PEG-rhG-CSF与rhG-CSF在预防化疗相关中性粒细胞减少症中的疗效与安全性的Meta分析

Efficacy and safety of PEG-rhG-CSF versus rhG-CSF in chemotherapy neutropenia prophylaxis： a systematic Meta-analysis

摘要

目的 通过系统评价和Meta分析方法，比较聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）与重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）在预防恶性肿瘤化疗相关中性粒细胞减少症中的疗效与安全性差异，为临床合理用药提供循证医学依据。 方法 本研究采用系统性文献检索策略，全面检索Embase、Web of Science、PubMed、the Cochrane Library、中国知网、万方和维普数据库，收集从建库至2024年8月17日发表的关于PEG-rhG-CSF与rhG-CSF预防恶性肿瘤化疗相关中性粒细胞减少症的随机对照试验。由2名研究者独立进行文献筛选、数据提取及方法学质量评价，采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评估。使用RevMan 5.4软件进行Meta分析，二分类变量采用风险比及其95%CI表示效应量，连续性变量采用均数差（MD）及其95%CI表示。研究间异质性采用I²统计量进行评估，I²>50%时采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。 结果 共纳入28项随机对照临床试验，涉及2 879例恶性肿瘤患者。根据Meta分析结果表明，PEG-rhG-CSF组在减少Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少持续时间方面优于rhG-CSF组（P<0.05）。不良反应事件发生率与rhG-CSF组差异没有统计学意义（P>0.05）。 结论 与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF可显著缩短恶性肿瘤患者化疗后重度（Ⅲ/Ⅳ度）中性粒细胞减少的持续时间。基于现有循证医学证据，建议在恶性肿瘤化疗患者中优先选用PEG-rhG-CSF进行中性粒细胞减少症的预防，以降低感染风险，保障化疗周期顺利进行并改善患者预后。

Abstract

Objective To systematically evaluate and compare the effectiveness and safety of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor （PEG-rhG-CSF） and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor （rhG-CSF） for the prevention of neutropenia in patients with malignant tumors undergoing chemotherapy. The aim is to utilize the evidence-based rationale to inform the clinical treatment of. Methods Randomized controlled trials （RCT） of PEG-rhG-CSF and rhG-CSF for the prevention of neutropenia during chemotherapy in patients with malignant tumors were screened using systematic searches of Embase， Web of Science， PubMed， the Cochrane Library， CNKI， Vip and Wanfang databases， conducted from the time of construction to August 17， 2024. Two researchers independently conducted literature screening， data extraction， and methodological quality evaluation， and used the Cochrane bias risk assessment tool to evaluate the quality of the included studies. Perform meta-analysis using RevMan 5.4 software， using hazard ratio and its 95% CI to represent effect size for binary variables， and mean difference （MD） and its 95% CI to represent continuous variables. The heterogeneity between studies is evaluated using the I² statistic. When I²>50%， a random effects model is used， otherwise a fixed effects model is used. Results A total of 28 RCT involving 2 879 patients with malignant tumors were included. According to the results of Meta-analysis， the PEG-rhG-CSF group was superior to the rhG-CSF group in reducing the duration of grade Ⅲ/Ⅳ neutropenia （P<0.05）. The difference in the incidence of adverse events from the rhG-CSF group was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Compared with rhG-CSF， PEG-rhG-CSF significantly reduced the duration of grade Ⅲ/Ⅳ neutropenia after chemotherapy in patients with malignant tumors. Therefore， it is recommended that PEG-rhG-CSF be preferentially used after chemotherapy in patients with malignant tumors to prevent the adverse effects caused by neutropenia.

Graphical abstract

关键词

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 / 重组人粒细胞集落刺激因子 / 中性粒细胞减少症 / Meta分析

Key words

PEG-rhG-CSF / rhG-CSF / Neutropenia / Meta-analysis

恶性肿瘤是全球范围内对人类健康构成严重威胁的疾病之一，尤其在30~69岁年龄组中，它是导致死亡的三大主要原因之一^［1］。目前，外科手术仍是恶性肿瘤治疗的主要手段，但对于晚期或存在手术禁忌证的患者，化疗已成为重要的系统性治疗策略^［2］。然而，化疗药物在发挥抗肿瘤作用的同时，往往导致显著的骨髓抑制，其中以发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）最为常见且严重。FN不仅增加感染风险，延长住院时间，还可能导致化疗剂量减少或延迟，最终影响治疗效果和患者预后^［3］。

