肿瘤相关巨噬细胞在乳腺癌进展中的意义

摘要

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages， TAM）作为乳腺癌（breast cancer， BC）微环境的核心调控者，通过表型极化与功能异质性参与肿瘤发生、转移及治疗抵抗。本文系统阐述TAM的M1/M2极化特征，重点解析TAM通过EGF/STAT3、PD-L1/PD-1等信号轴促进肿瘤生长、免疫逃逸及耐药的分子机制。同时，综述靶向TAM的三大策略：抑制募集、表型重编程及联合治疗，并展望单细胞技术指导下的精准干预方向。这些研究将为乳腺癌免疫治疗提供新的理论框架。

Graphical abstract

关键词

肿瘤相关巨噬细胞 / 乳腺癌 / 免疫抑制 / 表型极化 / 靶向治疗

乳腺癌（breast cancer， BC）是女性全球范围内发病率最高的恶性肿瘤，其不断攀升的发病率和死亡率引发了医学界的广泛关注和深入研究^［1］。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）的特征是缺乏雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达。TNBC可以根据基因表达谱进一步分为不同亚型，其中最具临床应用价值的是复旦四分型（Fudan Classification）包括基底样免疫抑制型（basal-like immune suppressed，BLIS），免疫调节型（immunomodulatory，IM）， 间充质型（mesenchymal，MES）和管腔雄激素受体型（luminal androgen receptor，LAR）^［2］。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages， TAM）是肿瘤微环境（tumor mircroenvironment， TME）中的关键细胞成分，与BC的发生、进展和转移密切相关。大量证据^［3-5］支持TAM参与包括BC在内的各种类型癌症的进展和转移。事实上，TAM代表了BC肿瘤微环境的主要免疫细胞群，它们与患者的不良预后及转移潜力增加密切相关。研究^［6-7］发现，TAM的不同功能亚群通过分泌特定细胞因子和空间分布差异，在肿瘤进展中发挥着复杂多样的调控作用。

1 肿瘤相关巨噬细胞的表型与功能

巨噬细胞具有高度的可塑性，能够根据所处微环境的信号刺激调整其表型和功能，展现出显著的亚群异质性。这种极化现象在多种疾病的发生和发展中扮演着关键角色。TME中的TAM表现出显著的异质性，其表型和功能受到多种细胞因子和微环境信号的调控。TAM可以被分为两大类：促炎的M1型和抗炎的M2型^［8］。M1型巨噬细胞通常由Toll样受体（toll-like receptor， TLR）的配体（如脂多糖LPS）或Th1型细胞因子（如TNF-α、IFN-γ和GM-CSF）激活，高表达TLR2、TLR4、CD80和CD86等表面分子，具有强大的抗原呈递能力和抗肿瘤活性^［9-11］。相反，M2型巨噬细胞由Th2型细胞因子（如IL-4、IL-10和IL-13）激活，分泌抗炎细胞因子（如TGF-β和IL-10），形成免疫抑制性微环境，促进肿瘤进展^［12-14］。尽管M1型和M2型巨噬细胞的二分法为理解巨噬细胞功能提供了基础性框架，但越来越多的证据表明这种简单的极化分类存在显著局限性。例如，某些M1样巨噬细胞也可能表现出促进肿瘤的特性，而M2样巨噬细胞在特定条件下也可能表现出抗肿瘤功能^［15］。值得注意的是，TAM的空间分布和时间动态是影响其功能的关键因素。有研究^［16］表明，不同乳腺区域的TAM可能经历不同的分化路径，并展现出独特的转录组特征，肿瘤早期，TAM主要呈现M1表型，通过高表达IL-12和低表达IL-10，激活抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤血管生成，从而促进癌细胞的清除。然而，随着肿瘤进展到晚期，TAM逐渐转变为M2表型，表现为低表达IL-12和高表达IL-10，抑制免疫反应并促进血管生成，导致肿瘤细胞杀伤能力下降（图1）^［17-18］。综上所述，TAM在TME中表现出显著的异质性，深入研究TAM的表型与功能之间的关联，以及其在BC发生和发展中的动态变化，对于确立针对性的治疗策略具有重要意义。

