蛋白磷酸酶在癌症发生进展中的作用及应用价值

摘要

蛋白磷酸酶是一类功能与蛋白质磷酸化酶相反，催化磷酸化修饰蛋白质去磷酸化的酶。通过底物蛋白磷酸化修饰改变，蛋白磷酸化酶-蛋白磷酸酶能够快速调控包括代谢、免疫、凋亡等在内的细胞活动。肿瘤发生过程中存在多种蛋白磷酸酶功能障碍，全面了解蛋白磷酸酶在肿瘤中的作用对阐明其在癌症中的作用机制，寻找潜在的肿瘤生物标志物，筛选癌症治疗的靶点具有积极意义。

Graphical abstract

关键词

蛋白质磷酸酶 / 癌症 / 信号转导 / 分子标志物

癌症是严重危害人类健康的疾病类型。世界卫生组织最新统计数据显示，癌症已成为世界范围内112个国家/地区、70岁以下人群的主要或次要死亡原因，而在另外23个国家/地区则被确定为第3或第4大死亡原因^［1］。目前，随着癌症筛查、疫苗的使用和靶向治疗研究的进展，癌症患者的生存率相较于10年前有了较为显著的提高，但临床肿瘤的治疗仍以手术联合放疗、化疗为主，预后较差仍是癌症治疗的巨大障碍。明确癌症发生发展的机制，寻找肿瘤诊疗的靶标分子以提高早期患者的诊断效率、中晚期患者治疗的有效率仍然刻不容缓。

磷酸化是重要的蛋白质修饰方式之一，影响关键的细胞过程，如细胞增殖、分化、代谢和信号转导。最近有研究发现，去磷酸化促进肿瘤的发生和进展^［2-3］，而另一些研究^［4-6］表明，去磷酸化会抑制肿瘤进展。去磷酸化在肿瘤发生发展过程中的作用及机制仍待研究。蛋白磷酸酶（protein dephosphatases，PPP）通过特异性去除底物分子中某些磷酸化氨基酸残基中的磷酸基团从而调节底物蛋白质所在信号通路的活性，可作为磷酸化信号转导途径的抑制物。大多数PPP为肿瘤抑制因子，能够负性调节致癌信号转导通路^［7-9］。然而，关于PPP在肿瘤中的作用及机制仍在探究中。本文就已有研究报道综述PPP与癌症之间的关系，为明确PPP在肿瘤中的作用，探究其在癌症预防和治疗中的应用前景提供新见解。

1 PPP简介

PPP属于生物酶类，催化磷酸化蛋白质中磷酸基团的去除。基于底物蛋白分子中磷酸化氨基酸的特征，PPP被分为三大类，即，蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶（serine/threonine phosphatases，PSTP）、蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases，PTP）和双底物特异性蛋白磷酸酶（dual-specificity phosphatase，DUSP）（图1）。肿瘤生长过程中，大多数PPP具有减少致癌信号传导的能力——PPP能够催化包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）在内的蛋白质去磷酸化，故被视为肿瘤抑制因子^［10-11］。然而，PPP如PTPN11（SHP2）、PTP1B和PRL3因在肿瘤中过表达而被视为癌基因^［11-15］。蛋白质磷酸化修饰具有可逆性，对于相同底物，PPP功能的发挥与其对底物“磷酸化和去磷酸化”平衡状态的影响相关，即PPP在肿瘤中发挥致癌或抑癌功能取决于PPP对底物信号传导作用的平衡。

PPP的PSTP由PPP家族、PPM和HAD（FCP/SCP）家族两种类型构成。PP1和PP2A是PPP家族的成员，在真核生物磷酸酶反应中所占比例最高，达90%^［16］。其中，PP1高度保守并在所有真核生物中表达，在细胞基本活动中起关键性调节作用^［16］。PP2A是重要的肿瘤抑制因子，PP2A表达抑制与多种肿瘤的发生相关，且其低表达可促进肿瘤的生长^［17］。PPM家族又称PP2C家族，在原核和真核生物中表达广泛，在哺乳动物细胞的生长调节和应激信号传导中具有重要作用^［18］。HAD（如FCP/SCP）不属于金属酶，活性相对较低，具有较低底物周转率和极窄底物特异性的特点^［18］。

