Ⅳa期胃癌改良FLOT方案联合免疫治疗1例报道

摘要

<正>Ⅳa期胃癌属于局部晚期胃癌（locally advanced gastric cancer,LAGC），中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）指南推荐行多学科联合会诊（multidisciplinary consultation,MDT）讨论制订个体化治疗方案。近年来，随着精准医疗观念的不断加深，国内外越来越多的专家及学者逐渐重视新辅助治疗。新辅助治疗是指：对于初始评估手术指征存在但是病变局部已经处于晚期的恶性肿瘤患者，手术治疗难度大或需要联合脏器切除，可行新辅助治疗以减小肿瘤及转移灶、增加肿瘤完全切除（R0）率，同时进一步降低术后远处转移和肿瘤的复发率。

Graphical abstract

Ⅳa期胃癌属于局部晚期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC），中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推荐行多学科联合会诊（multidisciplinary consultation，MDT）讨论制订个体化治疗方案。近年来，随着精准医疗观念的不断加深，国内外越来越多的专家及学者逐渐重视新辅助治疗。新辅助治疗是指：对于初始评估手术指征存在但是病变局部已经处于晚期的恶性肿瘤患者，手术治疗难度大或需要联合脏器切除，可行新辅助治疗以减小肿瘤及转移灶、增加肿瘤完全切除（R0）率，同时进一步降低术后远处转移和肿瘤的复发率。本例患者临床分期为cT_4bN_3aM₀、Ⅳa期，经过2周期新辅助治疗后，患者肿瘤病灶完全消失，现将其临床表现、影像学结果、病理学结果及治疗过程阐述如下，并结合相关文献分析，为该类疾病的诊治提供参考。

1 病例资料

患者系38岁青年男性，以“上腹部不适伴吞咽困难、呕吐20余天”之主诉于当地医院就诊，行胃镜检查提示：贲门口可见粘膜隆起，狭窄，至胃底后壁处可见一大小约2.5 cm×2.0 cm的不规则溃疡，底不平，覆污苔，周边粘膜呈高低不平的卷边状隆起，病变致局部僵硬，活检组织弹性差，接触易出血（图1）。考虑贲门胃底癌、慢性浅表性胃炎。病理学检查结果提示：（贲门胃底溃疡）腺癌。未进行进一步检查及治疗，来院就诊。入院后行上腹部+下腹部+盆腔增强CT检查提示：食管下段、贲门、胃体壁不均匀增厚并强化，胃周、肝胃间及脾动脉旁多发肿大淋巴结，考虑肿瘤性病变（胃癌，cT_4bN_3aM₀）合并淋巴结转移（图2）。因患者无法提供外院病理学检查结果，遂行外院病理组织切片本院会诊回报：（贲门胃底溃疡）腺癌；免疫组化结果提示：MSS（微卫星稳定）、HER2（人表皮生长因子受体2）（2+）、PD-L1（细胞程序式死亡配体1） CPS值约90。心电图及胸部CT、常规及生化指标与肿瘤学指标均未见明显异常。

2 诊疗经过

该患者临床分期为cT_4bN_3aM₀（Ⅳa期），属于局部晚期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC），经胃肿瘤多学科诊疗团队讨论后，考虑到患者无急诊手术指征，建议先行新辅助治疗。拟采用“改良FLOT方案+信迪利单抗免疫治疗”，具体方案为：紫杉醇（白蛋白结合型）300 mg d1+奥沙利铂150 mg d1+亚叶酸钙 400 mg d1+5-氟尿嘧啶4.0 g d1，q2w；信迪利单抗200 mg d2，q3w。于2022年12月8日行第一周期治疗，治疗期间除腹泻、呕吐外未见其他明显不适及副反应，给予对症治疗后缓解。第一周期治疗结束后，患者吞咽困难及上腹部不适症状较前有明显改善，提示治疗有效。遂于2023年1月3日行第二周期治疗，方案同前。后患者因症状明显改善及经济原因，未按时来院行进一步治疗。期间未接受任何治疗。2023年12月29日患者于当地医院复查胃镜提示：贲门开闭好，黏膜光滑，内镜顺利通过。胃体黏膜红白相间，以红为主，大弯皱襞较粗、蛇形。体上后壁可见一约1.0 cm×1.0 cm凹陷性改变，表面光滑，无苔，活检2块质硬。诊断考虑为：慢性萎缩性胃炎（C1）伴糜烂、胃体凹陷性病变（图3）。病理学检查回报为（胃体上后壁）中度慢性非萎缩性胃炎伴急性活动（图4）。现患者无任何不适，吞咽困难症状及上腹不适症状完全消失。结合患者临床症状及胃镜病理学检查结果，目前病情已达到临床完全缓解，现已找不到肿瘤存在的证据并且肿瘤及肿瘤治疗所产生的不适都已消失。该治疗方案给患者带来了确切的治疗效果。

