ADAMTS13与川崎病的相关性研究

Correlation between ADAMTS13 and Kawasaki disease

摘要

目的 探讨川崎病（KD）急性期血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）抗原含量变化，分析其与中性粒细胞外诱捕网（NETs）标志物的相关性，以探求KD的发病机制，评估ADAMTS13对KD以及其并发症的预测价值。 方法 选取60例KD患儿为KD组，并根据临床类型和并发症分为不同亚组；随机选取60例感染性发热患儿和60例健康儿童分别作为发热对照（FC）组和健康对照（HC）组。获取研究对象的临床资料，采用酶联免疫吸附测定检测研究对象外周血中ADAMTS13抗原含量及NETs标志物髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和瓜氨酸化组蛋白H₃（CitH₃）的表达水平，比较组间差异，分析ADAMTS13与NETs标志物的相关性，通过Logistic回归分析和受试者工作特征（ROC）曲线评估其对KD以及KD亚组预测效能。 结果 KD组患儿ADAMTS13抗原含量显著低于FC组和HC组（P<0.05），与白细胞介素6、NE、CitH₃、转氨酶水平呈负相关，且出院时较入院时升高。Logistic回归分析表明，ADAMTS13抗原含量降低是KD（OR=0.939,P=0.004）以及KD并发肝功能损伤（OR= 0.619,P=0.002）的独立危险因素。ROC曲线评估ADAMTS13预测KD并发肝功能损伤的曲线下面积为0.875，最佳临界值为6.36 ng·mL^-1，此时敏感度为70.8%，特异度为91.7%。 结论 ADAMTS13可能通过与NETs的相互作用参与了KD的炎症调控过程。ADAMTS13有助于KD与感染性发热性疾病的鉴别诊断，并可作为预测KD并发肝功能损伤的生物标志物。

Abstract

Objective To investigate the alterations in A disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 13 (ADAMTS13) antigen levels during the acute phase of Kawasaki disease (KD), analyze their correlation with markers of neutrophil extracellular traps (NETs), explore the pathogenesis of KD, and assess the predictive value of ADAMTS13 for KD and its complications. Methods A total of 60 children diagnosed with KD were recruited as the KD group and classified into subgroups based on clinical type and complications. Sixty children with febrile infectious diseases and 60 healthy children were randomly selected as the febrile control (FC) group and the healthy control (HC) group, respectively. Clinical data were collected. The levels of ADAMTS13 antigen in peripheral blood and NETs markers, including myeloperoxidase, neutrophil elastase (NE), and citrullinated histone H₃ (CitH₃), were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. The correlation between ADAMTS13 and NETs markers was analyzed. Logistic regression analysis and receiver operating characteristic (ROC) curve analysis were employed to evaluate the predictive value of ADAMTS13 for KD and KD subgroups. Results The KD group exhibited a significantly lower level of ADAMTS13 antigen compared to the FC and HC groups (P<0.05). This level was negatively correlated with the levels of interleukin‑6, NE, CitH₃, and transaminases. Moreover, the level of ADAMTS13 antigen was higher at the time of discharge than at the time of admission. Logistic regression analysis indicated that the decreased level of ADAMTS13 antigen was an independent risk factor for KD (OR=0.939, P=0.004) and KD complicated by hepatic dysfunction (HD) (OR=0.619, P=0.002). The area under the curve of ADAMTS13 for predicting KD complicated with HD was 0.875, and the optimal cut‑off value was 6.36 ng·mL^-1, with a sensitivity of 70.8% and a specificity of 91.7%. Conclusion ADAMTS13 may be involved in the inflammatory regulation of KD through its interaction with NETs. Measurement of ADAMTS13 is beneficial for the differential diagnosis of KD and febrile infectious diseases, and can serve as a biomarker for predicting KD complicated by HD.

