肾功能正常的糖尿病足患者发生钙化防御1例及相关文献回顾

摘要

<正>钙化防御（calciphylaxis），是一种以系统性小动脉钙化和组织缺血性坏死为特征的血管性综合征，最早于1962年由Seyle在动物实验中提出^[1],Coats等^[2]于1998年发现该疾病的发生发展与血管壁的钙沉积相关，其主要见于终末期肾病的患者，称为尿毒症性钙化防御或钙化性尿毒症性动脉病变，但也可见于少数非终末期肾病患者，称为非尿毒症性钙化防御。本文报告1例肾功能正常的糖尿病足患者发生非尿毒症性钙化防御的情况。

Graphical abstract

钙化防御（calciphylaxis），是一种以系统性小动脉钙化和组织缺血性坏死为特征的血管性综合征，最早于1962年由Seyle在动物实验中提出^［1］，Coats等^［2］于1998年发现该疾病的发生发展与血管壁的钙沉积相关，其主要见于终末期肾病的患者，称为尿毒症性钙化防御或钙化性尿毒症性动脉病变，但也可见于少数非终末期肾病患者，称为非尿毒症性钙化防御。本文报告1例肾功能正常的糖尿病足患者发生非尿毒症性钙化防御的情况。

1 病例介绍

患者，男，73岁，20余年前患者体检发现血糖升高（具体数值不详），当时无明显口干、多饮、多尿，体重无明显变化，未重视。后血糖逐渐升高，于当地医院就诊，诊断为“2型糖尿病”，先后口服多种降糖药物（具体药物及用法不详），饮食控制差，未规律监测血糖。近5年开始每年因血糖控制差定期于延安市宝塔区医院、延安市博爱医院住院治疗（具体诊疗情况不详），诉经常自测血糖20.0+ mmol/L。4月前患者左足踇趾碰伤后出现局部破溃，自行予“红霉素软膏、酒精消毒”等处理，局部破溃口逐渐扩大，伴分泌物渗出，逐渐出现左足背红肿，无明显疼痛，2周前左足踇趾逐渐发黑（图1），1周前家属自行购买胰岛素注射降糖治疗，偶测血糖>20.0 mmol/L。为求进一步诊治，患者于2023年5月5日于延安大学附属医院内分泌代谢科就诊。患者既往有“高血压病、脑梗死、前列腺炎、白癜风”等病史。

1.1 入院体格检查

体温36.3 ℃，脉搏74次/分，呼吸频率20次/分，血压140/63 mmHg。神志清、精神欠佳，心肺查体未见明显异常。腰骶部、双下肢、双手足可见片状色素脱失，双下肢胫前可见片状褐色色素沉着，双下肢凹陷性浮肿，左侧为著。双下肢活动正常，无肌肉萎缩，膝腱反射、跟腱反射存在，双侧足背、胫后动脉搏动未触及，股动脉可触及搏动。左足红肿，皮温高。左足第1趾发黑坏死，有臭味，左足第1趾根部可见皮肤溃疡，有脓性分泌物渗出。右足无畸形，无溃疡，皮温正常，无局部水肿。双足10 g尼龙丝压力觉、凉温觉、针刺痛觉、位置觉正常，音叉振动觉减弱。

