预测不同阶段乳腺癌的生物标志物研究进展

摘要

乳腺癌的发病率持续上升，已成为女性健康的重大威胁。在乳腺癌的治疗决策中，生物标志物扮演着至关重要的角色。这些生物标志物不仅有助于确认患者的疾病状态，还能预测疾病进展、评估不同治疗方法的效果。针对乳腺癌的不同阶段，它们能够为早期诊断、治疗反应监测和预后评估提供重要的科学依据和技术支持。本文总结乳腺癌不同进展阶段中生物标志物的最新研究进展，旨在为临床实践提供指导，帮助临床医师制订更精准的治疗计划，以提高患者的治疗效果和生活质量。

Graphical abstract

关键词

乳腺癌 / 生物标志物 / 多基因组检测

乳腺癌是世界上常见的癌症之一，2022年全球有230万乳腺癌新发病例，其在女性癌症新发病例的占比高达25%^［1］。由于乳腺癌亚型的多样性、肿瘤的高复发高转移性、异质性及耐药性，使乳腺癌的治疗难以把控。生物标志物对于癌症的早期检测、疾病监测、制订个性化治疗计划、避免过度治疗及不良反应等至关重要。通过使用预测性和预后性的生物标志物，可以对乳腺癌的亚型、进程和复发转移进行精准预测，从而制订更高效的治疗计划以期达到更好的疗效，提高患者生存率^［2］。乳腺癌生物标志物如图1所示。

1 预测乳腺原位癌进展和复发的生物标志物

乳腺原位癌常见有导管原位癌（ductal carcinoma in situ， DCIS）和小叶原位癌（lobular carcinoma in situ， LCIS）两类。原位癌是浸润性乳腺癌的早期病变，癌细胞局限在乳腺的导管或小叶内，不突破基底膜，也不会发生局部浸润和远处转移^［3］。其治疗方式通常为传统的手术切除和放疗，但对于无需放疗的病情则易导致治疗过度。因此，选取能够预测原位癌的进展和复发风险的生物标志物对于高效治疗至关重要。临床中用于评估原位癌的检测方法主要包括以下内容。

1.1 Oncotype DX基因检测DCIS评分

Oncotype DX基因检测DCIS评分是一种基于逆转录聚合酶链反应多基因表达检测，由复发评分进行演变。去除原先21基因测定中包含的雌激素受体（estrogen receptor，ER）和ERBB2/HER2/neu基因，通过检测评估7个与癌症相关的Ki-67增殖指数Ki-67（Ki-67）、丝氨酸/苏氨酸激酶15（serine/threonine kinase 15，STK15）、生存蛋白（survival protein，Survivin）、细胞周期蛋白B1（cyclin B1，CCNB1）、MYB原癌基因样2（MYB proto-oncogene like 2，MYBL2）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）与谷胱甘肽硫转移酶M1（glutathione S-transferase mu 1，GSTM1）和5个参考基因β-肌动蛋白（beta-actin，β-actin）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenas，GAPDH）、核糖体蛋白侧柄亚基 P0（ribosomal protein lateral stalk subunit P0，RPLP0）、β-葡萄糖苷酸酶（β-glucuronidase，GUS）与转铁蛋白受体（transferrin receptor，TFRC）在手术标本中的表达模式来预测十年内局部复发的风险^［4］，更重要的是可以判断不同风险的DCIS患者是否需要接受放疗，从而降低侵袭性乳腺癌的复发与进展为浸润性乳腺癌的不确定性（表1）。

1.2 DCISionRT检测

导管原位癌风险评估测试（DCISionRT）是一种用于DCIS的基因表达分析测试，它可以帮助预测在接受保乳手术（breast-conserving surgery， BCS）后，患者对放疗的反应以及局部复发的风险^［5］。根据7个蛋白的表达例如HER2、Ki-67、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、七失神同源物2（seven in absentia homolog 2，SIAH2）、叉头框蛋白A1（forkhead box A1，FOXA1）、PR、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，p16/CDKN2A）和4个临床病理学特征（年龄、肿瘤大小、可触及性、边缘状态）的评估，将接受BCS的DCIS患者按照评分分为高风险组（0~3）和低风险组（≥4）。如果测试结果显示患者属于高风险组，可能会推荐放疗以降低复发风险（表1），相反则可能会考虑减少治疗强度，以避免治疗过度。这项测试通过评估肿瘤样本中的特定基因表达模式来预测患者的复发风险，以此确定哪些患者最有可能从额外治疗中获益。

