关。目前对胃癌前状态和病变患者复查率影响因素的大型临床试验仍缺乏，以上研究发现的因素可进一步通过临床试验进行验证。
5.3 干预措施
医务人员通过电话、短信等方式提醒患者可提高患者复查率。ALTURBAG
［45］通过对493名患者进行个性化电话和短信提醒干预，对比干预前后就诊率，研究结果显示，干预后就诊率从77.4%提升至82.4%，提升5%；电话提醒比短信提醒更有效。JEPPESEN和AINSWORTH
［46］在丹麦胃肠病门诊的一项对比干预研究发现：就诊前1日通过电话提醒可提高就诊率。一项针对768例接受内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangio‑pancreatography，ERCP）的患者的前瞻性研究表明，术后7 d通过随访能成功引导超过10%有症状患者接受恰当诊疗
［47］。然而，人工提醒患者复查耗时费力，为解决这一临床痛点，本团队研发了名为ENDOANGEL‑AS的自动随访系统，该系统在识别高风险患者、推荐随访间隔方面均优于临床医生，且可自动在预计随访时间前通过电话、短信等形式提醒患者复查
［48］，该系统的长期有效性验证目前正在进行中。
6 总结与展望
本文综述了胃癌前状态及癌前病变的随访现状，指出需依据指南推荐差异化进行随访，随访时以胃镜为基石、病理为金标准。然而我国患者平均复查率不足60%；患者对疾病认知不足（如认为无症状即无风险、恐惧胃镜）、经济因素，以及医生专科属性、年资等是主要影响因素，规律随访可及时发现病变、通过微创治疗实现临床治愈，显著降低胃癌相关死亡率。
未来可针对胃癌前状态及癌前病变患者开展大型、多中心临床试验，通过长期随访了解胃癌前状态和癌前病变的复查率及其影响因素；针对相关因素、明确干预靶点，制定差异化随访策略，并加大对新型随访辅助系统的运用，通过开展大规模长期临床试验验证以上举措的长期有效性。
湖北省重点研发计划项目(2023BCB153)
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