PTP是一类常见的磷蛋白磷酸酶，能够通过共价磷酸化半胱氨酸开启其催化功能，有受体型PTP、非受体型PTP和低分子量PTP三种类型。受体型PTP以SHP-1、SHP-2和CD45为代表。非受体型PTP以PTP1B为代表。PTP与蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）的功能相反，催化磷酸化酪氨酸蛋白的去磷酸化修饰。因此，PTP可调控包括细胞存活、增殖、迁移和分化等在内的多种细胞功能。除上述功能外，PTP还参与炎症和免疫反应，通过调节多种免疫细胞的激活和信号传导从而影响细胞免疫应答^［19］。

DUSP是I型基于半胱氨酸的蛋白质酪氨酸磷酸酶超家族的一个亚类，具有催化酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基去磷酸化的能力，其家族成员主要包括：10号染色体上缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromsome ten， PTEN）编码的蛋白磷酸酶、丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶（mitogen-activated proteinkinase phosphatase， MKP）、非典型DUSP、细胞分裂周期14（cell division cycle 14， CDC14）磷酸酶、弹弓蛋白磷酸酶（slingshot protein phosphatase， SSH））和再生肝脏磷酸酶（phosphatase of regeneration liver， PRL）。DUSP是细胞生长、存活和死亡活动的关键参与者，被认为是关键信号通路的主要调节剂：DUSP通过调节MAPK通路活性在肿瘤发生、恶性进展和治疗耐药中起调节作用^［20］。

2 PPP在癌症发生发展中的作用及机制

2.1 PPP与胃癌（gastric carcinoma， GC）

GC是常见的消化系统肿瘤，其发病率在中国排名第三，是癌症死亡的主要原因。目前，随着早期诊断技术的进步，GC的发病率有所下降，但晚期患者的生存率仍较低——5年生存率为30%~50%^［21］。探寻新的GC诊疗标志物具有重要意义。

PP2A在GC细胞中的活性通常较低，这与其抑制蛋白SET和CIP2A的表达在GC细胞中增加相关^［22］。SET可以阻断PP2A活性，维持E2F1蛋白的活性，从而使GC细胞的干性保留，促进GC的发生发展^［23］。免疫抑制剂FTY-720（芬戈莫德）原用于治疗多发性硬化症，能够破坏SET和PP2A的相互作用，使PP2A的活性恢复。将FTY-720与顺铂联合使用时，可以诱导Cip1/p21、p27和BH3蛋白的表达增加，导致GC细胞凋亡^{［24， 25］}。PP2A的抑制物CIP2A则被证实在GC细胞中高表达^［26］，且其表达增加与GC患者不良预后相关，敲低CIP2A不仅能够抑制GC细胞的克隆形成能力、促进细胞衰老，还能够增加GC细胞对奥沙利铂的敏感性^［27］。因此，靶向PP2A的抑制分子可能为GC治疗药物的研发提供新策略。

与PP2A对GC的抑制作用不同，磷酸酶SHP2由PTPN11基因编码，在近六成的GC组织中高表达^［288］，是潜在的促癌基因。功能研究结果显示，SHP2在肿瘤微环境中可以调节免疫细胞功能^［29］。MHC-I类分子正常表达是CD8⁺ T淋巴细胞特异性杀伤肿瘤细胞的关键先决条件。在GC中过表达SHP2可显著抑制MHC-I类分子的表达，削弱CD8⁺ T淋巴细胞对GC细胞的杀伤能力，进而促进GC细胞的免疫逃避^［30］。这一研究结果提示，靶向抑制SHP2可能改善GC的免疫治疗。SHP2抑制性分子——中胚层特异性转录物（mesoderm-specific transcript，MEST）对程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）抗体抗肿瘤活性的增强作用已部分证实了上述推测^［30］。

2.2 PPP与肺癌

肺癌主要分为两类：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），是全球范围内最常见的癌症类型，也是全球癌症死亡的主要原因^［31］，深入了解肺癌的发病机制可能为其有效治疗方法或途径的发现提供线索。