1.2 入院后辅助检查

血常规示：白细胞计数：9.73×10 e⁹/L，红细胞计数：3.61×10 e¹²/L，血红蛋白测定：106 g/L；超敏C-反应蛋白：>10 mg/L，C-反应蛋白测定：91.24 mg/L；降钙素原：<0.05 ng/ml；红细胞沉降率测定：134 mm/h；尿常规示：葡萄糖1+，酮体-，蛋白质3+，亚硝酸盐+，上皮细胞42.8 uL，细菌1 169 uL；肾功能示：血β2微球蛋白：3.91 mg/L，尿素氮：9.4 mmol/L，肌酐：85.6 umol/L；血清电解质示：钾：3.9 mmol/L，钠：137.8 mmol/L，氯：103.2 mmol/L，钙：2.33 mmol/L，磷：1.15 mmol/L；血凝系列：血浆D-二聚体检测：1.13 mg/L，纤维蛋白原：8.48 g/L，纤维蛋白（原）降解产物：5.1 ug/mL。肝功能：总蛋白：56.3 g/L，白蛋白：25.8 g/L，白球比：0.85；糖化血红蛋白：10.8%；25-羟基维生素D3：8.32 ng/mL；甲功：三碘甲状腺原氨酸：0.81mmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸：3.18 pmol/L；甲状腺过氧化物酶抗体检测：>1 300 IU/mL。心脏超声示：静息状态下，主动脉硬化，主动脉瓣钙化，考虑老年退行性病变，左室收缩及舒张功能正常，彩色血流未见明显异常。下肢血管超声示：双下肢动脉粥样硬化并广泛斑块形成，双侧胫前及胫后动脉节段性狭窄（以左侧为著）。足正、斜位DR（左侧）示：左足骨质疏松，左足软组织部位迂曲管状高密度影，考虑血管粥样硬化（图2）。踝关节正、侧位DR：双踝关节骨质疏松，周围部分血管壁钙化，请结合临床（图2）。双下肢动脉CT血管成像：① 双下肢动脉粥样硬化；② 环周配合差，部分图像伪影大，左侧腘动脉显示不清晰，建议复查。糖尿病足周围神经病变检查报告：双足触觉正常，振动觉减弱。提示双下肢有发生神经性溃疡的中度风险。ABI：左0.79，右1.16。baPWV：左（1979），右（2529）。动脉硬化检查：动脉硬度判定为5，血管狭窄。内脏脂肪面积：53 cm²，腹部皮下脂肪面积：150 cm²。

1.3 入院后治疗

入院后积极治疗原发病，给予胰岛素联合药物降糖、降压、抗凝、调脂、稳斑、抗感染、改善循环、营养神经、清创换药等综合治疗，于换药中取局部坏死组织送病理学检查：（左足）送检皮肤及皮下组织，局部坏死，可见大量增生的血管，部分血管壁钙化。免疫组化结果：CD34血管（+），ERG血管（+）。诊断为钙化防御，于5月29日启用硫代硫酸钠局部注射治疗以改善血管钙化，经多次局部注射治疗后局部红肿减轻，且观察发现局部毛细血管血供较前明显改善，患者出院后间断门诊换药治疗，后随访患者出院2月后于家中猝死。

2 讨论

钙化防御十分罕见但死亡率高，感染和器官衰竭是其主要的死因^［3］。据调查^［4-5］显示，与尿毒症性钙化防御/钙化性尿毒症性动脉病变相关的钙化防御患者的1年死亡率为45%~80%，而与非尿毒症性钙化防御相关的钙化防御患者的1年死亡率为25%~45%。近年来，糖尿病足与动脉钙化的关系逐渐受到人们关注，糖尿病患者较普通人群更易发生钙化防御，而钙化防御会导致已受损的皮肤溃疡更易发生缺血性坏死，本文即为一例肾功能正常的糖尿病足患者发生非尿毒症性钙化防御的罕见病例报告。该患者存在典型皮损特征：左足第1趾发黑坏死，根部可见皮肤溃疡，有脓性分泌物渗出，左足踇趾表皮、真皮和皮下组织发生广泛缺血性坏死，实验室检查肾功能基本正常，存在凝血指标异常，炎症指标高，25-羟基维生素D缺乏，钙、磷及PTH未见明显异常，影像学及皮肤活检结果提示大量增生的血管，部分血管壁钙化，免疫组化CD34、ERG血管阳性均可提示血管内皮细胞分化，考虑血管增生及慢性炎症，且患者合并有糖尿病的高危因素，无其他相关药物服用史。患者无华法林服用史，且活组织病理学检查提示血管钙化而无血栓形成，排除华法林相关皮肤坏死；患者无发热，炎症指标偏高但病理学活检应为炎症改变而非血管钙化，可排除感染性血管炎；患者无雷诺现象，无皮肤广泛硬化表现，活检应显示胶原纤维增生而非血管钙化，可排除系统性硬化症；动脉粥样硬化则多见于大中动脉，而钙化防御多见于小动脉，该患者活检提示为足部小动脉血管发生钙化，且伴有周围皮肤坏死，排除动脉粥样硬化诊断；患者虽合并糖尿病足，但糖尿病性皮肤坏疽活检仅显示为皮肤和软组织坏死，可伴感染，不出现血管钙化，可排除糖尿病性皮肤坏疽；皮肤钙质沉着症表现为皮肤和皮下组织钙化，而非血管钙化，可排除皮肤钙质沉着症；此外，根据活检结果，无脂肪组织及筋膜层坏死及感染，排除脂膜炎及坏死性筋膜炎，因此综合考虑，该患者诊断为糖尿病足合并钙化防御。

