MOG相关性视神经脊髓炎发病机制和治疗的研究进展

摘要

近年来的研究发现髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病患者发病和治疗中具有重要作用。MOG抗体介导的神经系统疾病具有广泛的临床表型，因此MOG抗体相关疾病逐渐独立成为一个新的疾病分类。该抗体在水通道蛋白4抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）中具有重要地位。由MOG抗体介导的NMSOD也被称为MOG相关性NMOSD。目前MOG抗体相关性NMOSD的发病机制尚不完全明确，可能是通过补体介导的髓鞘破坏或抗体依赖细胞介导的细胞毒作用损伤少突胶质细胞，破坏靶器官功能。临床治疗上主要分为急性期治疗和预防复发治疗。本文就近年来国内外关于MOG抗体阳性NMOSD的发病机制和临床治疗的相关研究进行综述，以提高医师对该疾病的认知，提高临床诊断的准确率和治疗的有效率。

关键词

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 / 视神经脊髓炎谱系疾病 / 发病机制 / 治疗

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种以视神经炎和长节段脊髓炎发作为主要临床特征的自身免疫性临床综合征，具有高复发和高致残的特征。多数NMOSD患者表现为水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体阳性，但仍有20%~30%的NMOSD患者AQP4抗体表现为阴性，其中约一半的患者体内存在着另一种致病抗体，即髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体^［1-3］。

MOG是一类存在于中枢神经系统少突胶质细胞表面的糖蛋白，研究表明其可发挥细胞黏附分子作用，参与调节少突胶质细胞微管稳定性、介导补体级联反应等^［4］。近年来，随着相关研究的深入，MOG抗体在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中的作用逐渐明确。

MOG抗体中枢神经系统免疫性疾病中发挥着重要作用。与AQP4阳性NMOSD相比，MOG阳性的NMOSD患者在人口学特征、病变部位、预后等方面存在显著差异。因此，MOG抗体相关疾病逐渐被单独分离成为一种新的疾病^［5-6］。由MOG抗体介导的具有NMSOD表现的疾病也被称为MOG相关性NMOSD。由于MOG相关性NMOSD患者与AQP4阳性NMOSD患者在发病机制、病变部位及预后等方面的差别，在治疗方案的选择上更加需要讨论。本文就近年来MOG相关性NMOSD的发病机制和治疗方案的研究进行综述，以提高临床医师对该疾病的认识，从而制订更加有效的治疗方案。

1 MOG相关性NMOSD发病机制

1.1 抗体的产生

MOG抗体分泌细胞主要产生于中枢神经系统以外的淋巴组织并产生相关抗体，而MOG抗原仅在中枢神经系统内的髓鞘外侧表达，因此认为MOG相关性NMOSD患者可能存在血脑屏障的损伤^［7］。近年来，有研究^［8-9］发现，在鞘内腔室中也存在着相关抗体分泌细胞的产生，但其具体的产生过程与机制尚不清楚，这意味着中枢神经系统内可能也存在着新的抗体产生来源。

中枢神经系统的MOG抗原可通过损伤的血脑屏障或脑淋巴引流系统到达中枢神经系统外被免疫系统识别，干扰机体正常的免疫耐受消除过程^［10-11］。在中枢神经系统以外的淋巴结内，B淋巴细胞诱导针对MOG抗原的免疫反应，产生抗体分泌细胞及相关抗体，并迁移到中枢神经系统。MOG抗体在中枢神经系统内，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用导致少突胶质细胞损伤。

1.2 血脑屏障的损伤

目前认为，血脑屏障破坏是MOG抗体发挥致病性的前提^［12］。当血脑屏障通透性升高时，外周淋巴细胞及其产生的特异性抗体进入中枢神经系统，可引起少突胶质细胞发生一系列病理性改变。感染是血脑屏障损伤最常见的原因，嗜神经病毒感染可增加血脑屏障的通透性^［13-14］。在MOG抗体阳性NMOSD患者病程进展中，常见血脑屏障受损 ^［15］。动物实验表明^［16］，血脑屏障通透性的升高可能与某些淋巴细胞或细胞因子的缺乏相关。血脑屏障内皮细胞活化的白细胞黏附分子的缺乏也是脱髓鞘系列疾病血脑屏障损伤的原因之一^［17］。上述因素均可导致MOG抗体大量进入中枢神经系统，造成相关靶器官的损伤。

1.3 MOG抗体对相关组织的破坏

通过将相关患者的MOG抗体注入小鼠体内，可导致小鼠大脑发生脱髓鞘改变^［18］。通常认为，MOG抗体主要通过介导抗体和补体途径造成少突胶质细胞的损伤。MOG抗体大多为IgG1型，可以在补体级联反应中起到激活补体系统的作用，引起少突胶质细胞的细胞器水肿、细胞骨架受损及星形胶质细胞死亡^［19-20］。此外，MOG抗体还可以通过阻断神经生长因子与髓鞘少突胶质细胞的结合而影响靶器官的细胞活性^［21］。

