N-苯基-β-卤代丙炔酰胺类化合物的合成及其抗白色念珠菌活性

摘要

【目的】制备N-苯基-β-卤代丙炔酰胺类化合物，探究其对白色念珠菌的抗菌活性、作用机制和构效关系。【方法】通过取代苯胺和丙炔酸的缩合反应和炔氢的卤代反应，得到目标化合物及其类似物。采用微量稀释法，测定化合物对6株白色念珠菌抑菌率≥80%的最小浓度(MIC₈₀)并分析构效关系。通过扫描电镜和荧光分析试验，探究化合物对细胞形态、活性氧水平、线粒体膜电位和细胞膜通透性的影响。【结果】合成了23种化合物，其中包括15种新化合物和8种已知化合物。大部分化合物对6株供试菌均表现出较强的抑制活性(MIC₈₀<10μg/mL),其中化合物3p(3-碘-N-（3,5-二甲基苯基）丙炔酰胺)的抑菌活性最高(MIC₈₀为0.43～1.65μg/mL),远优于阳性药物氟康唑。构效关系分析发现，炔氢的碘代可显著增强化合物抗白色念珠菌的活性，苯环上的3位有氯、溴、碘、甲基或异丙基时，可显著增强化合物的活性，而3,5位同时存在卤素原子或甲基时，可极大增强化合物的抑菌活性。化合物3p可导致白色念珠菌细胞壁破裂和菌体皱缩，改变细胞膜的通透性，降低活性氧水平和线粒体膜电位。【结论】N-苯基-β-碘丙炔酰胺是研发抗念珠菌药物的一个新型先导骨架，化合物3p是具有开发潜力的抗白色念珠菌药物的候选分子。

关键词

丙炔酰胺 / 白色念珠菌 / 抗菌活性 / 构效关系 / 作用机制

基金资助

国家自然科学基金项目(31872008)