NSCLC是肺癌的主要类型，占肺癌病例总数的80%~85%，5年生存率仅为21%^［32］，而化疗耐药是NSCLC的主要特点之一。了解NSCLC的耐药机制对提高肺癌的治疗效果至关重要。PD-1抗体在治疗临床NSCLC时较为有效，但大多数患者在几个周期的治疗后会产生耐药性。研究发现在NSCLC细胞及其外泌体中高表达的circUSP7与miR-934相互作用可以促进SHP2表达，降低抗PD-1治疗的治疗效果^［33］，提示circUSP7/SHP2的表达是NSCLC患者对抗PD1治疗耐药性的关键。顺铂（cis-diaminodichloroplatinum，DDP）是临床常用的NSCLC一线治疗药物，但其治疗效果因不良反应和化疗耐药受到限制^［34］。FLD与DDP联合使用可通过诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）促进G2/M细胞周期阻滞、DNA的损伤和线粒体凋亡而杀伤肿瘤细胞，是一种可以规避DDP耐药的，毒性更小的肿瘤治疗方法^［35］。然而，增加DUSP26的表达几乎完全逆转了FLD/DDP对NSCLC的抑制作用^［35］。因此，DUSP26是FLD/DDP在NSCLC中发挥作用的关键靶点，PPP功能的揭示可能为寻找新的肿瘤治疗靶点，降低化疗药物的耐药性提供新思路。

SCLC是一种侵袭性的肿瘤，具有高复发和易转移的特点。积极探寻有效的SCLC诊疗标志物对提高SCLC患者的生存率至关重要。PTPMT1是定位于线粒体的DUSP类磷酸酶，其在SCLC组织中的表达明显高于癌旁组织，敲降PTPMT1可降低葡萄糖转运体的表达，破坏线粒体的功能并导致SCLC细胞生长阻滞和凋亡^［36］，提示PTPMT1可成为SCLC的早期诊断和预后标志物。在SCLC细胞中敲低PTP类磷酸酶PTPN3可通过VEGF等通路调节SCLC的增殖、侵袭、纤维化和EMT等过程^［37］。除此以外，磷酸酶SHP2还被证明与SCLC的顺铂耐药相关——SHP2表达与SCLC对顺铂的敏感性呈正相关，可通过PI3K-AKT-mTOR-CA916798 通路诱导并促进SCLC的顺铂耐药性^［38］。

2.3 PPP与乳腺癌（breast cancer， BC）

BC是最常见的恶性肿瘤，也是世界范围内女性癌症相关死亡的主要原因^［1］。基因表达和全基因组测序显示BC有4种主要亚型：管腔A、管腔B、HER2⁺和三阴性（TNBC或基底样）BC。BC诊疗过程中，1/3的BC进展为转移性乳腺癌，这是BC患者死亡的主要原因。因此，阐明肿瘤进展的分子机制对于BC患者的治疗至关重要。

三类PPP中，PTP类磷酸酶在BC的进展转移中发挥重要作用。已有研究^［39］显示，J型蛋白酪氨酸磷酸酶受体DEP-1/PTPRJ在高侵袭性BC细胞MDA-MB-231中高表达，抑制DEP-1的活性可大大降低MDA-MB-231细胞的转移能力。蛋白酪氨酸磷酸酶UBASH3B可靶向磷酸化CBL泛素连接酶催化其去磷酸化灭活，使表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）表达上调，促进BC的侵袭和转移^［40］。体内实验中，Liu等^［41］通过原位小鼠BC模型研究发现，与对照组肿瘤相比，高表达O型蛋白酪氨酸磷酸酶受体（protein tyrosine phosphatase receptor type O， PTPRO）的实验组小鼠肿瘤细胞凋亡和坏死率更高，血管的分布范围以及微血管的密度更低，这使得实验组肿瘤的生长速率和转移频率明显下降，说明PTPRO是BC的生长抑制分子，能够抑制BC细胞的生长和转移。此外，有临床统计数据显示，酪氨酸蛋白磷酸酶非受体12型（tyrosine protein phosphatase non-receptor type 12， PTPN12）低表达与BC的生长、增殖和转移促进相关^［42］。基于上述研究结果，靶向蛋白酪氨酸磷酸酶可能为揭示BC转移的机制提供线索，这对降低BC患者的死亡率具有一定的价值。

