循环中总胆红素与自然人群血脂谱及动脉粥样硬化指数相关性分析

Association of circulating total bilirubin with plasma lipids and atherosclerosis risk in the general population

摘要

目的 探究循环中总胆红素（total bilirubin， TBIL）水平与健康体检人群中血脂异常及动脉粥样硬化指数之间的关联性。 方法 收集2020年5月至2020年12月西安交通大学第二附属医院健康体检数据，记录其临床资料及相关实验室检查结果，并计算血浆致动脉硬化指数（atherogenic index of plasma， AIP）、三酰甘油-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index， TyG）。根据TBIL三分位数由低到高分为G1~G3组，基于倾向性评分对3组患者年龄、性别、体质指数及冠心病、高血压、糖尿病、脂肪肝病史进行匹配。单因素ANOVA比较组间患者血脂水平，Spearman相关性与广义线性模型分析TBIL与AIP及TyG指数之间关联性。 结果 与G1组相比，G2、G3组总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）水平逐渐减低，呈现剂量反应关系，差异有统计学意义（P<0.01）。Spearman相关性分析显示，AIP指数与直接胆红素（DBIL）呈显著负相关（r=-0.067 1，P<0.05）；TyG指数与TBIL、DBIL呈显著负相关（r=-0.063 7，P<0.05；r=-0.164 5，P<0.000 1）。广义线性模型回归分析显示，与G1组相比，G2组与G3组循环中TBIL水平与AIP（β=-0.030，P<0.05；β=-0.060，P<0.001）、TyG指数呈显著负相关（β=-0.078，P<0.05；β=-0.134，P<0.001）。随着TBIL水平增加，AIP与TyG指数显著降低，呈现剂量-效应关系（P<0.001）。 结论 健康人群循环中TBIL水平与高脂血症及动脉粥样硬化风险呈负相关，总胆红素可能参与调节血脂异常、动脉粥样硬化及胰岛素抵抗。

Abstract

Objective To investigate the association between circulating levels of total bilirubin （TBIL） and dyslipidemia and atherosclerotic index in a healthy physical examination population. Methods The physical examination data of the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from May 2020 to December 2020 were collected. The clinical data and related laboratory examination results were recorded， and the atherogenic index of plasma （AIP） and triglyceride-glucose index （TyG） were calculated. According to the TBIL tertiles from low to high， the patients were divided into groups G1 to G3. Based on the propensity score， the age， sex， body mass index， and history of coronary heart disease， hypertension， diabetes and fatty liver were matched among the three groups. One-way ANOVA was used to compare patients' blood lipid levels between groups. Spearman correlation and generalized linear model were used to analyze the correlation between TBIL and AIP and TyG index. Results Compared with the G1 group， the total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and triacylglycerol （TG） levels were gradually reduced in the G2 and G3 groups， showing a dose-response relationship with statistically significant differences （P<0.01）. Spearman correlation analysis showed that the AIP index was significantly and negatively correlated with direct bilirubin （DBIL） （r=-0.067 1.P<0.05）； the TyG index was significantly and negatively correlated with TBIL and DBIL （r=-0.063 7， P<0.05；r=-0.164 5，P<0.000 1）. Generalized linear model regression analysis showed that compared to the G1 group， circulating TBIL levels were significantly negatively correlated with AIP （β=-0.030，P<0.05；β=-0.060，P<0.001） and TyG index （β=-0.078，P<0.05；β=-0.134，P<0.001） in the G2 and G3 groups. As TBIL levels increased， AIP and TyG index decreased significantly， showing a dose-effect relationship （P<0.001）. Conclusion Circulating TBIL levels are negatively associated with hyperlipidemia and atherosclerosis risk in healthy populations， and total bilirubin may be involved in regulating dyslipidemia， atherosclerosis， and insulin resistance.

