脂肪酸合酶与乳腺癌的相关性研究进展

摘要

脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）在乳腺癌组织中高表达。选择性抑制FAS来减少肿瘤细胞所需的脂肪酸，将FAS作为内源性脂肪酸合成靶向治疗的靶点，为乳腺癌治疗提供新思路。现就近年来有关FAS与乳腺癌的相关性以及FAS抑制剂的研究进展作一综述。

关键词

脂肪酸合酶 / 乳腺癌 / 脂肪酸合酶抑制剂

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，严重威胁女性的生命健康。在肿瘤代谢研究不断深入的背景下，内源性脂肪酸合成作为肿瘤细胞能量供应的关键来源，脂代谢在乳腺癌发生发展中的作用日益凸显。脂肪酸合酶（fatty acid synthase， FAS）在乳腺癌组织中的高表达，与乳腺癌的发生发展、淋巴转移、治疗抵抗、患者的生存等多方面密切相关。分子靶向治疗在乳腺癌治疗领域中备受关注，深入探究脂肪酸合酶在乳腺癌发生发展中的作用机制，有望为乳腺癌的靶向治疗开辟新途径。脂肪酸合酶抑制剂在治疗乳腺癌中将发挥重要作用。本文将脂肪酸合酶与乳腺癌的相关性及其抑制剂治疗乳腺癌的研究作一综述，为乳腺癌的靶向治疗提供新思路。

1 脂肪酸合酶概述

脂肪酸合酶存在于细胞质中，分子量为260 kD，由2条完全相同的多肽链首尾相连组成的二聚体，内部包含7个具备独特功能的结构，形成7个功能域（β-酮脂酰聚合域、丙二酸单酰转移域、水合域、烯酰还原域、β-酮脂酰还原区域、脂酰基载体蛋白、硫酯化域）。一旦二聚体解聚，脂肪酸合酶的活性便丧失。FAS是将小分子碳单位聚合成长链脂肪酸的关键酶，催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A生成脂肪酸，形成棕榈酸，去饱和后生成饱和脂肪酸，属于软脂酸，在构建生物膜结构、储存能量、信号转导、蛋白质酰化等生理过程中发挥重要功能，脂肪酸酯化为甘油三酯储存多余的能量^［1］。值得注意的是，大多数肿瘤细胞合成脂肪酸酯化磷脂^［2］。在正常生理条件下，FAS的表达和活性受到进食种类和数量以及激素水平的精细调节。当机体摄入糖类时，胰岛素、甲状腺、糖皮质激素会促使FAS表达上调，促进脂肪酸的合成^［3］；相反，高脂饮食、饥饿时，胰高血糖素、不饱和脂肪酸、cAMP等因素抑制FAS的表达，减少脂肪酸的合成^［4］。

2 脂肪酸合酶与乳腺癌的相关性

2.1 脂肪酸合酶对乳腺癌细胞生物学的意义

肿瘤中的脂肪酸可以帮助乳腺癌细胞在代谢压力下存活，满足肿瘤细胞不停生长的需要，提供维持细胞膜构建的物质基础^［5］；肿瘤中的脂肪酸还与肿瘤细胞内的多个信号通路相互作用，对乳腺癌的发生、增殖、迁移、侵袭、诱导癌细胞耐药等方面具有调控作用^［6］。肿瘤细胞具有独特的代谢模式，其脂肪酸合成代谢极其旺盛。FAS的高表达为肿瘤细胞提供了充足的能量，有利于肿瘤细胞增殖^［7］。FAS通过影响细胞周期进程和抑制细胞凋亡来发挥其促进增殖作用。浅蓝菌素作为一种FAS抑制剂，能诱导人乳腺癌细胞MCF-7停滞于G2/M期，从而有效地抑制细胞增殖^［8］。同时，它还能诱导乳腺癌细胞发生氧化应激反应，促使细胞凋亡^［9］。

在表皮生长因子受体2（epithelial growth factor receptor2，EGFR2）高表达的乳腺癌细胞中，FAS在细胞迁移过程中扮演着关键角色。FAS通过促进细胞内脂肪酸的合成，进而影响上皮间质转化（epithelial - mesenchymal transition， EMT）过程，最终对乳腺癌细胞的迁移、侵袭和转移能力产生重要影响^［10-11］。

2.2 脂肪酸合酶与乳腺癌的临床意义

肿瘤细胞的代谢快速异常，如快速的无氧代谢和糖酵解，为肿瘤的核苷和脂肪酸合成提供能量。肿瘤组织中存在旺盛的脂肪酸合成反应，且内源性脂肪酸是肿瘤细胞生长的重要来源。FAS在多种恶性肿瘤中呈现高表达。Kusakabe等^［12］发现肿瘤患者血液中FAS表达较健康人高。FAS在胃癌早期高表达，在卵巢癌、鼻咽癌中表达上调，且与患者预后明显相关。慢病毒介导的FAS-shRNA靶向沉默FAS的表达，该作用能够促进食管癌肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞上皮间质转化诱导的迁移与侵袭^［13］。FAS在乳腺癌患者中表达异常，其表达水平与肿瘤的分型、预后等密切相关。Alo等^［14］研究表明，分化较差的早期乳腺癌中有FAS的高表达。Kuhajda等^［15］发现，致癌抗原519（OA-519）特异表达于恶性乳腺癌组织中，且与乳腺癌的不良预后、病情恶化程度相关，随后测序证明它就是胞质中的FAS。FAS与乳腺癌的分型显著相关：在HER²⁺患者中，FAS的表达水平相对较高，而在三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）患者中，其表达水平相对较低^［16］。从预后方面，HER²⁺/FAS⁺患者的无复发生存期和无远处转移生存期明显低于HER²⁺/FAS^-患者，这表明FAS的表达水平可作为评估HER²⁺乳腺癌患者预后的重要指标^［17］。此外，在TNBC患者中，FAS的表达水平与淋巴结转移程度呈正相关，TNBC/FAS⁺患者的复发率显著高于TNBC/FAS^-患者^［18］，这意味着FAS可作为是TNBC患者复发风险的预测指标。