2.4 PPP与结直肠癌（colorectal cancer， CRC）

CRC是全球范围内第3大常见的癌症类型，其发病率在男性和女性中均位居前列。近年来，CRC的发病率一直在显著增加，预测至2030年，全球将有超过220万的CRC新发病例和110万的CRC相关死亡病例^［43］。研究CRC病理生理学过程中涉及的危险因素和分子机制是确定新治疗靶点的重要任务。

VAN等人发现蛋白酪氨酸磷酸酶非受体23型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 23，PTPN23）在CRC中充当肿瘤抑制分子。PTPN23缺失后，细胞粘连相关蛋白的表达降低，EMT促进相关基因的表达增加，这使得CRC细胞的增殖、迁移能力提高^［44］。提示PTPN23是潜在的CRC抑制因子，参与CRC生长转移调控，是潜在的CRC治疗靶点。与PTPN23作用相反，PP4C是潜在的CRC促进基因，在CRC组织中表达量较高，可上调迁移相关蛋白MMP-2/9的含量，使AKT处于磷酸化激活状态^［45］。因此，PP4C可能成为CRC治疗干预的靶标。此外，在胃肠道癌细胞中，低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶（low molecular weight protein tyrosine phosphatase， LMWPTP）与血小板存在相互作用，而血小板本身会影响癌细胞中的LMWPTP表达，这使得血小板- LMWPTP的互作存在正反馈，提示LMWPTP可能通过血小板影响肿瘤微环境，靶向LMWPTP可能为治疗包括GC和CRC在内的消化系统肿瘤提供新途径^［46］。

2.5 PPP与神经胶质瘤

神经胶质瘤是最常见的神经系统恶性肿瘤。依据恶性程度的不同，神经胶质瘤可分为Ⅰ-Ⅳ级，这其中，被世界卫生组织定义为Ⅳ级，具有坏死、侵袭性和过度增殖特征的胶质母细胞瘤（glioblastoma， GBM）恶性程度最高。PP2A的抑制因子CIP2A与胶质瘤的WHO分级和术后总生存率有关^［47］。Xu等人^［48］发现CIP2A在癌性神经胶质瘤组织中的表达高于正常组织，且与神经胶质瘤恶性程度呈正相关性。Khanna等人^［49］发现神经胶质瘤组织中所有PP2A亚基的表达减少，这佐证了Xu等的研究结果：CIP2A在胶质母细胞瘤中具有致癌作用。有研究^［17］显示在超过一半的GBM病例中，PP2A因CIP2A的表达增加出现活性失调或失活现象。CIP2A过表达能够促进GBM细胞的增殖及侵袭^［50］，耗竭CIP2A则能够抑制GBM细胞的增殖、迁移和侵袭能力，使GBM细胞的细胞周期停滞，活力降低，诱导GBM细胞衰老而使体内外肿瘤的生长受到抑制^{［48， 51］}。以上结果提示，靶向PP2A及其调节因子CIP2A可能发现治疗包括GBM在内的神经胶质瘤新位点。

2.6 PPP与其他癌症

PPP还在其他肿瘤中发挥作用。如，在卵巢癌中，PDHPS1可与PP2A的必需激活剂PTPA结合，灭活YAP并抑制其下游靶基因的表达，降低卵巢癌细胞在体外的增殖能力，抑制卵巢癌在体内的生长^［52］；在膀胱癌中，外泌体miR-133b可能通过上调DUSP1而抑制膀胱癌的增殖^［46］。以上研究为全面了解PPP在肿瘤中的作用提供了支持。