Graphical abstract

关键词

总胆红素 / 血脂异常 / 动脉粥样硬化 / 血浆致动脉硬化指数 / 三酰甘油-葡萄糖指数

Key words

Total bilirubin / Dyslipidemia / Atherosclerosis / Atherogenic index of plasma / Triglyceride-glucose index

血脂异常是指包括总胆固醇（serum total cholesterol， TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C）、三酰甘油（triglyceride， TG）和脂蛋白［Lp（a）］升高及高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C）降低在内的一类脂质或脂蛋白代谢紊乱性疾病，也是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease， ASCVD）的重要危险因素^［1-2］。LDL-C升高在ASCVD发生与进展中发挥着关键致病作用。他汀类药物、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂和胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）等可有效地降低LDL-C水平，降低ASCVD的发病率与死亡率^［3］。然而，在已接受降LDL-C治疗的ASCVD患者中，仍存在较高的心血管残余风险，这可能与患者体内较高的炎症反应、氧化应激状态有关^［4］。循环中胆红素主要来自衰老或受损红细胞中血红蛋白分解，并与血浆白蛋白结合转运至肝脏。胆红素作为内源性抗氧化剂和抗炎剂，能够与超氧阴离子或过氧自由基反应，抑制氧化应激与脂质过氧化^［5］。既往研究^［6］表明，冠心病患者中总胆红素水平较健康人群显著降低，且与冠脉狭窄严重程度呈负相关。近期一项前瞻性队列研究^［7］结果表明，生理范围内较高的总胆红素（total bilirubin，TBIL）水平可降低心肌梗死后患者长期心血管事件的发生率。上述结果表明胆红素代谢在血脂异常与心血管代谢性疾病中具有潜在作用。本研究通过收集西安交通大学第二附属医院健康体检数据，探究循环中TBIL与血脂异常及动脉粥样硬化替代指标（AIP与TyG指数）之间的关联性，为脂代谢异常相关ASCVD临床诊治提供新的思路与治疗靶点。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

收集2020年5月至2020年12月西安交通大学第二附属医院健康体检数据3 060例，其中年龄≥20岁，性别不限，根据TBIL水平三分位数由低到高分为G1~G3组。排除标准：\mathrm{①} 临床关键资料不完整者，如体重、腰围、臀围、血脂血糖化验结果等；\mathrm{②} 严重肝肾功能异常者；\mathrm{③} 恶性肿瘤者。最终共纳入1 959例参与者，且获得了所有参与者的知情同意。研究已经通过西安交通大学第二附属医院医学伦理委员会审查批准（伦理批件号：2022202）。

1.2 方法与指标

回顾性收集体检者一般人口学资料、基础疾病史、实验室化验与颈部血管超声检查情况。所有患者均为禁食12 h后于体检当日清晨抽取空腹静脉血3~5 mL，1 500 r/min离心取上清，采用全自动生化检测仪（贝克曼公司，型号AU5800）检测患者血常规、空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c， HbA1c）、TBIL、TC、TG、HDL-C、LDL-C等生物化学指标。身高和体重由SK-CK超声波体检机测定。并完善颈动脉彩超检查，由高年资超声科医师采用PHILIPSiE33、iu22及GE P5彩色多普勒超声仪测定。

1.3 计算和判定标准

体质指数（body mass index， BMI）=体重（kg）/身高（m）²；AIP指数计算公式：AIP指数=log（TG/HDL-C×100）^［8］；TyG指数计算公式：TyG指数=ln［TG（mg/dl）×FBG（mg/dl）/2］^［9］。根据世界卫生组织（WHO）的标准，超重定义为BMI≥25 g/m²，肥胖定义为BMI≥30 kg/m²；根据2016年中国成人血脂异常管理指南，血浆TG≥2.3 mmol/L，TC≥6.2 mmol/L，HDL-C<1.0 mmol/L，LDL-C≥4.1 mmol/L，以上4项满足任意1项即可被认为血脂异常^［10］；记录颈动脉内中膜厚度（intima-media thickness， IMT）与颈部血管斑块形态大小及性质（低回声、混合回声或强回声）等，将IMT<1.0 mm视为正常，1.0 mm≤IMT<1.5 mm视为内膜增厚，IMT≥1.5 mm或可探及明显斑块者视为颈部血管斑块形成^［11］。