1.4 B淋巴细胞的作用

B淋巴细胞能够直接产生致病性抗体，因此在MOG相关疾病发病中起关键作用。在MOG抗体介导的自身免疫疾病中，B细胞及其相关细胞因子和趋化因子均有升高，调节B细胞与记忆B细胞的比值显著降低，证明了B细胞在MOG相关NMSOD的发病过程中发挥关键作用^［22-23］。因此，B细胞疗法是目前最常用的预防复发治疗。

有研究^［24-25］认为，骨髓内长寿浆细胞（Long-lived plasma cells， LLPC）可能是另一种致病抗体分泌细胞产生的来源。LLPC是一类在生发中心产生并迁移至骨髓的浆细胞，在骨髓微环境的刺激下具有较长寿命，并且长期分泌与疾病相关的自身抗体。由于长寿浆细胞的分泌作用，在中枢神经系统自身免疫疾病研究中出现了一些针对浆细胞治疗的研究，大多有较好的治疗效果^［26］。在MOG阳性NMOSD患者的治疗中，针对LLPC的治疗可能为常规免疫治疗效果不佳的患者带来新的希望。

1.5 T淋巴细胞的作用

T淋巴细胞在血脑屏障的破坏和炎性疾病进程中有重要作用。相关因素促进自身反应性T细胞激活后，外周激活的CD4⁺ T淋巴细胞穿过血脑屏障，并在血管周围或蛛网膜下腔被再次激活^［27］，促进内皮细胞和小胶质细胞活化，使更多的淋巴细胞和自身抗体进入相关组织。中枢神经系统中T淋巴细胞的趋化因子和再活化强度也能够促进CD4⁺ T淋巴细胞发挥作用^［28-29］。

2 MOG相关性NMOSD的治疗

2.1 急性期治疗

针对急性期MOG相关性NMOSD患者的治疗，目前主要采用大剂量糖皮质激素冲击、免疫球蛋白冲击、血浆置换或免疫吸附等治疗手段改善患者临床症状。现有的国内外指南均推荐大剂量激素冲击为首选治疗方案。研究^［30-31］表明，大剂量激素冲击可以缓解50％~90％患者的神经系统损伤症状。对于激素治疗效果不明显的患者可采用静脉输注免疫球蛋白、血浆置换或Fc受体（FcRn）阻断剂。在患病早期进行激素冲击或免疫球蛋白治疗对患者预后可以起到更加积极的效果。成人患者急性期进行糖皮质激素、糖皮质激素联合静脉输注免疫球蛋白、糖皮质激素联合血浆置换治疗，有效率≥85%。有研究^［32］表明，在发病4 d内使用激素冲击治疗可以提高视力完全恢复的机会，而在发病7 d后进行治疗的患者视力恢复不良风险明显增高。

2.2 预防复发治疗

MOG相关性NMOSD多数以多相病程为主，预防复发治疗的主要目标是降低复发率，改善患者预后。目前MOG相关性NMOSD的治疗多借鉴AQP4阳性的NMOSD患者的治疗方式。由于缺乏关于MOG抗体相关疾病的复发治疗循证指南，因此预防性长期免疫治疗的选择取决于个体化获益-风险评估。目前临床上糖皮质激素、免疫抑制剂、CD20单抗（利妥昔单抗）、免疫球蛋白和IL-6受体抑制剂（托珠单抗）等治疗方案均可以不同程度地减少疾病复发^［33］。

2.2.1 糖皮质激素治疗

糖皮质激素在各类中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的应用贯穿于疾病治疗的各个阶段。对于MOG相关性NMOSD患者来说，急性期激素治疗完成后，恢复不完全或缓慢时，口服糖皮质激素逐渐减量2~6个月可能有较好的效果，且可预防复发^［34］。但目前缓解期患者是否需要完全停止糖皮质激素治疗还存在一定争议。糖皮质激素维持剂量的选择取决于疾病的严重程度，已经有研究证实了维持小剂量激素治疗时复发的间隔时间会明显延长^［35］。一项针对59例MOG相关疾病患者的研究中发现，当激素减量<10 mg，70％的患者出现了复发症状，而长期维持糖皮质激素治疗的患者复发率仅为5％^［36］。对于儿童（<16岁）是否可长期口服糖皮质激素还在讨论，有观点认为糖皮质激素疗程应少于4周，以避免不良反应。目前临床上仍采用成人的治疗方案，即3~6个月维持口服糖皮质激素治疗。