3 PPP潜在的预后预测价值

预后不良是肿瘤相关死亡的主要因素，探究有效的肿瘤预后标志物对提高肿瘤治疗效果具有积极作用。结直肠癌中，CIP2A可作为KRAS基因突变结直肠癌肝转移的预测指标，KRAS突变结直肠癌患者癌组织中CIP2A表达增加，敲降CIP2A，KRAS野生型结直肠癌细胞PERK/ERK的表达量降低，细胞生长受抑制；在结直肠癌中过表达突变型KRAS基因在增加CIP2A基因表达的同时促进结直肠癌细胞增殖，而该过程并不涉及PERK/ERK的表达变化。因此，CIP2A可作为KRAS突变型结直肠癌肝转移的独立预测标志物^［53］。肺癌中，蛋白酪氨酸磷酸酶-L1（protein tyrosine phosphatase-L1， PTPL1）敲低诱导SRC（Src）/ERK通路激活，从而促进yes相关蛋白（YAP1）的核易位及激活，即PTPL1通过阻碍Src/ERK/YAP1信号传导抑制肺癌^［54］；晚期胃腺癌以较低的PPM1B水平为特征，低PPM1B与癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）数据集和文章中队列的预后不良有关。Cox回归分析表明，PPM1B是胃腺癌患者新的独立预后因子^［55］；GC中，幽门螺杆菌诱导的蛋白质酪氨酸磷酸酶受体C型（protein tyrosine phosphatase receptor type C， PTPRC）在胃癌中过表达，与胃癌的发生呈正相关，其高表达可作为胃癌患者，尤其是晚期患者预后不良的生物标志物^［56］；肝细胞癌和胶质瘤中，PP1催化亚基PP1c的PP1G亚型蛋白在肝细胞癌中的表达较邻近良性组织高，并且与Ki-67增殖指数高、肝癌组织学分级及肿瘤大小呈正相关。脑肿瘤中，PP1G蛋白的表达水平也较高^［57］。

4 总结与展望

蛋白质磷酸化调控在细胞物质代谢、增殖调控和命运调控等过程中均发挥着重要作用。PPP因可催化底物去磷酸化修饰参与上述细胞活动调控，故可能在肿瘤发生发展中发挥作用。基于此，本文对已有报道中PPP及其相关调节因子在不同类型肿瘤中的作用及机制进行了综述，同时汇总了蛋白磷酸酶在癌症患者预后预测中的可能作用。通过综述发现，PPP因组成多样，现有研究报道涉及的基因相对较少，PPP及相关基因的功能研究还有待进一步扩展；PPP参与肿瘤发生发展的调控，这其中PP2A及其抑制分子CIP2A在多种肿瘤中表达失调，可能成为肿瘤诊疗的靶向位点；单一蛋白磷酸酶参与多种复杂信号通路的调节，其底物磷酸化本身受蛋白激酶和蛋白磷酸酶的修饰平衡影响，而目前尚未见多种磷酸酶和磷酸酶-激酶互作研究的报道，这对全面揭示蛋白磷酸酶在肿瘤生长过程中的作用及机制不利。因此，靶向蛋白磷酸酶进行癌症治疗仍具有挑战性，在考虑将蛋白磷酸酶作为靶点应用于临床癌症治疗之前，还需要深入研究。

参考文献

[1] SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA，2021，71（3）：209-249．

[2] ZHANG Q， YANG X Y， WU J J，et al. Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β‍-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression［J］. Cell Discovery，2023，9（1）：26．

[3] CUI R J， JIANG N， ZHANG M Q，et al. AMOTL2 inhibits JUN Thr239 dephosphorylation by binding PPP2R2A to suppress the proliferation in non-small cell lung cancer cells［J］. Biochimica et Biophysica Acta （BBA） - Molecular Cell Research，2021，1868（1）：118858．

[4] JIANG Y， SENYUK V， MA K，et al. Pharmacological activation of potassium channel Kv11.1 with NS1643 attenuates triple negative breast cancer cell migration by promoting the dephosphorylation of caveolin-1［J］. Cells，2022，11（15）：2461．

[5] HE K， ZHENG X， LI M，et al. mTOR inhibitors induce apoptosis in colon cancer cells via CHOP-dependent DR5 induction on 4E-BP1 dephosphorylation［J］. Oncogene，2016，35（2）：148-157．