目前钙化防御的病因尚未完全阐明，除慢性肾功能不全、血液透析、肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病等易发因素外^［4］，甲状旁腺功能亢进，以及长期应用糖皮质激素、甲氨蝶呤、华发林、钙剂和维生素D治疗等也与之相关^［6］。目前研究主要认为钙化防御的发生是由于血管平滑肌细胞的促钙化与抑钙化作用之间的平衡被打破，从而激活NF-κB/RANKL途径，导致血管平滑肌细胞转分化为成骨表型，发生血管钙化^［7］，其中促钙化因素如骨形态发生蛋白2（BMP-2）、BMP-4、硫酸吲哚酚（IS）、碱性磷酸酶（AKP）、成纤维细胞生长因子23（FGF23）等，而抑钙化因素如基质Gla蛋白（MGP）、胎球蛋白-a（fetuin-A）、骨保护素（OPG）、BMP-7等^［8-11］。此外，钙磷代谢紊乱也被认为是钙化防御发生机制之一，钙磷代谢紊乱通常发生于终末期肾病患者身上。终末期肾病患者肾小球滤过率下降，磷酸盐排出受阻，钙大量丢失，同时肾脏实质破坏，维生素D3合成不足，导致钙吸收减少，出现高血磷、低血钙的钙磷代谢紊乱。而持续的低钙高磷状态，会刺激机体甲状旁腺组织增生，产生大量甲状旁腺激素（PTH）以调整钙磷的代谢水平。但过量的PTH会导致继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的发生，进一步加剧钙磷代谢紊乱，人体平滑肌细胞持续暴露高磷环境中，转化为成骨样细胞，促使组织钙化，诱导钙化防御的发生^［12］。当然，上述机制虽得到多数学者认可，但仍无法解释钙化防御的个体易感性，其发病机制仍有待进一步研究。

临床上，根据发生的部位钙化防御可分为中心型（累及皮下脂肪组织丰富的中心区域，如腹部、臀部、大腿或乳房）和外周型（局限于脂肪组织较少的外周区域，如手、脚、阴茎）^［13］。前期表现多以瘙痒为主，后期皮损的表现形式多种多样，如硬化、斑块、结节、青斑、紫癜等，若不及时加以治疗，则病变可迅速发展为痛性顽固性的皮肤溃疡，可伴恶臭，上覆黑色焦痂，甚至出现坏疽；病情较重者可侵及内脏器官（如肺、心肌、小肠等）^［14］。目前国内外关于钙化防御仍无明确的诊断标准，对于存在高危因素及典型皮损表现的患者，结合各项实验室检查指标改变，如PTH升高、高血钙、高血磷、钙磷乘积>55（mg/L），排除其他引起类似皮损表现的疾病，如华法林诱导的皮肤坏死、动脉粥样硬化性血管疾病、静脉淤血性溃疡、营养不良性钙质沉着病等，可作出临床诊断，但皮肤组织病理学检查才是诊断的金标准^［15］。钙化防御的组织病理学改变为软组织、微动脉及小动脉管壁内膜钙化、肥厚，导致血管阻塞、血栓形成。单独的血管内钙沉积不足以诊断钙化防御，特别是终末期肾病患者，在诊断时还应考虑表皮、真皮和皮下组织的血管外钙沉积和缺血性坏死^［16］。