1.4 倾向性评分匹配

本研究使用R4.4.0软件调用MatchIt包，对三组患者（低TBIL组、中TBIL组、高TBIL组）的年龄、性别、BMI及冠心病、高血压、糖尿病、脂肪肝病史进行倾向性评分匹配。具体设置参数：匹配比例设定为1∶1∶1，卡钳值为0.01，其余均为默认参数，确保匹配的精确性。最终，低TBIL组（G1，<9.7 μmol/L）纳入595例，中TBIL组（G2，9.7~13.7 μmol/L）纳入549例，高TBIL组（G3，≥13.7 μmol/L）纳入476例。匹配后，各组间倾向性评分分布均衡，表明匹配效果良好，减少了潜在混杂因素的影响。

1.5 统计学方法

采用SPSS27.0软件包进行数据统计分析。计量资料符合正态分布采用（\overline{x}±s）表示，成组多样本F检验进行比较；非正态分布者以M（P25，P75）进行表示，采用单因素ANOVA或Kruskal-Wallis检验比较三组间差异，采用Bonferroni方法进行事后两两比较；计数资料以率或百分比［n（%）］表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。Spearman法进行相关性分析，广义线性模型分析不同TBIL水平与AIP及TyG指数之间剂量效应关系，并采用方差分析的线性趋势检验进行趋势性分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同TBIL组间临床特征比较

经倾向性评分匹配后，3组人群在性别、BMI、吸烟、冠心病、高血压、糖尿病、脂肪性肝病史等方面均无显著差异（P>0.05）。随着TBIL升高，G1~G3组平均年龄略有增加（P<0.05），循环中白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞及血小板计数则呈逐渐减低趋势，而血红蛋白浓度则逐渐增加，差异均有统计学意义（均P<0.05）。3组TBIL水平分别由8.0（6.7，8.8） μmol/L增加至11.5（10.5，12.6） μmol/L与17.0（15.1，20.4） μmol/L，组间直接胆红素与间接胆红素水平亦存在显著差异（P<0.05）；肝肾功能方面，谷草转氨酶、碱性磷酸酶、白蛋白、尿素氮、血肌酐组间比较差异亦有统计学意义（均P<0.05），而空腹血糖与糖化血红蛋白水平随TBIL水平增加，呈逐渐递减趋势（P<0.05）。3组间颈动脉内膜增厚或斑块比例相接近（表1）。

2.2 不同TBIL组间血脂水平比较

组间比较发现，相比G1组，G2组循环中TC［4.57（3.99，5.13） vs 4.39（3.82，4.95） mmo/L］、LDL-C水平显著降低［2.63（2.12，3.09） vs 2.57（2.11，3.09） mmo/L］，差异均有统计学意义（P<0.05）。与G1组相比，G3组中TC［4.57（3.99，5.13） vs 4.38（3.81，4.94） mmo/L］、LDL-C［2.70（2.24，3.25） vs 2.57（2.11，3.09） mmo/L］与TG水平［1.29（0.92，1.86） vs 1.45（0.99，2.10） mmo/L］进一步降低，差异均有统计学意义（均P<0.01）。G3组相比G2组，HDL-C水平显著升高［1.15（0.99，1.35） vs 1.17（1.01，1.41），P<0.05］，见图1。

2.3 TBIL水平与AIP及TyG指数相关性分析

Spearman相关性分析发现，DBIL与AIP及TyG指数呈显著负相关（r=-0.067 1，P<0.05；r=-0.164 5，P<0.000 1），而TBIL与TyG指数亦呈显著负相关（r=-0.063 7，P<0.05，图2）。