1.3 HR和HER2对乳腺原位癌的作用

激素受体（hormone receptor，HR）包括ER和PR，在乳腺原位癌中呈现较高的表达率。研究^［6］数据显示，约60%~80%的DCIS和小叶原位癌LCIS表现为HR阳性。HR阳性原位癌通常具有较低的增殖活性，且预后相对较好。HR阳性肿瘤对内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）表现出较高的敏感性，这为HR阳性乳腺原位癌的治疗提供了重要的分子靶点。此外，HR阳性原位癌进展为浸润性癌的风险显著降低，且复发率与HR表达水平呈负相关，提示HR状态在预后评估中的重要作用。

相比之下，人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在乳腺原位癌中的表达率约为20%~30%，且在高核分级DCIS中更为常见^［7］。HER2阳性原位癌通常表现出较高的增殖活性、更强的侵袭性以及较差的临床预后。值得注意的是，约20%~30%的DCIS病例存在HER2过表达（尤其是中/高级别粉刺型DCIS），而LCIS通常为HER2阴性。HER2阳性肿瘤的生物学行为更具侵袭性，可能显著增加局部复发和进展为浸润性癌的风险^［8］。

2 预测乳腺浸润癌进展和复发的生物标志物

相较于DCIS，乳腺浸润性癌（invasive breast cancer， IBC）的癌细胞已经穿透了导管或小叶腺泡的基底膜，进入间质并侵犯周围组织，具有较大的转移风险，预后相对较差。而生物标志物的表达不仅影响IBC的预后，而且对治疗决策具有重要的指导意义。以下是目前临床用于评估IBC的生物标志物。

2.1 激素受体和人类表皮生长因子受体2

2.1.1 激素受体

ER和PR在乳腺浸润癌中也起着关键性作用。ER属于核受体超家族的配体激活转录因子^［9］。研究表明ER阳性乳腺癌内部存在异质性，不同的ER亚型可能对治疗有不同的反应。ER阳性乳腺癌患者在内分泌治疗里疗效较好，无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS）更长^［10］，而ER低表达（ER阳性范围为1%~10%）和ER阴性（ER阳性范围<1%）患者生物学特征和临床行为相似，且对于内分泌疗法不佳，DFS和OS更短^［11］。最近Gough等人^［12］进行药物化学试验还确定了Vepdegestrant（ARV-471）作为口服的选择性内质网降解剂，在ER+/HER2-乳腺癌患者有更好的临床效果。在1b期临床试验中，Vepdegestrant与细胞周期依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4，CDK4/6）抑制剂Abemaciclib联合治疗局部晚期或转移性ER⁺/HER2^-乳腺癌患者，结果显示62.5%的患者病情稳定或显著改善。

PR是雌激素受体α（ERα）的上调靶基因，PR的状态对于确定乳腺癌的分子亚型至关重要，它与乳腺肿瘤的增殖、干性、放疗抵抗密切相关。PR与ER一起，决定了乳腺癌对内分泌治疗的反应性，并且PR阳性乳腺癌比PR阴性乳腺癌对内分泌治疗有更高更好的反应性和预后^［13］。虽然人工智能和数字病理的发展使得ER和PR的评估更加精准，但PR作为预测内分泌治疗反应的标志物的实际应用有限^［14］，PR在不同情况下的复杂作用也需要进一步阐明，乳腺癌的异质性也会导致PR的表达不一致，所以利用PR预测是否需要加强或减弱内分泌治疗，仍需更多研究。