2 TAM在乳腺癌进展中的作用

2.1 促进肿瘤生长与转移

TAM通过分泌多种促肿瘤因子在乳腺癌的发生发展中发挥关键作用。其一，TAM通过表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）介导的双重信号调控驱动肿瘤进展：EGF激活肿瘤细胞表面的EGFR受体，一方面通过EGFR/STAT3信号通路直接促进肿瘤细胞增殖与侵袭，另一方面增强MAPK通路活性，加速TNBC的恶性进展；同时，TAM与肿瘤细胞通过CSF-1R/CSF-1与EGF家族受体形成旁分泌环路，诱导肿瘤细胞沿基质胶原定向迁移至血管周围，促进局部侵袭^［19-21］。其二，TAM分泌多类型生长因子协同促瘤：除EGF外，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）通过c-Met信号促进肿瘤细胞存活，骨桥蛋白与肝素结合表皮生长因子样生长因子（heparin-binding EGF-like growth factor，HB-EGF）则进一步刺激乳腺癌细胞增殖^［21］。其三，TAM介导血管生成与代谢支持：通过分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等促血管生成因子，诱导肿瘤血管新生，其表达水平与乳腺癌患者预后不良显著相关^［19-22］。这些机制共同揭示了TAM作为乳腺癌微环境核心调控者的作用，为靶向TAM-肿瘤互作网络的精准治疗策略提供了理论依据。

2.2 构建免疫抑制微环境

TAM在TME中通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤免疫逃逸。首先，TAM高表达免疫检查点分子程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1），通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞增殖并诱导其凋亡，从而削弱抗肿瘤免疫应答^［23-24］。此外，TAM还能分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，削弱效应T细胞及NK细胞的细胞毒作用^［25］。此外，在抗原呈递干扰层面，TAM通过表达非经典MHC Ⅰ类分子（如HLA-E和HLA-G）降低肿瘤细胞的抗原呈递能力，抑制NK细胞和CD8⁺ T细胞的杀伤作用^［26］。在TME中，TAM还通过分泌SPP1、TIMP1等因子直接与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤细胞增殖和转移^［27］。TAM通过重编程T细胞分化方向，诱导T细胞耗竭，例如乳腺癌源性CCL20可诱导TAM表达PD-L1，进一步抑制T细胞功能^［28］。此外，TAM通过分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和炎症因子（如IL-6、IL-10）促进肿瘤基质的降解和重塑，为肿瘤细胞侵袭和转移创造有利条件^［29-30］。单细胞RNA测序技术揭示了TAM在乳腺癌中的动态变化及其与肿瘤细胞复杂的相互作用，为开发靶向TAM的新型治疗策略提供了重要线索^［27］。这些研究表明，TAM在肿瘤免疫抑制微环境的形成和维持中发挥核心作用，是克服免疫治疗耐药的重要靶点。

2.3 增强癌细胞耐药性

TAM在乳腺癌耐药性形成中发挥关键作用。首先，TAM分泌IL-10激活IL-10-STAT3-Bcl-2信号通路，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗^［27］。此外，TAM通过增加脂肪酸结合蛋白5（fatty acid binding protein 5，FABP5）和过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor， PPAR）水平，激活CaMKII信号通路，导致BC细胞对阿霉素等常用化疗药物产生耐药性^［31］。在内分泌治疗耐药方面，TAM通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，上调钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose cotransporter， SGLT）表达，促进糖酵解代谢，进而诱导他莫昔芬耐药并加速肿瘤生长^［32］，TAM还通过分泌IL-6等因子与肿瘤干细胞（cancer stem cell， CSC）相互作用，促进CSC的自我更新和耐药性^［27］。在免疫治疗方面，TAM通过分泌IL-6等抑制性因子，直接抑制T细胞功能，并通过招募Treg或表达PD-1/CTLA-4配体等机制，形成免疫抑制微环境，导致免疫检查点抑制剂治疗失败^［33-34］。此外，TAM与CSC的相互作用显著影响耐药性，TAM分泌的IL-6通过激活STAT3信号通路，促进CSC的自我更新和干性维持，同时协同MFG-E8等因子增强CSC的耐药特性，这一机制在肝癌和乳腺癌中均被实验证实^［34］。这些研究揭示了TAM在乳腺癌多药耐药中的核心作用，为确立靶向TAM的联合治疗策略提供了理论依据。

3 靶向TAM的抗癌疗法

3.1 抑制TAM的募集

抑制TAM的募集是当前癌症免疫治疗的重要策略之一。在趋化因子和集落刺激因子（colony-stimulating factor， CSF）等信号通路的调控下，TAM被招募到TME中，从而促进肿瘤的生长、侵袭和转移。阻断这些信号通路可以有效地减少TAM的募集，进一步抑制肿瘤的发展。