针对钙化防御的治疗仍无明确有效的方案，目前的治疗主要为多学科管理及药物治疗。一经发现，首先应停用可能导致钙化防御的药物，如华法林、维生素D、铁剂、免疫抑制剂等，针对伤口的治疗主要是清除分泌物及坏死组织，避免感染的发生，促进伤口愈合，方法包括外科清创术、植皮以及负压吸引等，高压氧治疗亦可作为促进伤口愈合的一种对症处理办法^［17］，通过将正常或高压的氧气输送到溃疡的缺氧组织中促进成纤维细胞增殖及血管生成以促进伤口愈合。目前仍无针对钙化防御治疗的特效药物，而硫代硫酸钠（STS）被认为是重要的治疗药物之一。

2004年STS首次被应用于治疗钙化性尿毒症性动脉病变^［18］，此后相关报道^［19］越来越多，在一项对172例发生钙化防御的血透患者的研究中，47.2%的患者STS治疗明显改善，26.4%的患者则完全缓解。近年来国内也陆续出现使用STS治疗钙化防御的个案报道。先前STS在临床主要用于治疗皮肤瘙痒症、慢性荨麻疹、药疹、氰化物以及砷剂等的中毒，后来研究发现，STS作为一种有效的抗氧化剂和钙螯合剂，可对代谢综合征、糖尿病、慢性肾病及尿毒症引起的小动脉钙化有明显的改善作用^［20］，亦可治疗维持性血液透析患者的血管钙化，对改善预后具有重要意义^［21］。而其治疗钙化防御的机制可能是由于自身高效的抗氧化性能，有助于清除与活性氧相关的未配对电子，恢复血管内皮功能，并增加血管内皮NO的产生，从而促进血管扩张^［20］，此外，对于已发生糖尿病足溃疡的患者，STS也可以达到减轻炎症和疼痛，促进溃疡愈合的作用^［22］。然而在近期一项Meta分析^［23］则显示STS静脉注射与慢性肾脏病患者钙化防御的皮损改善及预后无关，目前STS在钙化防御中的应用仍属于超药品说明书用药，因此其安全性、疗效、最佳治疗剂量、治疗持续时间等仍有待进一步研究和探索。

此外，其他治疗措施还包括应用双膦酸盐、补充维生素K、抗凝治疗、甲状旁腺切除术、肾脏移植、干细胞再生治疗^［24］等，方法复杂且目前效果欠佳，随着维持性血液透析患者的日渐增加，钙化防御患者势必相应增多，因此仍需进一步完善相关研究试验，不断探索更多新型且更加有效的疗法，加深对钙化防御的认识，降低发病率和死亡率，改善患者的生活质量。

参考文献

[1] SELYE H， GENTILE G， PRIORESCHI P. Cutaneous molt induced by calciphylaxis in the rat［J］. Science，1961，134（3493）：1876-1877.

[2] COATES T， KIRKLAND G， DYMOCK R，et al. Cutaneous necrosis from calcific uremic arteriolopathy［J］. American Journal of Kidney Diseases，1998，32（3）：384-391.

[3] 高幼垣，傅强，周泽华，等. 钙化防御的研究进展［J］. 临床内科杂志，2020，37（11）：818-819.

[4] MCCARTHY J T， EL-AZHARY R A， PATZELT M T，et al. Survival，risk factors，and effect of treatment in 101 patients with calciphylaxis［J］. Mayo Clinic Proceedings，2016，91（10）：1384-1394.

[5] GHOSH T， WINCHESTER D S， DAVIS M D P，et al. Early clinical presentations and progression of calciphylaxis［J］. International Journal of Dermatology，2017，56（8）：856-861.

[6] GOLI A K， GOLI S A， SHAH L S，et al. Calciphylaxis：A rare association with alcoholic cirrhosis. are deficiencies in protein C and S the cause？［J］. Southern Medical Journal，2005，98（7）：736-739.