2.1.2 HER2

HER2的发现是侵袭性乳腺癌治疗的重大突破。HER2阳性与更高的复发风险和更短的生存时间相关，是乳腺癌预后不良的标志物，因此检测HER2的表达在指导乳腺癌患者的临床管理中起着至关重要的作用^［15］。在最新指南美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）中定义HER2阳性为免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC） 3+或IHC 2+‍，HER2-low为IHC1+或2+/IHC未扩增的肿瘤^［16］，检测HER2的阳性表达程度有助于采用不同的治疗策略（单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、抗体-药物偶联物等）以达到更好的治疗效果^［17］。目前正在开发的德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）相比于化疗有显著的生存改善^［18］。

其中DESTINY-Breast04（DB-04）证明T-DXd对肿瘤为HER2 IHC 1+ 或 IHC 2+的患者有效，但对于预测治疗效果的HER2表达的阈值仍然未知，在此大型实验中T-DXd的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为10.9个月，化疗组的中位PFS为5.4个月，T-DXd组是化疗组的两倍^［19］。此后的DESTINY-Breast06（DB-06）试验研究HER2 IHC 0~1+的患者群体，扩充了HER2-low的下限，将此界定为HER2-ultralow（IHC 0伴有膜染色）^［20］。更新的结果DESTINY-Breast03（DB-03）的Ⅲ期试验中，T-DXd组的中位PFS是T-DM1组的4倍多（28.8个月 vs 6.8个月）。在DB-04、DB-06和DB-03中用T-DXd治疗都显示出较化疗更好的优势^［21］。

肿瘤异质性导致HER2状态在不同肿瘤区域或不同时间点存在显著差异，这使得单一时间点或单一病灶的活检可能无法准确反映患者的整体HER2状态，涉及诊断、治疗、预后评估等多个环节。T-DXd还可以通过其旁观者效应作用于HER2和邻近的HER2阴性或低表达细胞，为解决HER2异质性导致的治疗耐药问题提供了新思路。

2.2 Ki-67增殖指数

Ki-67增殖指数作为浸润性乳腺癌临床实践中可行的标志物，在预测新辅助疗效方面，以Ki-67增殖指数为13%时为截断点^［22］。在预测患者预后方面，以Ki-67的表达为20%时为最佳预后截断点，超出此值则预后不良^［23］。此外Ki-67增殖指数居高表达（Ki-67的阳性细胞数>12%）还与较低的10年乳腺癌特异性生存率（breast cancer-specific survival rate，BCSS）相关^［24］。目前进行的临床试验评估了HR+/HER2^-乳腺癌患者中Ki-67增殖指数在预测新型治疗例如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂反应性方面的作用，以期达到更好的治疗效果^［25］。

2.3 VEGF

血管生成是形成新血管的基本生理过程，在癌症中起着关键作用。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的核心分子^［26］，在乳腺癌中具有重要的预后意义。最新研究表明血清VEGF检测对乳腺癌早期诊断具有较高价值，其受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析的曲线下面积（area under the curve，AUC）值为0.734，敏感性可达76.7%，并且血清VEGF水平也与乳腺癌分子分型密切相关^［27］。VEGF-A是VEGF的变体，是血管生成的关键调节因子，它通过选择性剪接产生多种异构体，这些异构体在不同类型的肿瘤中有不同的表达，并在肿瘤血管形成中具有不同功能^［28］，目前针对VEGF-A的双特异性抗体BNT327在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的治疗中取得了进展，有望进入临床实验阶段。VEGF作为生物标志物有助于确定哪些乳腺癌患者群体能从抗血管生成治疗中受益，抑制血管生成信号通路可能是未来抗癌疗法的方向^［29］。

2.4 多基因检测

2.4.1 MamaPrint

乳腺癌70基因检测（mamaPrint）是第一个通过前瞻性随机试验验证的基因组检测，用于确定早期乳腺癌患者发生远处转移的风险^［30］。相较Oncotype DX， MammaPrint在预测前5年复发方面更准确，但对晚期复发的预测能力有限。MammaPrint还可以检测肿瘤<1 cm的侵袭性小肿瘤，并发现大约25%的小肿瘤具有侵袭性，这些患者可以从化疗中受益^［31］。值得注意的是，在化疗方面，MammaPrint指数与聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）的指数呈正相关，即高指数的患者受益于新辅助化疗^［32］。MammaPrint还可以为HER2阳性乳腺癌提供预后价值。目前研究^［33］表明，MammaPrint低风险但非极低风险患者可以从5年内分泌延长治疗中显著获益，综上所述MammaPrint基因组检测在评估5年复发及不同治疗方法疗效的预估方面起着关键性作用（表1）。