首先，阻碍CCL2/CCR2信号通路是抑制TAM募集的经典途径。CCL2抑制剂和CCR2抑制剂均可减少TAM的募集和浸润。由于CCR2是多种CC族趋化因子的共享受体，CCR2抑制剂理论上比CCL2抑制剂具有更广泛的治疗效果^［35］。CSF-1是另一种重要的趋化因子，通过与其受体CSF-1R结合，促进巨噬细胞的增殖和存活。阻断CSF-1/CSF-1R信号通路不仅可以减少TAM的数量并可以改变TAM的表型。例如，CSF-1R抑制剂BLZ945已被证明可以将促癌的M2型TAM有效地转化为抗癌的M1型，并进一步增强抗原呈递和T细胞活化^［36］。除了CCL2和CSF-1，其他趋化因子如CXCL12/CXCR4轴也在TAM募集中发挥作用。CXCL12通过CXCR4信号途径促进单核细胞的迁移和TAM的聚集。阻断CXCL12/CXCR4轴可以减少TAM的募集，从而抑制肿瘤进展（图2）^［37-39］。CSF-1R抑制剂pexidartinib和CCR2拮抗剂已进入临床试验阶段，在结直肠癌等模型中显示抗肿瘤效果。通过阻断CCL2/CCR2、CSF-1/CSF-1R和CXCL12/CXCR4等信号通路，可以有效地减少TAM的募集，从而抑制肿瘤的发展。这些策略不仅在基础研究中显示出潜力，也在临床试验中取得了初步成功，为癌症治疗提供了新的方向。

3.2 重编程TAM的极化状态

巨噬细胞分为M1型和M2型，分别具有抗肿瘤和促肿瘤/免疫抑制功能。因此，将M2型巨噬细胞重编程为M1型是当前抗癌治疗的重要策略之一^［40］。近年来，多种方法被用于实现这一目标，包括药物治疗、靶向递送和纳米材料的应用。

西罗莫司（sirolimus）是一种经典的mTOR抑制剂，能够利用代谢调控（如抑制线粒体ROS或NLRP3炎症小体）或表观遗传学修饰，将M2型TAM转化为M1型，增强抗肿瘤免疫反应^［41］。二甲双胍能够降低小鼠胰腺癌和骨肉瘤模型中TAM的M2样极化。这一发现表明，二甲双胍通过抑制巨噬细胞的M2型极化，可能发挥抗肿瘤转移的作用（图2）^［42］。虽然主要应用在胰腺癌和骨肉瘤模型，但其抑制M2极化的作用在乳腺癌中可能也是一样的，通过代谢调控重编程TAM的极化状态逆转免疫抑制微环境。纳米材料被证明能够直接影响巨噬细胞极化。研究显示，多种金属纳米颗粒可激活免疫反应。例如在小鼠乳腺癌模型中，氧化铁纳米颗粒可促进免疫抑制性M2 TAM复极化为促炎性M1表型^［43］。透明质酸包覆二氧化锰纳米颗粒（Man-HA-MnO₂）能够缓解肿瘤缺氧，下调促血管生成因子，显著降低M2/M1比例^［44］。黑磷纳米颗粒和介孔普鲁士蓝已被利用通过低分子量HA的负载对M2巨噬细胞进行极化。碳酸钙纳米颗粒递送质粒DNA可上调J774A.1巨噬细胞的M1标志物表达^［45］。这表明该递送系统能够有效地诱导巨噬细胞向促炎、抗肿瘤的M1表型极化（图2）。

通过药物治疗、靶向递送和纳米材料的应用，可以有效将M2型TAM重编程为M1型，增强抗肿瘤免疫反应。此外，研究显示肿瘤细胞通过ABC转运体促进M2-TAM的膜胆固醇外排，增强其免疫抑制特性并抑制IFN-γ的产生，靶向这一过程可通过恢复巨噬细胞的抗肿瘤功能。在小鼠膀胱癌、黑色素瘤和卵巢癌模型中，靶向或敲除ABC转运体可阻断胆固醇外排，将M2-TAM的促肿瘤表型转变为抗肿瘤表型，增强抗肿瘤免疫反应^［46］，类似机制可能也存在于乳腺癌。这些策略为癌症治疗提供了新的方向，未来研究需进一步解析TAM异质性，开发时空可控的纳米递送系统，并探索联合疗法（如纳米材料与免疫检查点抑制剂）的协同效应。