3 脂肪酸合酶抑制剂与乳腺癌的治疗

FAS是针对内源性脂肪酸合成靶向治疗的优选靶点，根据FAS分布特点，选择性抑制FAS以减少肿瘤细胞所要的脂肪酸，成为开拓肿瘤治疗的一种新思路。Erin Currie等学者提出了以细胞特异性和靶向性的方式来递送脂肪酸代谢抑制剂这一潜在治疗方式。

3.1 浅蓝菌素

浅蓝菌素是从真菌浅蓝头孢菌中分离得到的一种天然代谢产物，是FAS的非竞争性抑制剂。其作用机制是特异地与FAS中的β-酮脂酰聚合酶活性部位的163位半胱氨酸巯基形成共价结合，从而不可逆地抑制内源性脂肪酸的合成，最终达到抑制肿瘤细胞生长的目的。浅蓝菌素主要抑制中长链脂肪酸的生物合成，对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，而对正常细胞则几乎没有影响。浅蓝菌素通过抑制肿瘤细胞DNA合成、阻滞细胞周期中的S期，进而引起细胞肿瘤凋亡。在体外试验中，浅蓝菌素抑制人乳腺癌SK-BR-3细胞的增殖和迁移，抑制MCF-7细胞的迁移^［19-20］。然而，浅蓝菌素分子结构中的环氧化物使其具有一定的毒性，且化学性质不稳定，在体内缺乏有效的生物活性，这些因素极大地限制了它在临床治疗中的应用。

3.2 脂肪酸合酶FAS抑制剂C75和C93

在浅蓝菌素研究的基础上，Loftus等^［21］经过各种优化人工合成了小分子化合物C75。C75主要作用于FAS的酮合成酶和烯醇还原酶功能域，从而抑制脂肪酸合成。在人类乳腺癌的研究中发现，C75具有显著的抗肿瘤活性，它能够抑制肿瘤细胞的脂肪酸合成，促进肿瘤细胞启动凋亡过程，进而有效地抑制肿瘤的生长^［22］。与浅蓝菌素相比，C75具有更优的稳定性、更高的活性和更强的FAS抑制特异性，同时其毒性更低，对正常组织的毒性不明显。但是，C75也存在一些不良反应，它可激活肝脏和脂肪组织中的肉毒碱棕榈酰转移酶，导致患者出现厌食和体重下降等症状。因此目前C75主要用于体外实验研究。C93是一种天然存在的硫代乳清霉素，它克服了浅蓝菌素活性较弱效和缺乏脱靶活性控制的缺点，并且在使用过程中不会引起体重减轻或食欲不振等不良反应。

3.3 其他抑制剂

TVB-3166是一种可逆的、具有选择性的咪唑吡啶类FAS抑制剂，它可以通过口服给药发挥作用。TVB-3166能够阻断肿瘤细胞的代谢和信号转导途径，诱导细胞凋亡，并且对体内异种移植的肿瘤生长具有抑制作用。研究发现，TVB-3166能够明显抑制他莫昔芬耐药小鼠的乳腺肿瘤生长，同时降低原代肿瘤外植体的增殖速度。

TVB-2640可以靶向抑制FAS的β-酮脂酰还原区域（β-ketoacyl-reductase， KR）功能域，从而抑制人体FAS的活性。目前，TVB-2640已开始进入临床研究阶段，主要与曲妥珠单抗和紫杉醇联合用于晚期乳腺癌^［23］。其他新型FAS抑制剂还有SK2194069、Fasnall、GSK2194069、S8、P6等，目前仍在研发阶段。

多种植物提取物也被发现具有抑制FAS从而治疗乳腺癌的作用。银杏叶乙醇提取物和何首乌提取物能够抑制离体人乳腺癌MCF-7细胞的增殖以及FAS的活性^［24-25］。毛竹、苦竹、阔叶箬竹、淡竹等４种竹叶总黄酮提取物以及黄山栾、南五味子、糙叶树、大血藤、黄杜鹃等5种植物提取物对人乳腺癌MDA-MB-231细胞具有显著的体外抑制活性，并且呈现出良好的量效关系^［26］。狼毒素A作用于人乳腺癌MDA-MB-231细胞系时，能够上调FAS、FASL、Caspase-3等蛋白的表达，提示狼毒素A可能通过上调FAS、FASL的表达来促进MDA-MB-231细胞系的凋亡^［27］。美国豆芋块茎提取物能够上调人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞的抑制因子p16，p21，p27等蛋白的表达，阻滞乳腺癌细胞的细胞周期，降低乳腺癌细胞的活性，从而抑制乳腺癌细胞的增殖^［28］，不过其作用机制是否与FAS相关还有待进一步研究。

4 总结与展望

内源性脂肪酸合成在肿瘤细胞的生物学特性中占据重要地位。FAS在乳腺癌组织中的高表达为乳腺癌的靶向治疗提供了新靶点。尽管目前FAS抑制剂的实验研究已经取得了显著成效，无论是单独或是联合使用，都为乳腺癌的临床治疗带来了新思路。然而，从基础科学研究到临床实践的转化仍然是一个漫长而充满挑战的过程，需要进一步深入研究和探索，以实现更精准有效的乳腺癌靶向治疗策略，为乳腺癌患者带来更多的生存获益。

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