铁死亡在糖尿病足溃疡中的作用

摘要

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers， DFU）是糖尿病患者常见的严重并发症，其发病机制复杂，包括慢性炎症、氧化应激和组织修复障碍。近年来，铁死亡（ferroptosis）作为一种由铁依赖性脂质过氧化引发的程序性细胞死亡方式，因其在DFU中的潜在作用而备受关注。本综述全面总结铁死亡在DFU病理生理学过程机制中的作用，重点探讨其分子机制、铁死亡抑制策略及其治疗潜力。进一步分析铁死亡与其他细胞死亡形式的交互作用，以期靶向铁死亡的多模式治疗方法和精准医学策略，能为DFU糖尿病足溃疡患者提供新的治疗选择。

关键词

糖尿病足溃疡 / 铁死亡 / 脂质过氧化 / 氧化应激 / 靶向治疗

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种以高血糖为特征的慢性进展性疾病。1990年至2022年，全球>18岁成年糖尿病患者数量从1990年的约2亿激剧增至8.28亿^［1］。糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers， DFU）是糖尿病患者最严重且最具挑战性的并发症之一，是糖尿病患者踝关节以远的皮肤及其深层组织破坏，常合并感染和下肢不同程度的动脉闭塞症，严重者累及肌肉和骨组织。DFU是糖尿病患者最主要的健康负担，其发病率在全球糖尿病患者中高达15%~25%^［2］。DFU患者年死亡率高达11%，截肢患者更是高达22%^［3］。尽管常规治疗方法取得了显著疗效，包括扩血管药物、抗凝药物、伤口敷料、高压氧治疗、敏感抗生素的使用和伤口清创，缓解和延缓了疾病的进展，但这些患者仍然经常发生持续性不愈合的足部溃疡。因此，DFU的治疗仍然缺乏可行的解决方案。DFU发病机制复杂，是多因素共同作用的结果，包括神经病变、微血管病变、炎症反应及免疫调节异常等^［4］，鉴于DFU复发率高，因此，DFU病理生理学改变及其机制仍然有待探索。铁死亡（ferroptosis）是由铁依赖的脂质过氧化介导的，其特征为铁过载、脂质活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione Peroxidase 4，GPX4）失活^［5］。

近年来研究发现，铁死亡参与糖尿病并发症的进展过程，除了对心血管、神经、肾脏、视网膜等产生不利影响，铁死亡在DFU病理生理学过程中也发挥着重要的作用^［6］，抗铁死亡后可促进溃疡伤口愈合^［7］。本文通过综述铁死亡在DFU发病中的病理学机制、治疗策略，以期为DFU的诊疗提供新的研究视角。

1 铁死亡的分子机制与DFU的病理联系

铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞凋亡形式，特征是铁超载和脂质过氧化驱动。DFU的病理生理学过程复杂，高血糖环境是重要因素，高糖环境会导致成纤维细胞和血管内皮细胞产生更多的活性氧及脂质过氧化产物，降低细胞迁移和存活能力。

目前研究发现铁死亡的核心分子特征有如下3种：① GPX4功能障碍：GPX4是清除脂质过氧化物的关键酶，高糖环境下其活性下降导致铁死亡，同时GPX4的失活会导致脂质过氧化积累，最终引发细胞死亡^［8］。② 铁蛋白自噬（ferritinophagy）：指主要通过溶酶体分解铁蛋白（ferritin）释放铁离子，导致细胞内铁过载，加剧活性氧生成^［9］。③ 脂质过氧化：是铁死亡的核心事件，由ACSL4和ALOX5等酶催化形成，这些酶的上调可显著增加膜脂质的易损性，最终导致细胞破坏^［10］。而这些特征，在细胞凋亡、维持细胞稳态、改善创面的愈合环境及促进创面的修复中起着非常关键的作用。

伤口部位的持续炎症和氧化应激是DFU愈合延迟的主要表现。DFU患者的高糖环境通过诱导氧化应激和炎症反应，使血浆中存在多种游离铁，促进了铁死亡的发生^［11］，这是DFU的重要病理生理机制。