2.2.2 硫唑嘌呤治疗

硫唑嘌呤是一种经典的免疫抑制剂，作用机制是通过干扰嘌呤代谢影响自身免疫活动。在NMOSD的治疗中，硫唑嘌呤曾是主要的序贯治疗药物之一。通常在治疗开始后与口服糖皮质激素联合使用。在AQP4阳性患者中，硫唑嘌呤在降低复发率、改善预后残疾方面均有显著疗效^{［13， 37］}。有研究^［38］证明，硫唑嘌呤对MOG-IgG阳性患者的治疗具有积极的临床疗效，接受硫唑嘌呤序贯治疗的患者年复发率明显下降，但代表着预后残疾进展程度的EDSS评分的改善不显著。一些荟萃分析也证明了硫唑嘌呤在预防复发治疗中的效果^［39］，因此硫唑嘌呤在患者序贯治疗中具有积极的意义。但硫唑嘌呤也存在增加感染、淋巴增生性疾病和其他恶性疾病的风险，因此目前正逐渐被其他药物替代^［40］。

2.2.3 吗替麦考酚酯治疗

吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil MMF）可通过特异性抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性而发挥免疫抑制作用。MMF已被广泛应用于NMOSD的序贯治疗，多项临床研究^［41-42］证明，MMF可以有效地降低包括MOG相关性NMOSD患者的复发率和EDSS评分。一项纳入AQP4阳性和MOG阳性患者的前瞻性临床研究^［43］显示MMF对于降低两类阳性患者均有显著效果。另一项临床研究^［44］显示，MMF在AQP4阴性NMOSD患者（大多为MOG阳性NMOSD患者）中的治疗效果更为显著。MMF是目前MOG相关性NMOSD预防复发治疗中重要的治疗方案之一。

2.2.4 CD20单抗和CD19单抗治疗

CD20单克隆抗体通过耗竭B淋巴细胞减少致病抗体分泌，达到控制病情复发的效果，目前该类药物主要有利妥昔单抗、奥法妥木单抗等。利妥昔单抗是一种经典靶向CD20单克隆抗体，定期注射利妥昔单抗治疗在我国NMOSD诊疗指南中已被纳入A级推荐。在针对MOG阳性NMOSD患者治疗中，利妥昔单抗也被证实可以有效降低患者的复发率，其效果可能不及在AQP4阳性NMOSD患者中显著^［45-46］。利妥昔单抗最常见的治疗方案是进行两次初始给药^［47］，利妥昔单抗在第一剂治疗后通过补体介导和细胞介导途径耗尽所有循环B细胞；第二剂治疗可消耗后期产生的B细胞，此后每6个月或B细胞复制后再重复输注利妥昔单抗可以有效预防复发^{［13，48］}。在一项多中心临床研究中，患者在接受一段时间利妥昔单抗治疗后，单相病程亚组20例患者中14例随访期（12个月）内均无复发；复发亚组患者的年复发率显著下降^［47］。主要的药物不良反应包括过敏反应和感染风险增加^［49］。

此外，有临床研究^［30］证明，CD19单抗疗法在包括MOG阳性患者的NMOSD临床治疗中，对于延长患者的复发间隔时间和预后有明显效果，但由于MOG阳性患者数量较少，其有效性还有待进一步验证。

2.2.5 其他治疗方式

静脉输注免疫球蛋白通常用于急性期MOG相关性NMOSD患者的治疗，但有研究^［50］发现，通过定期注射免疫球蛋白的方法也可有效地控制疾病的复发。临床研究证实，针对IL-6受体的托珠单抗在MOG相关性NMOSD的治疗中也具有一定的有效性和安全性，对于使用一种以上药物仍复发的患者可考虑使用托珠单抗治疗^［51-52］。此外，依库珠单抗和他克莫司等药物也被证明对NMOSD患者的预后有良好的效果^［53-54］。但上述研究大多样本数较少，其有效性和安全性需要进一步验证。近年来，FcRn阻断剂作为一种新型的生物制剂已经在MOG抗体相关的动物实验中取得了一定的效果，但还需要进行进一步临床研究验证^［55］。

3 展望

MOG相关性NMOSD在发病机制、临床表现、影像学特征及治疗方案中均与AQP4阳性的NMOSD有一定差别，虽然近年来MOG相关性NMOSD已受到越来越多的关注，但目前相关的大样本临床研究仍较少，尤其是在疾病预防复发治疗方案的选择上，还需要进行更多高质量的临床研究和探索，从而使更多常规治疗效果不佳的复发缓解期患者能够避免复发或延长复发间期，使应用激素或免疫抑制剂的患者能够更平稳和安全的减药，使后遗症期患者的不适感得以有效缓解，以提升患者的生活质量。

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基金资助

国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项项目(2017YFC0907704)