儿童哮喘对成年后健康结局影响的文献系统评价

A systematic evaluation of the literature on the impact of childhood asthma on health outcomes in adulthood

摘要

目的 明确儿童哮喘与成年后健康结局之间的关系，为儿童哮喘的规范化管理和长期健康干预提供科学依据。 方法 计算机系统检索中国知网、中国生物医学文献服务系统、维普网、万方数据知识服务平台、PubMed、Embase、the Cochrane library、Web of Science中关于儿童哮喘管理对成年后健康结局影响的队列研究、病例对照研究、横断面研究，检索时限为建库至2024年10月，按照纳入与排除标准由2名研究者独立筛选文献及质量评价，采用描述性分析法对结果进行整合与分析。 结果 共纳入19篇，涉及研究对象40 499例。分析结果显示，儿童哮喘导致成年后肺功能减退，但不会或仅仅轻微影响成年后身高，与心血管功能的关系不明确。 结论 中重度持续性儿童哮喘对个体成年后的健康结局有显著影响，应加强对哮喘患儿的关注，亟待采取科学的治疗方案，以预防及减少对患儿成年后的影响。

Abstract

Objective To clarify the relationship between childhood asthma and adult health outcomes， providing a scientific basis for the standardized management of childhood asthma and long-term health interventions. Methods A computer-based search was conducted in CNKI， CBM， VIP， Wanfang Data Knowledge Service Platform， PubMed， Embase， the Cochrane Library， and Web of Science for cohort studies， case-control studies， and cross-sectional studies on the impact of childhood asthma management on adult health outcomes. The search was limited to studies published from the inception of these databases to October 2024. Two researchers independently screened the literature and evaluated the quality according to the inclusion and exclusion criteria. The results were integrated and analyzed using descriptive analysis. Results A total of 19 studies were included， involving 40 499 participants. The analysis showed that childhood asthma leads to a decline in lung function in adulthood， but has no or only a minimal impact on adult height. The relationship between childhood asthma and cardiovascular function in adulthood remains unclear. Conclusion Moderate to severe persistent childhood asthma has a significant impact on adult health outcomes. It is necessary to pay more attention to asthma patients and establish scientific treatment plans to prevent and reduce the impact on children's health in adulthood.

Graphical abstract

关键词

儿童哮喘 / 成年 / 健康结局 / 系统评价

Key words

Childhood asthma / Adulthood / Health outcomes / Systematic review

支气管哮喘是一种儿童常见的慢性炎症性气道疾病^［1］。以喘息、咳嗽、气促、胸闷为典型症状，呈现诱因多样性、反复发作性、时间节律性、季节性、可逆性的特征。近年来，我国儿童哮喘患病率呈持续上升趋势。同时，西安市的1项研究^［2］显示，哮喘患儿中仅有26.07%达到良好控制水平。哮喘的反复发作不仅对其家庭造成负担，同时也消耗着医疗资源^［3］。研究^［4］显示，儿童哮喘会影响肺功能的发育及转归，儿童哮喘的反复及持续发作至成年期，在一定程度上导致患者成年期的肺功能损害，1项横断面调查^［5］显示，慢阻肺（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的发生与儿童哮喘的相关性较强，1项Meta分析结果^［6］显示，中重度哮喘可能会对成年的终身高产生影响。本研究旨在通过文献系统评价探讨儿童哮喘健康管理与其成年后健康结局之间的关系，为制定哮喘患儿健康管理的有效干预措施，改善其成年健康结局提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane library、Web of Science、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献服务系统，检索关于儿童哮喘患者的管理对其成年后健康结局影响的相关研究，检索时间为建库至2024年10月31日，同时纳入筛查文献中的参考文献进行补充，采取“主题词+自由词”的方式进行检索，中文检索词包括：幼儿、儿童、小儿、哮喘、成人、成年、生长、身高、肺功能、慢性阻塞性肺气肿；英文检索词包括Infant，Infants，Child，Children，Asthma，Asthmas，Asthma， Bronchial，Bronchial Asthma，Adult，Adults，Growth，Child Development，Personality Development，Body Height，Heights，Function Test， Respiratory Function Tests， Respiratory，Respiratory Function，Pulmonary Function Tests，Pulmonary，Lung Function Tests，Lung Function Test，Pulmonary Function，Pulmonary Function Test，Pulmonary Disease，Chronic Obstructive，Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD，Chronic Obstructive Lung Disease，Chronic Obstructive Airway Disease，Airflow Obstruction，Chronic，Airflow，Obstructions，Chronic，Chronic Airflow Obstructions，Chronic Airflow Obstruction，Outcome.