研究^［12］发现，DFU患者组织中GPX4和SLC7A11的表达水平显著下降，这些基因的功能缺失会使细胞更容易受到脂质过氧化的损伤，继而发生周围神经和血管损伤以及炎症级联反应增加。与此同时，铁蛋白自噬的过度激活会加剧铁离子的积累，进一步恶化组织损伤^［13］。巨噬细胞在伤口愈合中发挥着至关重要的作用，能够促进血管生成、胶原沉积和伤口愈合。研究^［14］表明，巨噬细胞中的铁调节异常会通过分泌促炎因子加剧DFU。巨噬细胞的极化失衡会通过增强炎症反应和氧化应激，促进铁死亡的发生^［19］。这些结果均表明，铁死亡是DFU伤口愈合延迟的潜在的重要机制之一。在糖尿病大鼠模型中，在伤口上直接应用铁螯合剂或铁死亡抑制剂能够促进伤口愈合。上述结果表明铁死亡与糖尿病伤口的发病机制有关，是糖尿病伤口的潜在治疗靶点。

2 铁死亡相关药物在DFU治疗中的潜在价值与应用

随着对铁死亡在DFU中作用机制的不断探索，研究者已经发现多种针对铁死亡抑制剂、天然化合物及相关信号通路，旨在评估这些药物在治疗DFU中的潜在临床效果。

2.1 铁死亡抑制剂与DFU的治疗

铁死亡抑制剂的作用机制主要是抑制脂质过氧化，调节铁代谢，发挥抗炎作用。因此，可能成为治疗DFU的一种新策略。

糖尿病创面高糖微环境往往诱发晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGE），AGE其可抑制内皮细胞和成纤维细胞的增殖，诱导活性氧的表达，并参与炎症破坏胶原蛋白和弹性蛋白的结构，影响伤口的血液循环，从而延缓糖尿病伤口的愈合^［16］。AGE建立糖尿病内皮细胞损伤模型，发现铁死亡抑制剂，铁抑素1（ferrostatin-1，Fer-1）和去铁胺可以减缓AGE引起的内皮细胞损伤，从而加速DFU的愈合。

虽然目前铁死亡抑制剂在DFU治疗中的研究还处于早期阶段，但已有的研究结果令人鼓舞。铁死亡抑制剂可能通过减少细胞凋亡和促进细胞功能恢复，改善DFU的组织损伤。

2.2 铁死亡相关的天然化合物与DFU的治疗

天然化合物在DFU治疗中表现出多种优势。研究^［17］证实白藜芦醇通过减少脂质过氧化和炎症反应，加速DFU的愈合。姜黄素是一种多功能抗氧化剂，能够通过调节铁代谢抑制铁死亡，并显示出显著的组织修复潜力^［18］。橙皮素是一种天然存在于柑橘类水果中的黄酮类化合物。研究^［19］发现橙皮素通过激活SIRT3抑制铁死亡促进糖尿病创面愈合。

水凝胶是一种伤口敷料，其主要作用是为伤口提供湿润环境，促进吸收组织渗出液，并传递促进治疗的药物，以加速愈合过程^［20］。透明质酸水凝胶具有无毒、生物相容性等特性，被广泛应用于伤口愈合。伤口中基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的高表达是阻碍糖尿病患者伤口愈合过程的重要因素^{［17， 21］}。明胶可在MMP-9存在下降解。基于糖尿病创面愈合的需要，一种以氧化透明质酸和酰肼接枝明胶为主要成分的MMP-9响应性可注射双元杂化水凝胶应运而生，其原理是将水凝胶与药物肉桂醛混合，局部注射并交联成凝胶，明胶降解释放肉桂醛，抑制铁死亡，加速DFU愈合^［22］。研究^［23］证明MMP-9响应性水凝胶通过抑制内皮细胞铁死亡促进糖尿病伤口愈合。此外，代谢物衣康酸酯的衍生物，衣康酸4-辛酯（itaconic acid 4-octyl ester，4OI）具有抗氧化和抗炎特性，调控铁死亡。将4OI修饰的黑磷纳米片掺入光敏、多功能明胶甲基丙烯酰胺水凝胶中，以产生具有抗菌和抗氧化特性的新型光热疗法和光动力疗法系统，可用于糖尿病伤口再生。