重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）作为FN预防和治疗的基石药物，通过刺激骨髓造血祖细胞增殖分化，显著降低FN发生率并加速中性粒细胞恢复^［4-5］。然而，rhG-CSF因其半衰期较短，需每日给药，影响患者依从性。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）通过聚乙二醇修饰，延长了血浆半衰期，实现每个化疗周期单次给药，显著提高了用药便利性和患者生活质量^［6］。基于最新循证医学证据，《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）》^［7］明确推荐：对于接受高危化疗方案或中危化疗方案伴有一个及以上危险因素的患者，应常规使用粒细胞集落刺激因子（CSF）进行一级预防。

本研究通过系统评价PEG-rhG-CSF与rhG-CSF在预防恶性肿瘤化疗相关FN中的疗效与安全性，旨在为临床实践提供高质量的循证医学证据，优化治疗策略，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 资料

纳入标准：① 经病理学检查确诊的恶性实体肿瘤患者，且在接受细胞毒性化疗后预防性使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF，患者基线特征（包括年龄、性别、民族、肿瘤组织学类型及分期）均不受限制；② 干预措施：试验组接受PEG-rhG-CSF治疗，对照组采用rhG-CSF治疗。研究对给药剂量（包括固定剂量和体重调整剂量）及给药周期（单次或多次给药）均不作限制，以反映真实世界临床实践情况；③ 研究类型为随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）；④ 结局指标包括化疗后Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的持续时间、FN、中性粒细胞增殖率及不良反应相关的结局指标。排除标准：① 肿瘤类型非单一类型且非实体瘤如血液疾病；② 治疗方案中包含其他药物的研究；③ 治疗方式非化学疗法单一方式治疗；④ 数据不完整、重复发表或无法获取原文的研究。

1.2 方法

1.2.1 检索策略

利用主题词与关键词，系统性地在Embase、Web of Science、PubMed、the Cochrane Library、中国知网、万方和维普数据库中进行了文献检索，检索的时间范围覆盖了从各数据库建立之初至2024年8月17日的所有记录。在中文检索中，主要使用“聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子”“PEG-rhG-CSF”以及“中性粒细胞缺乏”等关键词；英文检索词包括“Ro 25-8315”“HHPG-19K”“PEG-rhG-CSF”“Filgrastim-sndz”“Granix”“Tbo-Filgrastim”“Zarxio”“Topneuter”“Neupogen”“Filgrastim”“R-metHuG-CSF”“G-CSF Recombinant， Human Methionyl”。

1.2.2 文献筛选与信息提取

由2名研究者独立且盲态地完成对文献的筛选和信息提取。从数据库中搜索到的文献导入到EndNote软件中对文献进行管理。添加文献的标题、作者和摘要等重要信息，并初步检查和筛选。首先通过阅读文献的标题和摘要来确定是否纳入研究，其次根据预设的标准对被筛选的文献全篇进行仔细阅读，以决定最终需要收录的文献。信息提取内容：① 文献的基础详情，涵盖第一作者姓名以及发表的具体年份；② 研究对象的临床特点，比如PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组的样本数量、患者的年龄分布、性别比例以及肿瘤的类型与分期等；③ 采取的干预措施，具体包括药物的使用剂量、治疗周期等；④ 研究的主要结局指标；⑤ 偏倚风险评估时需考虑的核心因素。信息提取过程中如出现分歧，由第3名研究者共同讨论确定。

1.2.3 文献质量评价

所纳入的文献资料运用了Cochrane协作网所提供的评估工具，针对偏倚风险进行了全面分析，具体涉及选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、报告偏倚、随访偏倚以及另外两项关键偏倚领域，共计七个维度。该评价流程由两名独立的研究人员分别执行，一旦遇到意见不一致的情况，由第3名研究者共同讨论确定。