Graphical abstract

关键词

川崎病 / ADAMTS13 / 血管炎症 / 中性粒细胞外诱捕网 / 肝功能损伤 / 生物标志物

Key words

Kawasaki Disease / ADAMTS13 / Vascular Inflammation / Neutrophil Extracellular Traps / Hepatic Dysfunction / Biomarker

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种急性发热性疾病，好发于5岁以下婴幼儿^［1］。该病的病因及发病机制不明，目前主要依靠临床表现进行排他性诊断。冠状动脉损伤（coronary artery lesion，CAL）是KD最严重的并发症，已成为儿童获得性心脏病的首要病因。除CAL外，肝功能损伤（hepatic dysfunction，HD）也是KD的常见并发症之一，急性期其发生率高达40%~60%，严重时可导致急性肝炎、巨噬细胞活化综合征，甚至死亡^［2］，但损伤机制目前尚不明确。现已证实全身中、小型动脉的血管炎是KD的基本病理改变^［3］。中性粒细胞以及炎症因子的过度激活是KD的显著特征^［4］。因此，寻找与KD炎症过程相关的生物标志物，对于KD及其并发症的早期诊断具有重要意义。

血管性血友病因子裂解酶（A disintegrin‑like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13，ADAMTS13）是一种主要由肝脏星状细胞合成与分泌的金属蛋白酶^［5］，其核心功能是切割血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）A2结构域内的Tyr1605‑Met1606键，防止血栓形成^［6］。既往对ADAMTS13的研究多集中在血栓性微血管病（thrombotic microangiopathies，TMAs）以及肝脏疾病中^［7］。HUGENHOLTZ等^［8］和ISLEK等^［9］发现肝硬化、急性肝炎患者的ADAMTS13活性及抗原含量均显著降低。基于对ADAMTS13代谢过程的深入研究，现已证实强烈的炎症反应以及中性粒细胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）内容物的释放是ADAMTS13被消耗的关键因素^{［10‑11］}。另有研究^［12］发现KD中NETs的形成显著增多。因此，我们推测ADAMTS13可能参与了KD的病理过程。

本研究首先通过ELISA测定KD患儿外周血ADAMTS13抗原含量及NETs生物标志物表达水平，然后分析ADAMTS13与NETs标志物之间的相关性，并对ADAMTS13抗原含量与KD及其亚组的关系进行初步探讨，旨在为研究KD的发病机制及其并发症的早期诊断和治疗找到新的靶点。

1 材料与方法

1.1　研究对象

1.1.1　研究对象来源及分组

在2024年1月至2025年6月武汉大学人民医院儿科诊治的78例KD患儿中，根据纳入标准筛选出60例患儿作为KD组，随机抽取60例同期在我院住院治疗的同年龄段感染性发热对照患儿作为发热对照（febrile control， FC）组，以及60例在我院儿童保健门诊和体检中心就诊的健康对照（healthy control， HC）组儿童。本研究得到我院伦理委员会批准（伦审号：WDRY2025‑K095），并获得了参与者的法定监护人的书面知情同意。

根据2024年美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）修订的KD指南^［13］，将KD组分为以下亚组：①无冠状动脉病变（non‑coronary artery lesion，NCAL）组和冠状动脉病变（coronary artery lesion，CAL）组；②静注人免疫球蛋白（后称“丙球”）无反应（intravenous immunoglobulin resistance，IVIGR）组和丙球敏感（intravenous immunoglobulin sensitive，IVIGS）组。由于KD没有统一的HD诊断标准，本研究采用2015年亚太地区肝炎管理指南^［14］，将丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）超过正常值2倍定义为HD，并将KD组分为HD组和肝功能正常（non‑hepatic dysfunction， NHD）组。

1.1.2　纳入标准及排除标准

KD组纳入标准：①符合2024年AHA修订的KD诊断标准^［13］；②儿童的监护人签署知情同意书；③临床资料完整。排除标准：①入院前使用丙球或阿司匹林；②临床数据不完整；③未签署知情同意书。

发热组的纳入标准：①入院时体温≥37.5 ℃；②有明确的感染病因（细菌、病毒或支原体感染）；③未在14 d内接受类固醇或免疫抑制药物治疗；④儿童的监护人签署知情同意书；⑤临床资料完整。