1.2 方法

1.2.1 文献的纳入与排除标准

纳入标准：① 研究对象为成人，且儿童时期患有哮喘；② 研究类型：队列研究、病例对照研究或横断面研究；③ 结局指标：肺功能、身高、心血管功能。排除标准：① 文献类型为综述、Meta分析、会议摘要；② 非中英文文献；③ 重复数据发表文献；④ 无法获取全文。

1.2.2 文献的筛选与数据提取

使用EndNote参考文献管理软件，筛除重复文献，由2名研究员根据纳入与排除标准独立筛选并提取数据，若纳入存在分歧，则由第3名研究者确定，提取的资料包括① 文献的基本特征（包括作者、发表年份，地域，研究设计类型，研究对象，样本量等）；② 研究结果：健康结局（包括肺功能、身高、心血管功能）。

1.2.3 文献评价标准

根据美国卫生保健和研究机构（Agency for Health care Research and Quality， AHRQ）推荐：采用纽卡斯尔-渥太华（Newcastle-Ottawa，NOS）量表^［7］评价队列研究和病例对照研究，包括研究人群的选择、组间可比性、结果或暴露因素的测量3个方面，满分9分，将0~3分文献定义为低质量研究，4~6分定义为中质量研究，7~9分定义为高质量研究；横断面研究的评价标准^［8］包括11个条目，满分11分，将0~3分文献定义为低质量研究，4~7分定义为中质量研究，8~11分定义为高质量研究。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

共检索到1 392篇文献，其中中文文献857篇，英文文献535篇，去除重复文献325篇，剩余1 067篇，通过阅读文献题目及摘要，排除1 016篇不符合标准的文献，经阅读全文后复筛最终纳入文献19篇^［9-27］，其中12篇队列研究，4篇病例对照研究，3篇横断面研究（图1）。

2.2 文献质量评价

采用NOS量表评价12篇队列研究^{［9，12，14-17，19-20，22-23，25，27］}及4篇病例对照研究^{［10-11，13，21］}，得分7~9分，均为高质量研究，3篇横断面^{［18，24，26］}研究，得分为8~10分，为高质量研究，见图1、表1。

2.3 文献结局评价

2.3.1 肺功能

12项研究探讨了儿童哮喘与成年后肺功能的关系，其中8项队列研究的随访时间为14~45年。Grol等人^［9］的研究采用第1秒呼气容积（FEV1）评价肺功能，结果显示，儿童哮喘是22~32岁年龄段低水平FEV1的独立危险因素，其中严重的气道高反应会进一步加重这种影响。同时，规律使用糖皮质激素和戒烟能够减缓FEV1水平的下降。进一步研究表明，儿童哮喘不仅影响肺功能水平，还与气道重塑相关。Rasmussen等人^［14］采用FEV1/VC评价气道重塑性以评价肺功能，发现有儿童哮喘或高气道反应病史的受试者成年后更容易出现肺功能迅速下降。此外，Horak等人^［15］研究证实，频繁哮喘患儿（3个月内有喘息，但每周少于1次）及持续性哮喘患儿（3个月内有喘息，每周超过1次）在42岁的肺功能较正常儿童及不频繁发生哮喘（过去3年内有喘息，但过去3个月无哮喘）的患儿显著降低。此外，Sears等^［16］研究认为，青少年期及成年期肺功能受损的持续性及复发性哮喘患者与儿童哮喘有密切关系，且哮喘发病时间越早，其风险越高。James等^［18］的1项横断面调查进一步指出，儿童哮喘引起的气道结构和功能异常可能导致成年后肺功能受损，尤其是在哮喘患者和吸烟者中更为显著。与无哮喘且不吸烟者相比，哮喘合并吸烟者的FEV1下降速度显著高于单纯哮喘或单纯吸烟者，表明哮喘与吸烟对肺功能的影响具有累加效应。

研究还表明，儿童哮喘与成年后COPD及相关疾病风险增加密切相关。Silva等^［17］研究发现，哮喘患儿发展成肺气肿及COPD患者的比例显著高于非哮喘患儿。Tai等^［20］等研究表明，重度儿童哮喘会显著增加成年后COPD的患病率。进一步分析发现，哮喘的长期影响体现在气流阻塞性疾病的高发率上。Hirayama等^［21］通过病例对照研究发现，儿童哮喘患者的FEV1显著下降，并与成年后患COPD的风险显著相关。Omori等^［24］研究指出，儿童-成人哮喘患者的气流阻塞疾病患病率（16.8%）显著高于健康对照组（2.2%）。此外，Bui等^［26］的研究进一步证实，儿童时期频繁的哮喘、支气管炎及过敏与中年肺功能下降及COPD的发生风险增加密切相关。这些研究共同表明，儿童哮喘可能对成年后的肺部健康产生深远影响。