[6] LUO Y W， WANG X Y， NIU W H，et al. BRD7 stabilizes P53 via dephosphorylation of MDM2 to inhibit tumor growth in breast cancer harboring wild-type P53［J］. Journal of Cancer，2022，13（5）：1436-1448．

[7] NAVIS A C， VAN DEN EIJNDEN M， SCHEPENS J T G，et al. Protein tyrosine phosphatases in glioma biology［J］. Acta Neuropathologica，2010，119（2）：157-175．

[8] SADATOMI D， TANIMURA S， OZAKI K I，et al. Atypical protein phosphatases：Emerging players in cellular signaling［J］. International Journal of Molecular Sciences，2013，14（3）：4596-4612．

[9] THOMPSON J J， WILLIAMS C S. Protein phosphatase 2A in the regulation of Wnt signaling，stem cells，and cancer［J］. Genes，2018，9（3）：121．

[10] SHI Y G. Serine/threonine phosphatases：Mechanism through structure［J］. Cell，2009，139（3）：468-484．

[11] BOLLU L R， MAZUMDAR A， SAVAGE M I，et al. Molecular pathways：Targeting protein tyrosine phosphatases in cancer［J］. Clinical Cancer Research，2017，23（9）：2136-2142．

[12] JULIEN S G， DUBÉ N， READ M，et al. Protein tyrosine phosphatase 1B deficiency or inhibition delays ErbB2-induced mammary tumorigenesis and protects from lung metastasis［J］. Nature Genetics，2007，39（3）：338-346．

[13] FIORDALISI J J， DEWAR B J， GRAVES L M，et al. Src-mediated phosphorylation of the tyrosine phosphatase PRL-3 is required for PRL-3 promotion of Rho activation，motility and invasion［J］. PLoS One，2013，8（5）：e64309．

[14] CRAMER J M， ZIMMERMAN M W， THOMPSON T，et al. Deletion of Ptp4a3 reduces clonogenicity and tumor-initiation ability of colitis-associated cancer cells in mice［J］. Stem Cell Research，2014，13（1）：164-171．

[15] BUNDA S， BURRELL K， HEIR P，et al. Inhibition of SHP2-mediated dephosphorylation of Ras suppresses oncogenesis［J］. Nature Communications，2015，6：8859．

[16] CEULEMANS H， BOLLEN M. Functional diversity of protein phosphatase-1，a cellular economizer and reset button［J］. Physiological Reviews，2004，84（1）：1-39．

[17] CUCINOTTA L， FILIPPONE A， CASILI G，et al. The pivotal role of protein phosphatase 2A （PP2A） in brain tumors［J］. International Journal of Molecular Sciences，2022，23（24）：15717．

[18] BRAUTIGAN D L， SHENOLIKAR S. Protein serine/threonine phosphatases：Keys to unlocking regulators and substrates［J］. Annual Review of Biochemistry，2018，87：921-964．

[19] MUSTELIN T， VANG T， BOTTINI N. Protein tyrosine phosphatases and the immune response［J］. Nature Reviews. Immunology，2005，5（1）：43-57．

[20] ZANDI Z， KASHANI B， ALISHAHI Z，et al. Dual-specificity phosphatases：Therapeutic targets in cancer therapy resistance［J］. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2022，148（1）：57-70．

[21] SMYTH E C， NILSSON M， GRABSCH H I，et al. Gastric cancer［J］. The Lancet，2020，396（10251）：635-648．

[22] SANGODKAR J， FARRINGTON C C， MCCLINCH K，et al. All roads lead to PP2A：Exploiting the therapeutic potential of this phosphatase［J］. The FEBS Journal，2016，283（6）：1004-1024．

[23] ENJOJI S， YABE R， TSUJI S，et al. Stemness is enhanced in gastric cancer by a SET/PP2A/E2F1 axis［J］. Molecular Cancer Research，2018，16（3）：554-563．

[24] O’‍CONNOR C M， PERL A， LEONARD D，et al. Therapeutic targeting of PP2A［J］. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology，2018，96：182-193．