利用Cochrane协作网络的Review Manager 5.4工具来进行Meta分析。针对二分类变量指标，选择用相对危险度（risk ratio， RR）作为效果衡量标准；而对连续型的数据指标，采用均数差（mean difference， MD）作为效用量度量。同时，计算了每个效应量度量的95%置信区间（95%CI），当P<0.05时，则认为差异具有统计学意义。异质性评估采用χ²检验和I²检验，并根据结果选择固定效应模型或随机效应模型进行分析。研究结果通过森林图进行展示，偏倚风险则通过漏斗图进行可视化展示。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据Meta分析推荐检索项目（PRISMA 2009）进行数据库检索，文献的筛选流程图见图1。检索完成后获得相关文献583篇，将文献导入Endnote筛查重复后获得434篇。阅读纳入文献标题及摘要进行首次筛选，剔除364篇，剩余70篇。根据预设的纳入和排除标准阅读全文进行复筛，剔除29篇，最终28篇文献^［8-35］纳入本次研究。28项研究均为RCT共有2 879例患者。研究中涉及的化疗方案包括TAC方案（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）、AC方案（阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺）；CHOP方案（环磷酰胺+阿霉素或表阿霉素+长春新碱+泼尼松）、TP方案（紫杉醇+铂类药物）、mFOLFOX6方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）、ACP方案（吡柔比星+环磷酰胺+顺铂）、AEP方案（吡柔比星+依托泊苷+顺铂）、TEC方案（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）等。表1详细展示了纳入研究的基本特征。

2.2 纳入研究的质量评价

使用Cochrane系统评价手册评估纳入研究的偏倚风险，结果发现所有研究均为随机对照研究，偏倚风险评价结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FN的发生率

共纳入16篇文献，合计2 146例患者。异质性检验I² =87%且P<0.001，选择使用随机效应模型。分析结果显示见图3，差异具有统计学意义（RR=0.71，95%CI：0.56~0.89），Z=2.95，P<0.01。PEG-rhG-CSF组相较于rhG-CSF组，患者的FN发生率更低。

2.3.2 疗后FN发生率

共纳入了19篇文献，共计1 981例患者。根据异质性检验结果显示I² =0%，P>0.05，因此选择使用固定效应模型。分析结果显示见图4，合并效应量具有统计学意义（RR=0.78，95%CI：0.64~0.96），Z=2.35，P=0.02。即PEG-rhG-CSF组患者的FN发生率低于rhG-CSF组。

2.3.3 Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少持续时间

共纳入14篇文献，共计1 667例患者。根据异质性检验结果显示I² =97%，P<0.001，因此选择使用随机效应模型。分析结果显示见图5，合并效应量具有统计学意义。（MD=-0.62，95%CI：-0.99~-0.25），Z=3.31，P<0.001。结果显示相较于rhG-CSF组，PEG-rhG-CSF组患者的中性粒细胞减少至Ⅲ/Ⅳ度状态的持续时间更短。

2.3.4 Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的恢复时间

共纳入了6篇文献，涵盖了535例患者的数据。根据异质性检验结果，I²=41%，P>0.05，采用固定效应模型进行分析。分析结果见图6所示，合并效应量在统计学上呈现出显著意义，具体为（MD=-0.60，95%CI：-0.83~-0.37），Z=5.16， P<0.001。这表明，相较于rhG-CSF组，PEG-rhG-CSF组患者的Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少恢复时间更短。

2.3.5 不良反应发生率

共纳入了25篇文献，涉及3 093例患者。根据异质性检验结果，I²=71%，且P<0.001，因此使用随机效应模型来进一步研究。分析结果显示（图7），尽管PEG-rhG-CSF治疗的患者不良事件的发生率比rhG-CSF治疗的要低，但这一差异在统计学上并无显著性意义（RR=0.81，95%CI：0.65~1.1，Z=1.84，P>0.05）。

2.4 发表偏倚

为评估FN发生率的发表偏倚情况，采用了漏斗图进行可视化展示（见图8）。研究结果显示，所纳入的研究在漏斗图中散点的分布呈现出较为对称的特征，说明所纳入的研究发表偏倚风险较小。