1.1.3　KD组出院标准

根据中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的临床路径^［15］，KD组患儿出院标准为：①体温正常3 d或以上；②血白细胞计数（white blood cell count，WBC）及C反应蛋白（C‑reactive protein，CRP）恢复正常；③急性期症状基本消失。

1.2　研究方法

1.2.1　临床资料收集

收集所有KD患儿临床资料，包括人口统计学资料、临床表现、实验室检查结果（血常规、生化、炎症指标等）、心脏彩超等。

1.2.2　血液样本采集

获得了研究对象监护人的书面知情同意后，KD组采集入院当天和出院复查2个时间点的外周血标本；FC组采集入院当天的外周血标本；HC组采集体检时的外周血标本。通过静脉穿刺将约3 mL血液收集到含有EDTA抗凝剂的采血管内，室温下，将血样品以3 000 r·min^-1离心15 min，取上清液，立即封装并储存在-80 ℃下，在测定前自然解冻至室温。

1.2.3　酶联免疫吸附测定检测

本研究使用酶联免疫吸附测定（enzyme‑linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒定量检测了4项指标：ADAMTS13、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）和瓜氨酸化组蛋白H₃（citrullinated histone H₃，CitH₃）（目录号：ELK1298，ELK10187，ELK10319，ELK0742，科鹿生物科技有限责任公司，武汉，中国），按照试剂盒说明书进行操作。所得颜色在450 nm波段用酶联免疫检测仪测量。ADAMTS13、MPO、NE、CitH₃的抗原含量在标准曲线中进行插值确定。

1.3　统计分析

数据分析及图表绘制使用GraphPad Prism10.0以及IBMSPSS 30.0。对符合正态分布及方差齐性的计量资料，以均值±标准差（x-±s）表示，采用独立样本t检验进行组间比较；对不符合正态分布的计量资料，以中位数（四分位间距）［M（P₂₅，P₇₅）］表示，采用Mann‑Whitney U检验进行组间比较；计数资料以百分比表示；采用卡方检验进行组间比较。使用Wilcoxon符号秩检验非正态分布的配对数据。通过Pearson或Spearman相关系数检验相关性。运用二元Logistic回归分析筛选KD以及KD并发HD的独立危险因素或保护因素，运用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估ADAMTS13诊断KD的价值及预测KD亚组的效能。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1　研究对象的流行病学特征

KD组、FC组和HC组在年龄、性别比例上差异无统计学意义（P>0.05）。其中，KD组（男性34例，女性26例，男女比例=1.3∶1）发病年龄为1~154个月（中位年龄42.5个月），住院天数和发热天数相较于FC组显著延长（表1）。CAL组共12例（20%）患儿，均为轻至中度扩张^［13］，且在发病1个月内恢复正常，NCAL组患儿48例（80%）；IVIGS组45例患儿（75%），IVIGR组15例（25%）；HD组12例（20%），NHD组48例（80%）。

2.2　实验室检验结果

KD组患儿的WBC、中性粒细胞（neutrophil， N）%、血小板计数（Platelet count， PLT）、CRP、白细胞介素6（interleukin‑6， IL‑6）、降钙素原（procalcitonin， PCT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）显著高于FC组，而淋巴细胞（lymphocyte， L）%、红细胞计数（red blood cell count， RBC）、血红蛋白（hemoglobin， HB）、白蛋白（albumin， ALB）、血钠（Serum Sodium， Na）水平显著低于FC组。HC组没有住院治疗，未统一进行血常规及血生化检查，因此未进行实验室检查结果的比较（表2）。