2.4.2 PAM50

预测性微阵列分析50（prediction analysis of microarray 50，PAM50）是一种50基因分子特征，其评分范围为0~100分，低风险为0~10分，高风险则是≥20分，评分越高乳腺癌的复发风险越高（表1）。PAM50测试提供的复发风险评分（risk of recurrence，ROR）分为低（10年远处复发<10%）、中（10年远处复发为10%~20%）和高风险（10年远处复发>20%）^［34］。RecurIndex可以区分具有不同不良预后的N1期乳腺癌患者，并提示局部复发高风险患者可从乳房切除术后放疗（post-mastectomy radiotherapy，PMRT）中获益，但复发低危患者可考虑豁免放疗，需要更多的研究来支持对ROR评分中等的患者进行辅助化疗的建议。PAM50测试通过评估乳腺癌患者的基因表达模式，提供了一种个性化的预后评估方法，有助于指导治疗决策，特别是关于化疗的使用。这种测试可以帮助医师识别那些可能从化疗中获益的患者，同时避免对低风险患者进行过度治疗。

2.4.3 恩度临床预测临床评分（EPclin EndoPredict，EP）

EP是一种用于乳腺癌患者预后评估的第二代分子检测方法。EP评分的范围是从0到15。评分系统是基于12个基因的表达水平计算得出的，其中包括8个癌症相关基因、3个RNA参考基因和1个DNA参考基因^［35］。根据EP评分的不同，患者可以被分为不同的风险等级，从而指导治疗决策。EP评分目前在全球市场上用于评估ER阳性患者的预后，根据评分对风险进行分层确定是否需要联合化疗或长期内分泌治疗。EP评分还可以对淋巴结阴性和淋巴结阳性患者10年远处复发生存率存在显著差异的亚组进行分层和指导化疗的治疗决策^［36］。EP提供了一种综合的分子方法来评估乳腺癌患者的复发风险，有助于个性化治疗决策，特别是在决定是否进行化疗和延长内分泌治疗方面。这种测试的应用可以优化患者的治疗计划，减少不良反应，并可能改善患者的预后。

3 预测乳腺转移癌进展和复发的生物标志物

3.1 程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）

乳腺癌患者中约20%会发展为远处转移，转移性乳腺癌的发病率和患病率逐年增加。PD-1/PD-L1轴在肿瘤微环境中调节免疫反应，激活T细胞反应，增强抗肿瘤免疫应答^［37］。然而PD-L1的IHC需要通过进一步的一致性研究、标准化协议和指南来提高效果和可重复性^［38］。PD-L1表达在淋巴结阴性、孕激素受体阴性和Ki-67增殖指数≥20%的乳腺癌中比例更高，且PD-L1阳性与较差的总生存期相关联。PD-L1表达还与乳腺癌的预后和预测免疫治疗反应相关，特别是在TNBC亚型中，其表达率为20%^［39］。部分研究认为PD-L1阳性表达与TNBC的不良预后相关，如组织学高级别、较晚分期、高Ki-67增殖指数等临床病理学特征，提示患者预后较差。但也有研究^［40-41］发现，PD-L1阳性表达的TNBC患者总生存期明显增加，且PD-L1阳性表达与肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）高浸润相关，后者可增强机体的抗肿瘤免疫反应，从而改善预后。PD-L1在三阴性乳腺癌中的预后仍不明确。在治疗方面，PD-L1阳性患者通常可以从免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）治疗中获益，PD-L1有望成为识别ICI治疗中获益的患者的重要生物标志物。有研究^［42］表明对于接受atezolizumab治疗的局部晚期TNBC或转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer，mTNBC）成年患者，需要进行PD-L1检测。Eun Kyung Han表明PD-L1在原发性肿瘤中的阳性率为50.9%（144/283），在复发/转移性TNBC中的阳性率为37.8%（31/82），两者存在显著差异。总而言之PD-L1的IHC检测在乳腺癌的管理中扮演着重要角色，尤其是在预测免疫治疗反应和预后评估方面。然而，这一领域的专业知识需要不断更新，以确保患者接受最合适的治疗。