3.3 联合治疗法

近年来，TNBC免疫微环境调控机制及联合治疗策略研究取得突破性进展。研究^［47］发现，白细胞介素-1受体2（IL-1R2）在TNBC中通过促进TAM的招募和极化，增强免疫抑制微环境，并上调PD-L1的表达，抑制CD8⁺ T淋巴细胞的功能。将IL-1R2中和抗体与抗PD-1联合使用，可显著增强抗肿瘤效果，减少TAM、乳腺肿瘤起始细胞（breast tumor-initiating cell， BTIC）和耗竭的CD8⁺ T淋巴细胞，为改善TNBC患者预后提供了新方向。此外，在克服PARP抑制剂（PARPi）耐药方面，补体C5a受体1（C5aR1）被发现是关键靶点。C5aR1在乳腺癌中通过调节TAM的表型影响PARPi的疗效。抑制C5aR1能够重编程TAM，协同PARPi增强抗肿瘤免疫，为克服乳腺癌PARP耐药提供了新的联合治疗策略^［48］。其次，针对TAM的CSF1R抑制剂（如PLX3397）与化疗药物紫杉醇的联合也展现出潜力。高剂量紫杉醇通过诱导免疫原性细胞死亡释放肿瘤抗原，而PLX3397可减少免疫抑制剂TAM，两者协同促进T细胞浸润并形成免疫记忆，为TNBC的化疗免疫治疗提供了新方向^［49］。值得注意的是，中医药（如活血化瘀类成分）通过调节TAM极化及PD-L1表达，展现出潜在协同价值^［19］。综上，通过多靶点调控TAM及免疫微环境，联合化疗、靶向治疗和免疫检查点阻断，TNBC治疗正从单一模式向个体化综合策略迈进，为改善患者生存提供了新希望。

靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的抗癌疗法是癌症治疗领域极具前景的研究方向。从抑制TAM的募集，阻断CCL2/CCR2、CSF-1/CSF-1R和CXCL12/CXCR4等关键信号通路，减少TAM在肿瘤微环境中的浸润；到重编程TAM的极化状态，利用药物如西罗莫司、二甲双胍，以及纳米材料等手段将促肿瘤的M2型TAM转化为抗肿瘤的M1型；再到联合治疗法，结合TAM相关靶点与化疗、免疫检查点抑制剂等，如IL-1R2中和抗体与抗PD-1联用、CSF1R抑制剂与紫杉醇联用等，全方位地调控TAM及免疫微环境，为癌症治疗尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）等难治性癌症的治疗提供了全新的策略和思路（图2），有望改善患者预后，提高生存率，未来还需进一步深入研究以实现更精准有效的抗癌治疗。

4 总结与展望

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为乳腺癌发生发展、治疗耐药及免疫抑制微环境形成的核心驱动者，通过多维度机制促进肿瘤恶性进展：其分泌免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）、干扰抗原呈递、动态重编程极化表型，并与肿瘤干细胞相互作用，共同介导免疫逃逸和耐药性^［22］。近年来，靶向TAM的策略取得显著突破——抑制CCL2/CSF-1等趋化通路可有效地阻断TAM募集，而通过代谢调控（如二甲双胍）或表观遗传学修饰（如西罗莫司）实现M2向M1的表型重编程，已被证实可改善患者预后^［50］。然而，TAM的时空异质性及其与微环境的动态互作网络仍构成重大挑战。未来研究需结合单细胞多组学解析TAM亚群特异性靶点，开发时空可控的纳米递送系统，以精准干预免疫微环境；同时深度挖掘新型靶点药物，包括调控TAM极化-免疫检查点轴的双功能分子，并探索其与PARP抑制剂或免疫检查点阻断的协同机制。这些多维度策略有望通过重塑TAM-微环境互作网络，突破乳腺癌免疫抑制屏障，为克服耐药提供治疗选择。

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基金资助

国家自然科学基金(32360162)

国家自然科学基金(32460232)

陕西省教育厅专项科研计划项目(23JK0732)

陕西省科技厅科技资源开放共享平台(2024CX-GXPT-27)

延安大学科学计划项目(YDQ2017-25)

延安大学博士科研启动资金项目(YDBK 2023-30)

陕西省大学生创新创业计划训练项目(S202410719094)

延安市科技计划项目(2023-SFGG-098)

延安市科学技术协会青年人才托举计划项目(2023-20-1)

延安大学大学生创新训练计划(D2024054)