2.3　ADAMTS13抗原含量变化及对KD的诊断效能

KD组患儿ADAMTS13抗原含量［7.33（3.69，10.10） ng·mL^-1］较FC组［7.54（5.27，22.11） ng·mL^-1］和HC组［11.11（8.01，21.61） ng·mL^-1］显著降低（图1A，表3）；治愈出院时较入院时显著升高（图1B）。进一步分析KD组中ADAMTS13抗原含量与炎症因子、转氨酶及NETs标志物的相关性，结果表明ADAMTS13抗原含量与IL‑6（R=-0.287）、ALT（R=-0.340）、AST（R=-0.328）、NE（R=-0.506）和CitH₃（R2=-0.483）均呈负相关，与MPO、CRP和PCT无显著相关性（表4）。以确诊KD为因变量，以ADAMTS13、ESR、WBC、N%、L%、RBC、HB、PLT、CRP、IL‑6、PCT、AST、ALB、Na、MPO、NE、CitH₃为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示ADAMTS13抗原含量、L%、RBC、HB含量、ALB、Na、CitH₃水平的下降；WBC、N%、PLT、炎症因子（CRP、IL‑6、PCT）、AST、NE水平升高以及ESR增快是KD的独立危险因素（图1C）。ROC曲线显示，KD组和FC组对比，ADAMTS13的曲线下面积［95%置信区间（95%CI）］为0.61（0.50~0.71），P=0.045。最佳截断值为17.91 ng·mL^-1，此时敏感度为88.33%，特异度为66.1%（图1D）。

2.4　ADAMTS13在KD亚组中的抗原含量对比

ADAMTS13抗原水平在CAL组［9.46（5.08，16.42） ng·mL^-1］与NCAL组［7.33（3.69，10.10） ng·mL^-1］中，以及IVIGS组［7.67（4.44，12.51） ng·mL^-1］与IVIGR组［4.67（3.41，8.86） ng·mL^-1］中，未表现出统计学差异（P>0.05）。但HD组患儿ADAMTS13抗原水平［2.52（1.21，4.26） ng·mL^-1］相较于NHD组患儿［8.33（5.72，12.60） ng·mL^-1］显著降低（P<0.01）（图2）。

2.5　ADAMTS13抗原含量对HD的预测效能

HD组和NHD组患儿的一般情况以及炎症指标并无显著差异，HD组患儿的血浆ADAMTS13抗原水平［2.52 （1.00，4.56） ng·mL^-1］显著低于NHD组［8.40 （5.54，12.85） ng·mL^-1］（表5）。以KD并发HD因变量，以ADAMTS13、NE、CitH₃为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示ADAMTS13抗原含量降低，NE以及CitH₃水平升高是KD并发HD的独立危险因素（图3A）。ROC曲线分析显示，在KD组中，ADAMTS13抗原水平预测HD的AUC（95%CI）为0.875 （0.78~0.97），P<0.01。最佳截断值为6.36 ng·mL^-1，此时敏感度为72.9%，特异度为91.7%（图3B）。

3 讨论

KD是一种急性发热性疾病，基本病理改变是累及全身中、小型动脉的血管炎症，可造成多个器官‑系统的损伤^［13］，目前诊断主要依赖于临床表现，但部分患者由于临床表现不典型^［16］，极易被误诊、漏诊。此外，KD可引起多种并发症，如CAL、HD等^［17］。既往研究^{［13， 18‑19］}认为KD与免疫系统活化和炎症因子级联反应密切相关，因此，寻找KD炎症过程中的关键调控因子对深入研究KD的发病机制及其早期诊断具有重要的临床价值。

我们首先通过比较KD组与FC组的临床资料，发现与FC组相比，KD组患儿表现出更长的发热持续时间、更高的炎症因子表达水平以及肝功能损伤的特征，与既往研究^{［13， 18］}结果一致，说明KD早期炎症反应比感染性发热疾病更加剧烈，且累及了全身多器官‑系统。

ADAMTS13是调节vWF活性的关键蛋白酶^［20］。目前，ADAMTS13的表达水平大多通过活性或抗原含量来进行检测^［21］。近年来，TSUJII等^［22］发现KD患儿外周血ADAMTS13活性在疾病的急性期显著降低，另有研究^{［11， 23‑24］}表明炎症反应可导致ADAMTS13合成减少、消耗增多，使其抗原水平和活性均降低。本研究以ADAMTS13抗原含量作为检测指标，发现KD组患儿急性期ADAMTS13抗原含量显著低于FC组和HC组；标准化治疗^［13］后，ADAMTS13抗原含量明显升高，说明ADAMTS13参与了KD急性期的病理过程。