3.2 乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility genes 1/2，BRCA1/2）

BRCA1和BRCA2基因突变与女性乳腺癌和卵巢癌的高风险相关。大约5%~10%的乳腺癌是由遗传易感性引起的^［43］。近年来，二代测序检测技术的普及和靶向药物的研发促使BRCA1/2胚系突变乳腺癌的诊疗格局发生变革^［44］。一项研究^［45］包括262个乳腺癌组织样本，与非BRCA1/2肿瘤相比，BRCA1和BRCA2突变对乳腺癌的组织学和病理学状态、分期和分级有影响，这些是乳腺癌预后和生存率的决定性因素。Baretta等^［46］通过统计分析60项研究，涉及105，220名乳腺癌患者，其中3，588名（3.4%）为BRCA突变携带者，BRCA1突变携带者比BRCA阴性/散发病例有更差的OS和在Ⅰ‍-‍Ⅲ期乳腺癌患者中更差的乳腺癌特异性生存率（breast cancer-specific survival，BCSS）。BRCA2突变携带者比散发/BRCA阴性病例有更差的BCSS，但OS相似，而在三阴性乳腺癌中，BRCA1/2突变携带者比BRCA阴性对照组有更好的OS^［47］。BRCA1/2的突变强调了BRCA1和BRCA2基因突变在乳腺癌和卵巢癌风险评估、预后以及治疗决策中的重要性。

3.3 磷脂酰肌醇4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-4，‍5-bisphosphate 3-kinase， catalytic subunit alpha，PIK3CA）

PIK3CA突变在转移性乳腺癌患者中显示出临床意义，因此可靠地识别PIK3CA突变至关重要。在某些亚型，尤其是HR⁺/HER2^-的乳腺癌中，PIK3CA突变较为常见，并且与内分泌治疗和HER2靶向治疗的抵抗性相关。PIK3CA突变的转移性乳腺癌患者，特定的磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）抑制剂alpelisib已被证明可以提供临床益处^［48］。因此，确定PIK3CA突变状态对于指导治疗决策至关重要，并且原发性和匹配的转移性肿瘤之间PIK3CA突变状态的不一致率为9.8%，需要获取转移性活检样本进行PIK3CA突变分析进一步确认^［49］。Dumont等^［50］对12个独立研究的2 587个乳腺癌病例进行了系统阐述，发现携带PIK3CA突变的肿瘤患者比携带野生型PIK3CA基因的患者有较好的临床结果。PIK3CA突变与乳腺癌的预后和治疗反应有关。这些临床数据鼓励我们发展出针对携带PIK3CA突变的乳腺癌的合理治疗策略。准确识别PIK3CA突变对于指导治疗决策和预测对PI3K抑制剂的反应至关重要^［51］。然而，肿瘤异质性和克隆演化给也给PIK3CA突变的检测和治疗策略带来了挑战。

3.4 微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）

MSI可以预测pembrolizumab在不同癌症类型中的疗效^［52］。然而，在乳腺癌中，MSI是一种非常罕见的事件，发生率不到1%，其预后影响尚不清楚。在乳腺癌中，MSI的状态与肿瘤的遗传不稳定性有关，可能影响肿瘤的进展和对某些治疗的响应。高度微卫星不稳定性的乳腺癌患者，由于它们的肿瘤可能产生更多的新抗原，从而被免疫系统识别，因此对免疫疗法有更好的反应^［53］。研究^［54］表明，MSI状态在乳腺癌治疗策略中扮演着重要角色。特别是在TNBC中，MSI的检测有助于指导精准治疗。MSI在乳腺癌的发生、恶性程度评估以及预后判断中具有重要作用，并且可能与免疫治疗的效果相关。随着对MSI在乳腺癌中作用的进一步研究，MSI状态的检测可能成为乳腺癌治疗决策中的一个重要因素。