[25] ZHENG T S， MENG X Z， WANG J B，et al. PTEN- and p53-mediated apoptosis and cell cycle arrest by FTY720 in gastric cancer cells and nude mice［J］. Journal of Cellular Biochemistry，2010，111（1）：218-228．

[26] ZHAO Y X， MA L B， YANG Z，et al. Cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A enhances chemoresistance of gastric cancer cells to oxaliplatin［J］. World Journal of Gastrointestinal Oncology，2023，15（2）：286-302．

[27] WANG J， OKKERI J， PAVIC K，et al. Oncoprotein CIP2A is stabilized via interaction with tumor suppressor PP2A/B56［J］. EMBO Reports，2017，18（3）：437-450．

[28] LI S， WANG X T， LI Q H，et al. Role of SHP2/PTPN11 in the occurrence and prognosis of cancer：A systematic review and meta-analysis［J］. Oncology Letters，2022，25：19．

[29] WANG Y， MOHSENI M， GRAUEL A，et al. SHP2 blockade enhances anti-tumor immunity via tumor cell intrinsic and extrinsic mechanisms［J］. Scientific Reports，2021，11（1）：1399．

[30] HUANG M， ZHANG F， ZHU Y，et al. MEST promotes immune escape in gastric cancer by downregulating MHCI expression via SHP2［J］. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology，2024，174：106621．

[31] BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I，et al. Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA，2018，68（6）：394-424．

[32] SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer statistics，2020［J］. CA：A Cancer Journal for Clinicians，2020，70（1）：7-30．

[33] CHEN S W， ZHU S Q， PEI X，et al. Cancer cell-derived exosomal circUSP7 induces CD8+ T cell dysfunction and anti-PD1 resistance by regulating the miR-934/SHP2 axis in NSCLC［J］. Molecular Cancer，2021，20（1）：144．

[34] WEAVER D A， CRAWFORD E L， WARNER K A，et al. ABCC5，ERCC2，XPA and XRCC1 transcript abundance levels correlate with cisplatin chemoresistance in non-small cell lung cancer cell lines［J］. Molecular Cancer，2005，4（1）：18．

[35] CUI Z H， LI D P， ZHAO J，et al. Falnidamol and cisplatin combinational treatment inhibits non-small cell lung cancer （NSCLC） by targeting DUSP26-mediated signal pathways［J］. Free Radical Biology and Medicine，2022，183：106-124．

[36] LIU X， SUN Y， GAO C C，et al. PTPMT1 inhibition induces apoptosis and growth arrest of human SCLC cells by disrupting mitochondrial metabolism［J］. Translational Cancer Research，2024，13（12）：6956-6969．

[37] KOGA S， ONISHI H， MASUDA S，et al. PTPN3 is a potential target for a new cancer immunotherapy that has a dual effect of T cell activation and direct cancer inhibition in lung neuroendocrine tumor［J］. Translational Oncology，2021，14（9）：101152．

[38] YANG X M， TANG C L， LUO H，et al. Shp2 confers cisplatin resistance in small cell lung cancer via an AKT-mediated increase in CA916798［J］. Oncotarget，2017，8（14）：23664-23674．

[39] SPRING K， FOURNIER P， LAPOINTE L，et al. The protein tyrosine phosphatase DEP-1/PTPRJ promotes breast cancer cell invasion and metastasis［J］. Oncogene，2015，34（44）：5536-5547．

[40] LEE S T， FENG M， WEI Y，et al. Protein tyrosine phosphatase UBASH3B is overexpressed in triple-negative breast cancer and promotes invasion and metastasis［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2013，110（27）：11121-11126．

[41] LIU Z， HOU J J， REN L D，et al. Protein tyrosine phosphatase receptor type O expression in the tumor niche correlates with reduced tumor growth，angiogenesis，circulating tumor cells and metastasis of breast cancer［J］. Oncology Reports，2015，33（4）：1908-1914．

[42] WU M Q， HU P， GAO J，et al. Low expression of tyrosine-protein phosphatase nonreceptor type 12 is associated with lymph node metastasis and poor prognosis in operable triple-negative breast cancer［J］. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention，2013，14（1）：287-292．