2.3 铁死亡相关的信号通路与DFU的治疗

目前，DFU治疗的主要方法包括有效控制血糖、改善全身状况、局部清创术去除伤口坏死和角化过度组织，以及使用伤口敷料和高压氧、负压创面吸引治疗，均是为创面创造有利条件，以利于促进肉芽组织再生。但是，它们并不能提供基本的解决方案，DFU仍然存在着高复发率与截肢率。因此，研究DFU的分子机制并确定预测其发生和进展的潜在标志物可能会改善DFU患者的预后，降低截肢率，提高患者的生活质量，降低医疗费用。

铁死亡基因靶点筛选与信号通路调控的研究给DFU治疗的研究带来很多新颖的方向。

Hu等^［24］通过单细胞RNA测序、转录组学分析和机器学习技术，识别了与DFU难愈性相关的5个关键基因，TXN、PHLDA2、RPLP1、MT1G、SDC4被确定为导致DFU难愈合发生和进展的关键因素。而橙皮素通过激活SIRT3抑制铁死亡促进糖尿病创面愈合。研究发现4OI具有通过调控Keap1/Nrf2/GPX4信号轴改善血管内皮细胞（VEC）中高糖诱导的VEC铁死亡的潜力，从而促进DFU伤口愈合。

另有研究^［25］表明，SIRT1/Nrf2/p62信号通路在调控脂质代谢和自噬过程中发挥了重要作用，其激活能够有效抑制铁死亡并促进组织修复。Wnt/β- catenin信号通路在调节细胞生长、组织修复、器官发育等方面至关重要。近年来，基于Wnt/β-catenin通路调控DFU创面愈合的中药及中药活性成分研究较多，以期为DFU的新药研发及临床治疗提供参考。多项研究^［26］发现，Wnt/β-catenin信号转导调控DFU愈合的各个阶段，尤其在调节炎症、促进新生血管方面发挥着重要的作用。虽然调控Wnt/β- catenin信号通路^［27］改善DFU创面愈合的中药研究取得了一些进展，但仍存在一些不足，关于中药方剂复方研究偏多，中成药及单体研究较少，中药活性成分的研究还处于基础实验阶段；而中药成分多，作用靶点和途径复杂，各成分之间的相互作用阐明较少。

此外，DFU的病理生理学改变过程中涉及铁死亡与焦亡、凋亡和坏死等其他细胞死亡形式，这些细胞死亡形式之间存在着复杂的交互作用^［28］。研究^［29-30］表明，细胞焦亡通过促进促炎因子的释放，加剧了铁死亡的发生，这些细胞死亡机制可能通过氧化应激和炎症信号通路相互联系，共同影响DFU的进展。

2.4 其他DFU的治疗策略

Zhou等^［31］通过在体内体外模拟2型糖尿病溃疡模型，揭示了铁死亡通路在2型糖尿病溃疡发病机制中的重要作用，进一步发现使用安全性更高的同种异体富血小板血浆（allogeneic platelet-rich plasma，AL-PRP）可以有效地促进功能和结构恢复、抑制炎症因子表达、下调脂质过氧化和氧化应激、降低铁死亡相关因子的蛋白表达，即AL-PRP可以减轻2型糖尿病溃疡的铁死亡表现。Cui等^［32］发现分泌型自噬体通过抑制铁死亡来恢复皮肤修复细胞的功能，以加速DFU的愈合。

3 小结与展望

尽管铁死亡在DFU的治疗中的作用已经得到初步验证，但研究仍然存在很多问题，如机制研究的深度不足，铁死亡与其他细胞死亡形式的协同作用尚未完全明确，缺乏多中心随机对照临床试验，铁死亡抑制剂在特异性和生物安全性方面仍需进一步优化。因此，未来研究仍然需要探索铁死亡与炎症、焦亡等多机制相结合的综合治疗方法。可利用基因编辑技术开发针对铁死亡相关基因的靶向治疗策略。通过纳米技术开发能够精准递送铁死亡抑制剂的载体，提高治疗效果和安全性。综合临床大数据和机器学习模型，进一步挖掘铁死亡相关生物标志物，并优化DFU的治疗方案。

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