3.5 NTRK融合（neurotrophic tropomyosin receptor kinase fusions，NTRK Fusions）

NTRK融合也存在于几种类型的癌症中，并且随着分子分析的日益普及，NTRK重排癌症的谱系正在增加^［55］。在乳腺癌中，NTRK改变几乎只存在于分泌癌中，分泌癌是一种极其罕见的TNBC亚型，其特征是ETV6-NTRK3基因融合^［56］。目前国内研发的第二代泛酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor，TRK）小分子抑制剂ICP-723初步临床数据显示，疾病控制率（disease control rate，DCR）高达100%^［57］。NTRK融合在乳腺癌中的发生率相对较低，但它们的存在可能与肿瘤的侵袭性和预后不良有关^［58］。NTRK融合的检测有助于识别可能从NTRK抑制剂治疗中受益的患者。通过检测这些生物标志物，医师可以更好地理解肿瘤的特性，并为患者选择最合适的治疗方案。然而，需要注意的是，这些标志物在乳腺癌中的研究仍在进行中，它们的临床应用可能需要进一步的验证和研究。

4 新的乳腺癌生物标志物

4.1 循环肿瘤DNA

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）分析已成为精准肿瘤学的重要工具。ctDNA来源于肿瘤细胞凋亡或坏死释放的DNA片段，经血液、尿液或母乳等体液进入循环系统。其半衰期短（16分钟至2.5小时），可实时反映肿瘤动态，且通过非侵入性血液检测即可获取^［59］。在乳腺癌中，ctDNA的浓度与疾病阶段及亚型相关。早期乳腺癌ctDNA水平较低，而HER2阳性及三阴性乳腺癌因肿瘤侵袭性强，ctDNA释放量更高。针对早期乳腺癌，术后ctDNA阳性表达与微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）相关，提示高复发风险^［60］。治疗期间ctDNA水平快速下降提示治疗敏感，持续阳性则提示耐药或疾病进展。ctDNA检测不仅可用于早期乳腺癌的筛查，而且对HER2阴性、激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的ctDNA检测，可以作为组织基因检测的补充工具^［61］。目前更新的研究^［62］中ctDNA也在其他体液中可以检测出，例如母乳ctDNA检测在产后乳腺癌中展现更高敏感性（母乳中AUC 0.92 vs血浆中AUC 0.76）。

4.2 骨膜蛋白

骨膜蛋白（periostin，POSTN）是一种分泌型细胞外基质糖蛋白，其可溶性形式血清骨膜素（serum periostin，sPOSTN）在乳腺癌诊疗中展现出重要潜力。在诊断效能方面sPOSTN诊断乳腺癌的AUC为0.78，而在预后方面血清中高POSTN水平（>17.19 ng/mL）与不良预后相关，患者OS和PFS显著缩短（P=0.001 3和P<0.000 1）。POSTN可以为早期诊断和预后评估提供参考，而POSTN在晚期乳腺癌患者中的表达水平与肿瘤负荷相关，也可用于监测转移性乳腺癌患者的治疗反应^［63］。POSTN缺陷可抑制肿瘤腹膜转移能力，其高表达与胶原沉积共同促进转移复发^［64］。POSTN不仅是乳腺癌诊断和预后评估的新型标志物，还可作为化疗疗效动态监测工具及潜在治疗靶点。未来需推动多中心验证其临床阈值，并探索基于POSTN的精准治疗策略。

5 小结

随着乳腺癌的进展以及不同亚型对治疗的需求，越来越多用于分辨亚型、预测治疗效果以及预后的生物标志物被发掘。新的生物标志物如ctDNA和POSTN的发现可以根据组织和特异性癌症为患者制订精确的治疗方案，而对于那些不太可能从特定治疗中受益的患者，生物标志物的使用可以减少不必要的治疗和不良反应。尽管肿瘤的异质性增加了生物标志物检测的复杂性，但通过不断研究和技术创新，生物标志物在癌症管理中仍然发挥着关键作用，并为患者提供了更精确的诊断、治疗和预后评估工具。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(32460232)