YANG等^［25］发现炎症反应引起的ADAMTS13表达水平的降低可促进循环中超大vWF多聚体的蓄积，促进NETs形成。ZHANG等^［26］和GRAYSON等^［27］发现NETs通过激活PLT和内皮细胞，诱导其释放vWF，NET‑vWF相互作用具有促血栓和促炎效应，又成为ADAMTS13活性进一步降低的原因，从而形成恶性循环，加重组织损伤^［28］。本研究发现KD组患儿的NETs生物标志物（MPO、NE、CitH₃）显著升高，证实KD中NETs的形成增多，与既往的研究^［29］结果一致。进一步进行相关性分析发现ADAMTS13抗原含量与NE和CitH₃呈负相关，与在TMA中的研究结果一致^{［30‑32］}，但ADAMTS13抗原含量与MPO无显著相关性（R=-0.174，P=0.184），这可能是因为MPO的释放在外周血中受到多种因素的共同影响，如中性粒细胞脱颗粒等^［33］，因此，MPO的浓度表现出更大的变异性。以上研究结果提示，在KD中，ADAMTS13抗原含量的下降可能与NETs释放的NE和CitH₃有关。另有研究^［31］发现，血浆中加入NE后，ADAMTS13的活性显著降低，说明NE可以抑制ADAMTS13的活性。YADA等^［32］发现，当循环中存在ADAMTS13抗体时，CitH₃的水平显著升高；清除ADAMTS13抗体后，CitH₃的表达水平显著降低，说明ADAMTS13与CitH₃可能存在相互拮抗作用。因此，NETs既可以通过诱导vWF释放，影响ADAMTS13的表达水平，其生物标志物NE和CitH₃也可直接调节ADAMTS13的表达。因此，我们推测ADAMTS13与NETs的直接或间接的相互作用可能是KD血管炎发生发展的重要环节之一。

通过Logistic回归分析，我们发现炎症因子水平升高是KD的独立危险因素，说明炎症在KD病理过程中发挥了重要作用，与既往的研究^［34］结果一致；且ADAMTS13抗原含量越低，发生KD的危险性越大，因此ADAMTS13可用于区分KD与感染性发热疾病，有助于KD的鉴别诊断。进一步ROC曲线分析提示ADAMTS13作为KD的单一诊断指标虽敏感度尚可，但特异度欠佳，可能是因为ADAMTS13在其他炎症性疾病中也发挥了一定的作用^［35］，本研究发现FC组的ADAMTS13抗原含量较HC组也有所降低。因此，ADAMTS13抗原含量须结合临床表现与其他实验室检查共同用于KD的诊断，这一结论仍需大样本研究进一步验证。

我们进一步在KD亚组研究中发现ADAMTS13与CAL和IVIG无反应的发生没有明显关联，但需要扩大样本量进行验证。肝星状细胞是合成ADAMTS13的主要场所^［5］，本研究发现HD组的ADAMTS13抗原含量显著低于NHD组，与既往在肝硬化患儿中的研究^［36］结果类似，Logistic回归分析与ROC曲线表明ADAMTS13抗原含量可作为预测KD并发HD的生物标记物，这一发现为明确KD患儿肝功能损伤的机制找到了潜在靶点。此外，我们还发现NETs的标志物NE和CitH₃在HD组中的表达水平显著升高，这可能与损伤相关分子模式的激活有关^{［37‑38］}，但这种假设仍需要进一步的实验进行证实。

综上，我们推测ADAMTS13可能通过与NETs的相互作用参与了KD的炎症调控过程，ADAMTS13有助于KD与感染性发热进行鉴别，并可作为预测KD并发HD的生物标志物。本研究为探究KD发病机制提供了新的视角，但这是一项样本量有限的单中心研究，病例仅限于本院，样本代表性有限可能存在选择偏倚，结果的外推性受限；其次，未能深入探析外周血ADAMTS13与NETs之间的因果关系，如两者是否参与同一炎症通路、是否相互调节等。我们后续将开展体外机制实验，以明确ADAMTS13和NETs在KD及其并发症中的具体作用，进一步补充本实验结果。

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