CYP3A5基因多态性对狼疮肾炎患者他克莫司血药浓度的影响及与预后的关系

摘要

目的 通过研究细胞色素P450(CYP)3A5基因多态性对狼疮肾炎（lupus nephritis, LN）患者他克莫司（tacrolimus, TAC）血药浓度的影响，探索不同基因型LN患者适宜的起始剂量及达到临床缓解的时间差异，并分析影响LN预后的相关因素。方法 招募四川大学华西医院风湿免疫科门诊就诊的狼疮肾炎活动期患者，测定患者CYP3A5基因型。根据基因型的不同分为AA+GA（快代谢组，基因型为CYP3A5*1/*1，即AA+CYP3A5*1/*3）、GG（慢代谢组，基因型为CYP3A5*3/*3）两组，收集每组患者的基本信息、临床表现、有无其他疾病史及用药史。每种基因型组内按照简单随机分组的原则分为两个起始剂量组，分别给予TAC 0.05 mg/（kg·d）或0.075 mg/（kg·d）起始剂量治疗。每月收集各组包括TAC血药浓度在内的实验室检查指标，血压等相关临床随访指标。每月评估患者是否达到临床缓解，若0.05 mg/（kg·d）起始组治疗2个月后未达到临床缓解者，则增加剂量至0.075 mg/（kg·d）继续观察至第6个月；0.075 mg/（kg·d）起始组治疗期间无论是否达到临床缓解，均持续随访6个月。结果 在同一TAC起始剂量组中，GG基因型LN患者的累积缓解率均高于AA+GA基因型患者，但只有0.05 mg/（kg·d）起始剂量组中，两基因型累积缓解率差异有统计性学意义（P<0.05）；对比同一基因型的不同TAC起始剂量，0.075 mg/（kg·d）患者缓解率均高于0.05 mg/（kg·d）起始组，但只有AA+GA基因型患者中两起始剂量组缓解率差异具有统计学意义（P<0.05）。无论是同一TAC起始剂量组中不同基因型，还是同一基因型的不同TAC起始剂量，患者达到完全缓解时间差异均无统计学意义（P>0.05）。无论TAC起始剂量如何，在整个治疗过程中，GG基因型患者TAC血药浓度高于AA+GA基因型。治疗期间的TAC血药浓度（OR=1.941,95%CI 1.47～2.563, P<0.001）,CYP3A5*1基因型（OR=0.161,95%CI 0.053～0.492,P=0.001）,TAC起始剂量（OR=0.205,95%CI 0.113～0.371, P<0.001）均能影响患者疗效，TAC血药浓度越大，GG基因型和起始剂量为0.075 mg/（kg·d）的患者达到临床缓解的概率更大。同一基因型不同起始剂量组的不良反应发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 TAC治疗LN患者的疗效与CYP3A5基因型、TAC血药浓度、TAC起始剂量相关。TAC的血药浓度受CYP3A5基因型的影响，慢代谢组TAC血药浓度高于快代谢组，在TAC血药浓度达到6～10 ng/mL时，LN患者更易达到临床缓解。

关键词

狼疮肾炎 / 他克莫司血药浓度 / CYP3A5基因多态性