高原低氧对癫痫大鼠体内苯妥英钠药代动力学及脑分布的影响

摘要

目的 探讨高原低氧环境对苯妥英钠在癫痫大鼠体内药代动力学特征及脑组织分布的影响。方法 本研究选用70只2月龄SPF级雄性Wistar大鼠，体质量（200±20） g，采用氯化锂-匹罗卡品法构建大鼠癫痫模型，将构建成功的癫痫大鼠随机分为常氧组和高原低氧组。两组均以50 mg/kg剂量灌胃给予苯妥英钠，分别于给药前和给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、24 h经眼眶静脉丛采血，末次采血后安乐死动物并采集肝和全脑组织样本。脑组织分布实验分别于给药后0.5、1、2、4 h时采集大鼠脑组织样本。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定大鼠血浆及脑组织中苯妥英钠浓度，使用WinNolin 8.1软件计算药代动力学参数。通过Western blot检测癫痫大鼠肝组织中CYP2C9和脑组织中P-gp的表达水平。结果 与常氧组相比，在高原低氧组大鼠体内苯妥英钠达峰浓度、达峰时间、半衰期分别降低46.0%、42.3%和55.5%（均P<0.05）；清除率增加162.0%(P<0.05)；药时曲线下面积降低45.6%(P<0.01)。给药后0.5、1、2 h高原低氧组大鼠脑组织中苯妥英钠浓度较常氧组分别显著降低78.1%、63.5%和32.5%（均P<0.05）。Western blot结果显示，高原低氧组大鼠肝组织中CYP2C9和脑组织中P-gp蛋白表达量分别约为常氧组的1.78倍和1.65倍（均P<0.05）。结论 高原低氧环境可促进苯妥英钠代谢、降低其吸收效率并改变脑内分布特征，该作用可能与肝CYP2C9及脑P-gp表达上调有关。

关键词

高原低氧 / 苯妥英钠 / 药代动力学 / 脑组织分布 / CYP2C9 / P-gp