3 讨论

胃癌是全球常见的消化系统恶性肿瘤，是全球第五大常见癌症和第三大常见癌症死亡原因。全球每年约有70万人死于胃癌^［1］，其转移和复发率高，患者的预后差，5年生存率低于20%^［2］。由于胃癌患者缺乏早期特异性症状以及患者的重视程度不高，在就诊时常常处于疾病进展期，约有30%~40%的进展期胃癌患者在初诊时已经失去了根治性手术的机会^［1］，即便手术也很难达到RO切除，从而导致患者预后不佳，生存周期短。LAGC患者疗效差，手术达到R0切除比例低，从而导致其并发症多，预后差。新辅助治疗目前在全球范围内被认为是LAGC患者的首选治疗。因为它能够促进手术达到R0切除同时与辅助化疗联合使用时可改善患者生存率，5年总生存率提高了13%~14%，这已被两项随机Ⅲ期研究（MAGIC trial^［3］ and ACCORD-07 trial^［4］）证实。本例患者初次就诊临床分期为cT_4bN_3aM₀、Ⅳa期，已经属于LAGC，该患者能达到临床完全缓解与其PD-L1 CPS评分较高相关。相关研究证实：PD-L1阳性表达的胃癌患者预后明显差于PD-L1阴性患者^［5］。PD-L1，又称CD 274、B7-H1，是一种跨膜蛋白，通常表达于抗原呈递细胞和肿瘤细胞表面。PD-L1与其受体程序性死亡受体1（PD-1）特异性结合激活T细胞中PD-1受体下游信号传导，从而抑制T细胞的增殖、细胞因子产生及释放和细胞毒性^［6］。这种免疫力的下调会阻止自身免疫，肿瘤细胞利用这种机制来保护自己免受免疫攻击，造成所谓的肿瘤免疫逃避。抑制PD-L1或PD-1将增强T细胞对癌症的应答。这种方法被称为基于PD-1/PD-L1的免疫疗法。相关临床研究已证实化疗联合免疫治疗用于晚期胃癌一线治疗的疗效及安全性。ORIENT-16研究^［7］是中国首个证实免疫一线治疗显著延长全人群胃癌总生存的Ⅲ期临床研究。在该临床研究中，各亚组不同PD-L1 CPS表达的人群总生存期（overall survival， OS）均延长。信迪利单抗联合化疗治疗方案在PD-L1 CPS≥5和全人群，OS均显著获益，3年OS率是化疗组的近3倍；中位生存时间达到19.2个月，较传统化疗OS延长50%；无进展生存期（progression-free survival， PFS）均显著获益，2年PFS率是化疗组的3倍；且该方案缓解率高、缓解持续时间长并且安全可耐受。除了上述研究外，还有众多Ⅲ期临床试验已证实化疗联合免疫治疗用于LAGC一线治疗的疗效及安全性。KEYNOTE-585研究^［8］显示：在局部晚期可切除的胃和胃食管结合部（G/GEJ）腺癌中，与安慰剂+FLOT相比，新辅助和辅助帕博利珠单抗+FLOT将病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率提高了10.0% （95%CI，1.3~19.7）。EFS（无事件生存期）的差异表明围术期帕博利珠单抗+FLOT优于安慰剂+FLOT HR 0.79（95%CI，0.52~1.22）；中位数： NR VS 30.9 mth。与安慰剂+FLOT相比，帕博利珠单抗+FLOT无新安全性事件报道。还有一项名为MATTERHORN的临床研究^［9］，该研究是第一项评估围术期度伐利尤单抗联合FLOT治疗可切除GC/GEJC的全球，Ⅲ期，随机，双盲研究。结果显示，与安慰剂联合FLOT相比，围术期度伐利尤单抗联合FLOT在各个地区人群中显示一致的pCR率改善。亚洲患者的pCR率提高了13%；非亚洲患者的pCR率提高了12%。在微卫星高度不稳定性（MSI-H）和非MSI-H亚组中均观察到pCR率获益，且该方案具有可耐受的安全性。该临床研究仍在进行中，主要终点是无事件生存期（EFS）。综合以上众多临床试验结果，我们认为化疗联合免疫治疗用于LAGC治疗已经取得显著疗效，患者在接受免疫治疗后OS、PFS得到明显改善且肿瘤的pCR率也得到了显著提升。

本例结合患者临床分期以及PD-L1高表达特点，选择“化学治疗+免疫治疗”方案。患者对治疗方案敏感，肿瘤病灶缩小甚至消失，患者吞咽困难症状完全缓解，且病理学检查结果由恶性肿瘤转为慢性炎症，实现了临床完全缓解。这是新辅助治疗带来的本质性改变，也体现了积极普及和推广新辅助治疗的重要性。就目前而言，临床中面对LAGC患者，可积极鼓励患者行新辅助治疗，从而为后续进一步治疗以及延长患者生存周期打下坚实的基础。

参考文献

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基金资助

国家自然科学基金(82260545)

陕西省卫生健康委员会重点研发项目(2022A016)

北京科创医学发展基金(KC2021-JX-0186-86)

陕西省人民医院拔尖人才项目(2021BJ-01)

陕西省人民医院科技发展孵化基金(2021YJY-11)