2.4 TBIL与AIP、TyG指数的广义线性模型分析

广义线性模型结果显示，在全调整模型中与低TBIL组相比，中TBIL组与高TBIL组的TBIL与AIP（β=-0.030，P<0.05；β=-0.060，P<0.001）、TyG指数呈显著负相关（β=-0.078，P<0.05；β=-0.134，P<0.001）。趋势性检验结果显示，随着TBIL增加，AIP、TyG指数逐渐降低，呈剂量-效应关系（P_趋势<0.001），见表2，表3。

3 讨论

血脂异常与ASCVD、胰岛素抵抗、高血压、肥胖等心脏代谢性疾病发生密切相关^［12］，并可导致某些严重临床后果，如高TG血症诱发胰腺炎、家族性高胆固醇血症或家族性乳糜微粒血症综合征、脂蛋白基因缺陷相关肝脂肪变性及脂溶性维生素缺乏症等^［13］。尽管他汀类药物和PCSK9抑制剂的相继问世显著推动了降脂治疗的进展，但是残余心血管风险仍然值得持续关注^［14］。

血清胆红素是哺乳动物血红素代谢的产物之一，常作为肝胆代谢疾病诊断的生化指标。体内胆红素的动态平衡主要由三种关键酶控制：血红素加氧酶（heme oxygenase， HMOX）、胆绿素还原酶（biliverdin reductase， BVR）和尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1（uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1， UGT1A1）^［15］。血红素被HMOX分解代谢为胆绿素，同时释放氧气（O₂）、铁（Fe²⁺）和一氧化碳（CO）。然后，BVR通过NADPH/NADP途径将胆绿素还原为胆红素IXα，与白蛋白结合后运输到肝脏进行代谢。在肝细胞内，微粒体中UGT1A1通过与葡糖醛酸结合从血液中清除胆红素，然后将其转运到胆汁和肠道排出体外^［16］。UGT17A1基因突变导致其表达降低可引起的高胆红素血症，称为Gilbert综合征^［17］。研究^［18］发现，携带Gilbert突变基因（HuUGT*28）的人源化转基因小鼠体内出现中度高胆红素血症，可通过减少PPARα蛋白Ser73位点磷酸化，抵抗高脂肪饮食诱导的肥胖、高胰岛素血症和肝脂肪变性。

许多临床研究^［19-20］表明，体内TBIL水平与卒中、高脂血症、代谢综合征、2型糖尿病、癌症和冠状动脉疾病等多种疾病风险呈负相关。胆红素具有强效的抗氧化作用，参与清除过量活性氧（reactive oxygen species， ROS）、抵抗LDL-C氧化修饰以及增加血清胆固醇溶解能力，并能抑制超氧阴离子、过氧化氢、脂质过氧自由基等引起的蛋白质氧化。胆红素氧化还原可促进细胞内氧化还原稳态、抑制核因子κB （nuclear factor-κB， NF-κB）/诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）通路和激活核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2- related factor 2， Nrf2）/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1， HO-1）通路来保护细胞免受氧化应激并抑制细胞凋亡，促进抗氧化分子的表达，如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶^［21］。胆红素的生理浓度通过下调巨噬细胞NF-κB信号途径来降低NOD样受体相关蛋白3（NOD-like receptor associated protein 3， NLRP3）炎症小体和促炎细胞因子IL-1β、TNF-α及IL-6的表达，从而发挥抗炎作用，保护细胞免受炎症诱导的损伤^［22］。进一步研究^［23］发现胆红素能稳定线粒体膜并限制NLRP3炎症小体激活过程中mt-ROS的释放。研究^［24］证明，在APOE基因缺陷高脂饮食诱导的动脉粥样硬化小鼠模型中，施用外源性胆红素导致血浆TBIL增加4倍，而血浆葡萄糖、TC和LDL-C水平显著降低。进一步研究表明，TBIL通过促进3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶降解抑制胆固醇生物合成，减轻肝脂肪变性和动脉粥样硬化，发挥降脂和心脏保护作用。一项基于人群的横断面研究^［25］发现，2型糖尿病患者血清胆红素浓度与BMI、腰围、TG、尿酸、肌酐、内脏脂肪面积及HDL-C呈显著负相关。其他研究^［26］也表明，受试者血清胆红素水平升高与颈动脉或股动脉粥样硬化的患病率呈负相关，LDL-C和TC可能介导上述关联。此外，胆红素还可以调节脾脏T淋巴细胞及外周血中髓源性抑制细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的组成比例，通过重塑免疫系统来改善动脉粥样硬化血脂谱^［24］。本研究发现，健康人群循环中TBIL与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平显著负相关，TBIL可能参与调控血脂异常与动脉粥样硬化。