2.3.2 身高

5项研究报告了糖皮质激素吸入的儿童哮喘与成年后身高之间的关系。Inoue等^［10］及Agertoft等^［12］等研究发现，糖皮质激素吸入治疗，会导致青春早期生长缓慢，但晚期会有追赶性生长过程，因此不会对成年后的身高产生显著影响。Van Bever等^［11］及William Kelly等^［19］研究表明，吸入性糖皮质激素的使用与身高增长初期的减缓有关。尽管在身高增长晚期生长速度会恢复正常，但长期来看，这种治疗仍可能对成年后的身高产生影响。Larsson等人^［13］的1项研究结果显示，无论是在青春期之前开始吸入布地奈德治疗，还是终身累积吸入布地奈德，其目标身高和最终身高均未出现显著差异，且患者最终能够达到正常身高水平。

2.3.3 心血管功能

2项研究报告了儿童哮喘与成年心血管功能的部分关系，Sun等^［25］经过随访证实，儿童时期的哮喘史与成年后左心室质量指数（Left Ventricular Mass Index，LVMI）显著增加相关，可能导致左心室肥厚，这一关联在高血压人群中尤为显著。Sun等^［27］在2018年的研究表明，儿童哮喘病史与成人较高的主动脉-股动脉脉搏波传导速度（aorta-femoral pulse wave velocity，af-PWV）随时间增加显著相关。

3 讨论

随着工业化社会的持续发展，环境发生巨大改变，儿童哮喘发病率呈明显逐年升高趋势^［28］，对患儿身心及家庭经济均造成巨大负担，因此，采取有效的治疗控制手段是必要且迫切的。既往研究^［29］显示，中国儿童哮喘控制不良率为49%（95%CI：0.43~0.55），情况不容乐观。未定期复诊、用药依从性低是儿童支气管哮喘控制不良的危险因素。儿童哮喘对成年后的健康结局引起了广泛重视^［4，29］，本研究通过系统评价的方法纳入了19篇文献，总计40 499例研究对象，发现儿童哮喘与成年后肺功能的下降相关，但不会或仅仅轻微影响成年后身高，与心血管功能的关系不明确。

3.1 儿童哮喘导致成年后肺功能下降

在呼吸医学领域，儿童哮喘与成年后肺功能状况的关联一直是研究重点。综合分析12项研究^{［9.14 - 18，20 - 24，26］}发现，儿童哮喘会显著降低患儿成年后的肺功能，且多数研究结论一致表明儿童哮喘对个体长远健康的影响重大，可能引发成年期呼吸健康问题。但在所有研究中，仅Grol等 ^［9］研究清晰注明规律使用糖皮质激素及戒烟作为治疗方案，而其余研究的治疗方案并不明确，制约了不同治疗方案对成年健康结局影响的深入探讨。明确更多治疗方案细节可能为临床干预提供更精准的指导，改善患者成年后的健康状况。

从致病机制来看，儿童哮喘引发的气道结构及功能异常是成年时肺功能受损的关键原因^{［14，18］}。儿童时期，孩子自我管理能力较差，哮喘症状管理主要依赖监护人，药物使用和病情观察部分中重度哮喘患儿若病情控制不佳，气道长期炎症可导致结构和功能异常，使气流受限从可逆性逐渐转为不可逆或部分可逆，引发呼吸功能障碍。随着年龄增长，成年后可能发展为气道重塑，表现为气道壁增厚、管腔狭窄，最终导致肺功能受损^［30］。另外，在肺功能评价指标方面，随着医学对肺功能理解的不断深入，纳入的评价指标也有所变化。包括用力肺活量（FEV）^{［9，17，22］}，一氧化碳弥散量（DLCO）^［17］，第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值（FEV1/FVC比值）^{［14-15，18.20-21，23-24.26］}。