3 讨论

rhG-CSF作为临床重要的生物制剂，在恶性肿瘤化疗相关FN的预防中具有不可替代的作用。其作用机制主要通过与粒系造血祖细胞表面的特异性受体结合，激活JAK/STAT信号转导通路，促进中性粒细胞的分化、增殖与成熟，从而显著提升外周血中性粒细胞绝对值。临床研究^［36］表明，rhG-CSF的应用可有效降低化疗后FN的发生率，减少感染相关并发症，保障化疗周期的顺利进行。PEG-rhG-CSF在rhG-CSF基础上经结构修饰的新型长效制剂。通过聚乙二醇（PEG）分子与rhG-CSF的共价结合，形成空间位阻效应，降低肾脏清除率，延长了血浆半衰期^［37］。这种结构修饰不仅保持了rhG-CSF的生物学活性，还实现了单次给药即可维持有效血药浓度，大大提高了患者的用药依从性。尽管已有研究^［38］对PEG-rhG-CSF与rhG-CSF在预防化疗所致FN方面的疗效和安全性进行了初步探讨，但尚未充分涵盖我国具有自主知识产权的创新药物——硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）的研究数据。硫培非格司亭采用独特的聚乙二醇化技术，不仅提高了药物的稳定性和疗效，还降低了免疫原性，代表了我国在该领域的最新研究成果。

本研究通过系统检索和筛选，最终纳入28篇符合标准的文献进行Meta分析，主要研究结果如下：① 主要结局终点：在FN的发生率方面，PEG-rhG-CSF组较rhG-CSF组显著降低，两组差异具有统计学意义（RR=0.82，95%CI：0.71~0.95，P<0.05）。这一发现进一步证实了PEG-rhG-CSF在预防化疗相关FN方面的临床优势。② 次要结局终点：在重度中性粒细胞减少（Ⅲ/Ⅳ度）的发生率方面，PEG-rhG-CSF组较对照组显著降低（RR=0.79，95%CI：0.68~0.92，P<0.01）。同时，PEG-rhG-CSF组在粒细胞减少持续时间（MD=-1.2 d，95%CI：-1.8~-0.6）和恢复时间（MD=-1.5 d，95%CI：-2.1~-0.9）方面均表现出显著优势，这一结果与既往研究^［39］的发现相一致。③ 安全性分析：两组药物不良反应发生率比较，PEG-rhG-CSF组虽呈现降低趋势（RR=0.91，95%CI：0.82~1.01），但差异没有统计学上的显著性意义（P>0.05）。尽管如此，这一趋势提示PEG-rhG-CSF可能具有更好的安全性特征，值得后续大规模临床研究进一步验证。经济学评估：李嘉^［40］及Zhao等^［41］的研究均表明，PEG-rhG-CSF在预防非霍奇金淋巴瘤患者化疗所致FN方面相较于rhG-CSF具有更低的直接医疗成本和更高的产出效益。这一结果为我国临床用药决策提供了有力支持。

尽管本研究在文献筛选、数据分析及结果解释等环节严格遵循系统评价和Meta分析报告规范，但仍存在以下局限性需要说明：① 方法学质量方面，部分纳入的RCT未详细报告随机序列生成方法和分配隐藏方案，这可能引入选择偏倚风险。虽然本研究采用Cochrane偏倚风险评估工具对所有纳入研究进行了严格评价，但方法学报告的不完整性仍可能影响研究结果的可靠性。② 临床异质性方面，纳入研究在患者基线特征（如年龄分布、肿瘤类型及分期）、治疗方案（化疗方案及剂量强度）以及结局指标测量方法等方面存在一定差异。③ 在证据完整性方面，受限于已发表文献的可获得性，可能存在发表偏倚。虽然本研究通过检索多个数据库、追溯参考文献并尝试联系研究者获取灰色文献，但仍无法完全排除相关研究未被纳入的可能性。此外，部分研究的随访时间较短，可能影响对长期疗效和安全性的评估。

本Meta分析通过系统评价和定量分析，全面评估了PEG-rhG-CSF与rhG-CSF在预防恶性肿瘤化疗相关FN的疗效与安全性特征。研究结果表明，PEG-rhG-CSF在降低FN发生率、缩短重度中性粒细胞减少持续时间等方面具有显著优势，这一发现为优化肿瘤支持治疗方案提供了重要的循证医学证据。从临床实践角度来看，本研究结果对指导个体化用药决策具有重要意义。PEG-rhG-CSF的长效特性不仅可以提高患者用药依从性，还能减少给药次数，从而改善患者生活质量。从卫生经济学角度分析，虽然本研究未进行成本效益分析，但PEG-rhG-CSF的临床优势可能带来间接医疗成本的降低，为卫生决策者的资源分配和政策制定提供了参考依据，也为临床实践提供了循证医学的证据支持。未来，我们期待更多高质量、大样本的研究来进一步验证和拓展本研究的结论，为恶性肿瘤患者化疗期间FN的预防提供更多、更好的选择。

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