胰岛素抵抗是高血糖、致动脉粥样硬化性血脂异常等心脏代谢疾病发生的关键机制^［27］。一项全国前瞻性队列研究^［28］发现，与葡萄糖耐量正常的成年人相比，胰岛素抵抗和肥胖的糖尿病前期成人有更高的心血管疾病（cardiovascular disease， CVD）风险。研究^［25］表明，在HFD诱导的肥胖小鼠模型中，胆红素可通过抑制氧化应激和炎症、靶向调节巨噬细胞极化，促进有利的脂肪细胞因子谱来改善胰岛素抵抗。TyG指数作为测量胰岛素抵抗和预测一般人群中CVD发生的可靠指标，可能与ASCVD发病率呈正相关^［27］。此外，AIP指数在国外流行病学研究^［29］中已被用于预测动脉粥样硬化和心血管事件。较高AIP水平与男性CVD死亡率增加和女性全因死亡率增加显著相关。本研究发现，AIP指数与DBIL呈显著负相关；TyG指数与TBIL、DBIL呈显著负相关。广义线性模型回归分析显示，TBIL水平与AIP、TyG指数呈显著负相关，这表明随着TBIL水平的升高发生血脂异常的风险降低。低水平的TBIL可能会导致血脂异常及ASCVD的发生风险增加。最近的一项研究^［30］表明，胆红素缺乏导致动脉粥样硬化斑块不稳定，在Bvra基因敲除小鼠诱导的胆红素缺乏会产生致动脉粥样硬化表型，表现为高脂血症和全身氧化应激、内皮功能障碍和促炎状态^［30］。胆红素缺乏增强了不稳定斑块中细胞外基质的降解、中性粒细胞的募集和激活，导致髓过氧化物酶活性增加、动脉重塑、斑块纤维帽变薄以及斑块内出血。近期一项前瞻性队列研究^［7］结果表明，生理范围内较高的总胆红素水平与心肌梗死后患者长期心血管事件风险降低显著相关（HR=0.76，95% CI： 0.59~0.96）。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究属于横断面调查，结果仅具有提示性，有关胆红素代谢与血脂异常的发病机制仍需要进一步前瞻性队列研究证实。其次，研究对象来自我院健康体检人群，血脂异常与CVD疾病负担相对较轻。最后，本研究未获得体检患病人群的降脂治疗、家族性胆固醇血症等情况，可能会对研究结果产生混杂干扰。综上，本研究基于倾向性评分匹配，发现血清总胆红素水平与血脂异常呈负相关，提示血清总胆红素升高可能会降低血脂异常风险。未来仍需进一步在前瞻性大样本人群的研究中验证这种关联。定期监测血清胆红素水平对血脂异常相关ASCVD的防治有着重要作用，靶向巨噬细胞胆红素代谢有望成为降低血脂异常与心血管疾病风险的新策略。

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基金资助

陕西省自然科学基金面上项目(2023-JC-YB-709)

延安市科技计划项目(2022SLSFGG-025)

延安大学附属医院科学技术研究发展计划项目(2021PT-06)