此外，儿童哮喘会增加成年慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患病率^{［20-21，24，26］}。关于其中的潜在联系，荷兰假说指出哮喘与COPD具有相同的遗传易感因素，二者是同一疾病体的不同表现形式，不仅临床表现重叠，疾病的发展转化及发病因素也密切相关^［31］。这为深入理解儿童哮喘与成年后COPD的关系提供了遗传学角度的思考方向，或许未来可以通过基因检测等手段，提前预测儿童哮喘患者成年后患COPD的风险，并制定相应的预防策略。

3.2 儿童哮喘不会或轻微影响成年后身高

在儿童哮喘治疗与成年后身高关系的研究领域，相关结论存在一定的差异。纳入的3项研究^{［10，12-13］}报告指出，采用吸入糖皮质激素治疗儿童哮喘，对患者成年后的身高并无显著影响。糖皮质激素作为治疗哮喘的长期首选药物，在相关指南中被推荐使用。同时，指南也明确指出，在使用糖皮质激素治疗儿童哮喘期间，应至少每年对患儿的身高进行一次监测^［32］。这一建议体现了医学界对糖皮质激素可能影响身高这一潜在风险的重视。Inoue等^［10］，Agertoft等^［12］，Larsson等^［13］学者的研究发现，儿童接受吸入糖皮质激素治疗时，可能在青春期早期出现生长缓慢，但在青春期后期会经历追赶性生长。从生理学机制看，糖皮质激素可能通过抑制生长激素-胰岛素样生长因子-I轴功能延缓骨骼成熟。随着抑制作用逐渐减弱，生长速度得以恢复，出现追赶性生长现象。基于这样的生理学过程，从整体来看，糖皮质激素吸入治疗对患儿成年后的身高影响不大。

然而，Van Bever等^［11］及William Kelly等^［19］学者的研究表明，激素治疗会对青春期初始身高以及成年身高产生一定影响。吸入性糖皮质激素不仅与青春期身高增长的初始下降存在关联，而且还会对成年后的身高造成影响。但目前相关研究数量较少，样本和数据有限，结论的可靠性和普遍性仍需进一步验证。

3.3 儿童哮喘与成年后的心血管功能不明确

儿童哮喘与成年后心血管功能之间的联系至今未能明晰。目前仅有2项研究对儿童哮喘与成年心血管功能的部分关系展开了探讨，研究结果显示血脂与哮喘存在相关性，对于这一关联的机制解释，主要基于胆固醇转运理论和免疫反应理论^［33］。胆固醇转运理论指出，哮喘状态下机体的炎症反应可能干扰胆固醇的正常转运过程，进而影响血脂水平；免疫反应理论则认为，哮喘引发的免疫异常会波及脂质代谢相关的免疫调节机制，导致血脂出现变化。然而，也有相关研究^［34］表明两者之间并无关联，这种矛盾的研究结论使得血脂与哮喘之间的关系尚不明确。Sun等^［25］通过长期随访发现，有儿童期哮喘病史的人群，其左心室质量更大，并且与左心室质量指数（LVMI）升高存在关联，这意味着儿童时期的哮喘病史可能对成年后的心脏结构产生影响，左心室质量和LVMI的变化或许会进一步影响心脏的正常功能。Sun等^［27］在2018年进行的研究表明，儿童哮喘病史与成人较高的af - PWV随时间增加呈显著相关性。af - PWV升高往往提示动脉血管弹性降低、僵硬度增加，这表明儿童哮喘病史可能与成年后心血管系统的动脉粥样硬化进程存在联系。目前仅检索到2篇相关研究，样本量少且研究范围狭窄，现有证据不足以得出明确结论。为明确儿童哮喘与成年后心血管功能的相关性，需开展更多大规模、多中心、长期随访的研究，综合考虑多种因素，以获得更准确全面的结果，为临床防治提供理论依据。

综上所述，中重度持续性儿童哮喘对成年后健康影响显著，会导致成年后肺功能下降，因气道炎症致气流受限且成年后气道重塑加剧；对成年身高影响有限，部分患儿虽青春期生长缓慢，但青春期后期追赶性生长，总体不会影响或仅仅轻微影响身高；儿童哮喘与心血管功能的关系尚不明确。因此，儿童哮喘管理应遵循指南，针对中重度持续性哮喘患儿的个体特点调整治疗方案，并强化健康教育，以改善其成年后健康结局。

本研究仅纳入19篇英文文献，部分文献发表年代较早且对治疗方案描述不详。未来需开展大样本前瞻性队列研究，长期跟踪治疗方案和健康数据，为精准管理提供依据。

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基金资助

延安大学2024年研究生教育创新计划项目(YCX2024109)