[7] SEETHAPATHY H， NOUREDDINE L. Calciphylaxis：Approach to diagnosis and management［J］. Advances in Chronic Kidney Disease，2019，26（6）：484-490.

[8] BAHRANI E， PERKINS I U， NORTH J P. Diagnosing calciphylaxis：A review with emphasis on histopathology［J］. The American Journal of Dermatopathology，2020，42（7）：471-480.

[9] NIGWEKAR S U， JIRAMONGKOLCHAI P， WUNDERER F，et al. Increased bone morphogenetic protein signaling in the cutaneous vasculature of patients with calciphylaxis［J］. American Journal of Nephrology，2017，46（5）：429-438.

[10] GARCÍA-LOZANO J A， OCAMPO-CANDIANI J， MARTÍNEZ-CABRIALES S A，et al. An update on calciphylaxis［J］. American Journal of Clinical Dermatology，2018，19（4）：599-608.

[11] GUPTA S， BABY D， UPADHYAY M，et al. Calciphylaxis and its diagnosis：A review［J］. Journal of Family Medicine and Primary Care，2019，8（9）：2763.

[12] 张蕊，张念荣，席秋萍，等. 维持性血液透析合并难治性继发性甲状旁腺功能亢进患者腹主动脉钙化相关因素分析［J］. 肾脏病与透析肾移植杂志，2017，26（5）：432-437.

[13] NIGWEKAR S U， THADHANI R， BRANDENBURG V M. Calciphylaxis［J］. New England Journal of Medicine，2018，378（18）：1704-1714.

[14] KODUMUDI V， JEHA G M， MYDLO N，et al. Management of cutaneous calciphylaxis［J］. Advances in Therapy，2020，37（12）：4797-4807.

[15] ZHOU Y Y， CHEN Y H， YIN G，et al. Calciphylaxis and its co-occurrence with connective tissue diseases［J］. International Wound Journal，2023，20（4）：1316-1327.

[16] COLBOC H， MOGUELET P， BAZIN D，et al. Localization，morphologic features，and chemical composition of calciphylaxis-related skin deposits in patients with calcific uremic arteriolopathy［J］. JAMA Dermatology，2019，155（7）：789.

[17] 郝阳阳，张梁宇，陈杨. 高压氧治疗皮肤病的研究进展［J］. 中华皮肤科杂志，2016，49（9）：672-675.

[18] CICONE J S， PETRONIS J B， EMBERT C D，et al. Successful treatment of calciphylaxis with intravenous sodium thiosulfate［J］. American Journal of Kidney Diseases，2004，43（6）：1104-1108.

[19] NIGWEKAR S U， BRUNELLI S M， MEADE D，et al. Sodium thiosulfate therapy for calcific uremic arteriolopathy［J］. Clinical Journal of the American Society of Nephrology，2013，8（7）：1162-1170.

[20] GOODMAN W G， LONDON G， AMANN K，et al. Vascular calcification in chronic kidney disease［J］. American Journal of Kidney Diseases，2004，43（3）：572-579.

[21] BRUCCULERI M， CHEIGH J， BAUER G，et al. Dialysis Rounds A dialysis case Presentation and Discussion Edited by Roger A. rodby：Long-term intravenous sodium thiosulfate in the treatment of a patient with calciphylaxis［J］. Seminars in Dialysis，2005，18（5）：431-434.

[22] 刘湘华，陈建军，罗耀明，等. 硫代硫酸钠对MHD患者血管钙化及心功能的影响分析［J］. 现代诊断与治疗，2023，34（11）：1670-1672+1702.

[23] WEN W， PORTALES-CASTILLO I， SEETHAPATHY R，et al. Intravenous sodium thiosulphate for calciphylaxis of chronic kidney disease：A systematic review and meta-analysis［J］. JAMA Network Open，2023，6（4）：e2310068.

[24] BIAN A N， YE X X， WANG J，et al. Therapeutic effects and mechanism of human amnion-derived mesenchymal stem cells on hypercoagulability in a uremic calciphylaxis patient［J］. Renal Failure，2023，45（1）：2218483.