[43] ARNOLD M， SIERRA M S， LAVERSANNE M，et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality［J］. Gut，2017，66（4）：683-691．

[44] VAN DER LELY L， HÄFLIGER J， MONTALBAN-ARQUES A，et al. Loss of PTPN23 promotes proliferation and epithelial-to-mesenchymal transition in human intestinal cancer cells［J］. Inflammatory Intestinal Diseases，2019，4（4）：161-173．

[45] LI X X， LIANG L， HUANG L Y，et al. High expression of protein phosphatase 4 is associated with the aggressive malignant behavior of colorectal carcinoma［J］. Molecular Cancer，2015，14：95．

[46] FARIA A V S， YU B T， MOMMERSTEEG M，et al. Platelet-dependent signaling and Low Molecular Weight Protein Tyrosine Phosphatase expression promote aggressive phenotypic changes in gastrointestinal cancer cells［J］. Biochimica et Biophysica Acta. Molecular Basis of Disease，2022，1868（1）：166280

[47] ZHANG S H， WANG K J. miR-383 down-regulates the oncogene CIP2A to influence glioma proliferation and invasion［J］. OncoTargets and Therapy，2020，13：4063-4074．

[48] XU Z X， CHEN X， HEGAZY A M，et al. Depletion of CIP2A inhibits the proliferation，migration，invasion and epithelial-mesenchymal transition of glioma cells［J］. Brain Research Bulletin，2021，173：14-21．

[49] KHANNA A， THOMS J A I， STRINGER B W，et al. Constitutive CHK1 expression drives a pSTAT3-CIP2A circuit that promotes glioblastoma cell survival and growth［J］. Molecular Cancer Research，2020，18（5）：709-722．

[50] QIN S S， LI J， SI Y，et al. Cucurbitacin B induces inhibitory effects via CIP2A/PP2A/Akt pathway in glioblastoma multiforme［J］. Molecular Carcinogenesis，2018，57（6）：687-699．

[51] GAO D Z， NYALALI A M K， HOU Y Q，et al ．2，5-dimethyl celecoxib inhibits proliferation and cell cycle and induces apoptosis in glioblastoma by suppressing CIP2A/PP2A/Akt signaling axis［J］. Journal of Molecular Neuroscience，2021，71（8）：1703-1713．

[52] PAN X X， GENG Z， LI J Y，et al. Peptide PDHPS1 inhibits ovarian cancer growth through disrupting YAP signaling［J］. Molecular Cancer Therapeutics，2022，21（7）：1160-1170．

[53] CHEN K F， YEN C C， LIN J K，et al. Cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A （CIP2A） is an independent prognostic marker in wild-type KRAS metastatic colorectal cancer after colorectal liver metastasectomy［J］. BMC Cancer，2015，15：301．

[54] WANG J， LI S H， ZHANG X J，et al. Protein tyrosine phosphatase PTPL1 suppresses lung cancer through Src/ERK/YAP1 signaling［J］. Thoracic Cancer，2022，13（21）：3042-3051．

[55] LI R H， DOU J， BAI T L，et al. Protein phosphatase PPM1B inhibits gastric cancer progression and serves as a favorable prognostic biomarker［J］. Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology，2022，30（5）：366-374．

[56] LIU Z C， LI J C， HU X S，et al. Helicobacter pylori-induced protein tyrosine phosphatase receptor type C as a prognostic biomarker for gastric cancer［J］. Journal of Gastrointestinal Oncology，2021，12（3）：1058-1073．

[57] FELGUEIRAS J， JERÓNIMO C， FARDILHA M. Protein phosphatase 1 in tumorigenesis：Is it worth a closer look？［J］. Biochimica et Biophysica Acta （BBA） - Reviews on Cancer，2020，1874（2）：188433．

基金资助

国家自然科学基金地区项目(32460232)

国家自然科学基金地区项目(32360162)

陕西省科技厅科技资源开放共享平台(2024CX-GXPT-27)

陕西省教育厅专项科研计划项目(23JK0732)

延安市科学技术协会青年人才托举计划项目(2023-20-1)