药物干预对自闭症儿童社交能力影响的Meta分析

Meta-analysis of the effect of drug intervention on social ability of autistic children

摘要

目的 通过系统评估不同类别药物（包括激素类与非激素类药物）对自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）儿童社交能力与刻板行为的干预效果，为临床精准用药提供循证医学依据。 方法 系统检索PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane数据库中关于药物干预对自闭症儿童社交能力影响的随机对照临床试验（randomized controlled clinical trials， RCT），并进行Meta分析。 结果 纳入8项随机对照，共计882例患者，药物干预组可改善自闭症儿童的社交能力（SMD=-0.59， 95% CI =-1.12~-0.06， k=16）、刻板行为（SMD=-0.59， 95% CI =-1.12~-0.06， k=16）。 结论 药物干预能够改善自闭症儿童社交能力和刻板行为，非激素类药物对改善自闭症儿童的社交沟通能力更优，而激素类药物则主要用于减少自闭症儿童的刻板行为。

Abstract

Objective To systematically evaluate the intervention effects of different types of drugs （including hormone and non-hormone drugs） on the core symptoms of autism spectrum disorder （ASD） children， with a special focus on two dimensions of social ability and rigid behavior， in order to provide evidence-based medicine basis for clinical precise medication. Methods The randomized controlled clinical trials（RCT） on the impact of drug intervention on the social ability of autistic children in Pubmed， Embase， Web of science， and Cochrane were systematically searched. Results Eight randomized controlled trials were included， totaling 882 patients. The drug intervention group can improve the social ability of autistic children （SMD=-0.59， 95% CI =-1.12~-0.06， k=16）， stereotyped behavior （SMD=-0.59， 95% CI =-1.12~-0.06， k=16）. Conclusion Drug intervention can improve the social ability and stereotyped behavior of autistic children. Non-hormonal drugs are better for improving the social communication ability of autistic children， while hormonal drugs are mainly used to reduce the stereotyped behavior of autistic children.

Graphical abstract

关键词

药物干预 / 自闭症 / 儿童 / 社交能力 / Meta分析

Key words

Pharmacological intervention / Autism spectrum disorder / Children / Social abilities / Meta-analysis

自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一种复杂的神经发育障碍，主要表现为社交互动障碍、沟通障碍以及行为模式的限制性和重复性。尽管目前尚无能够彻底治愈自闭症的特效药物，但药物治疗在缓解自闭症儿童的一些核心症状和伴随行为问题方面发挥了重要作用。近年来，针对自闭症儿童的药物干预研究取得了显著进展，如抗精神病药物（利培酮和阿立哌唑）已被证明在改善自闭症儿童的行为症状方面具有积极效果^［1］，抗抑郁药物（如氟西汀）也被用于改善自闭症儿童的情绪问题和社交互动^［2］。然而，这些药物通常只能缓解部分症状，且有一定的不良反应，需要在专科医师的指导下进行使用。由于自闭症患儿个体的独特性，药物治疗方案应根据个体的具体情况定制，并密切监测药物的不良反应。本研究通过Meta分析，系统性评估药物干预对改善自闭症谱系障碍儿童社交沟通能力以及刻板行为的作用，以及不同类型药物干预治疗对自闭症儿童社交能力提升的影响。

1 研究方法

1.1 文献检索

选取PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane4个数据库作为主要信息源，时间从数据库建立至2024年11月25日。检索结合主题词和自由词的搜索策略，主题词包括 “Drug Therapy OR Pharmacotherapy OR Pharmacotherapies OR Drug Therapies”、“Autism Spectrum Disorder OR Autistic Spectrum Disorders”、“Social Behavior”、 “Child OR Chlidren”等。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

依据PICOS原则筛选文献：① 年龄3~17岁的自闭症儿童；② 实验设计中的干预手段为不同的药物；③ 对照组干预措施为安慰剂；④ 测量工具为自闭症评分量表第二版；自闭症治疗评价量表等；⑤ 试验设计主要为随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）。

1.2.2 排除标准

① 有其他发育障碍的儿童；② 实验对象为实验鼠；③ 非药物治疗；④ 综述性或案例分析文献；⑤ 非RCT文献；⑥ 重复文献。

1.3 文献的筛选和数据的提取

两名研究人员采用分层筛选法独立完成文献评估。初筛阶段，2位研究员独立检索文章的标题和摘要，并通过表格记录排除原因。随后，在双盲法条件下进行全文筛选，双方独立审阅文献全文，详细记录纳入与排除决定及其理由。采用Excel对比筛选结果，计算研究者间一致性（Kappa值），结果显示初筛阶段Kappa值为0.85，全文筛选阶段为0.78。存在分歧的文献，研究员通过结构化讨论重新审阅，重点关注以下维度：① 研究设计是否符合随机对照试验（RCT）标准；② 研究对象是否经明确诊断为自闭症谱系障碍；③ 干预措施是否属于预定义药物类别；④ 结局指标是否涵盖社会沟通能力评估。若未能达成共识，则提交至第三位资深专家进行仲裁。专家需在3个工作日内完成独立审阅，并提供书面意见。所有决策依据均以补充材料形式存档。将筛选后的文献导入EndNoteX9进行去重，对文章的基本信息进行提取以下信息：① 药物类型，如催产素、利培酮、抗利尿激素、美金刚胺，服药方式、服药周期、服药剂量；② 试验设计，如随机对照实验、对照研究等，实验参与的人数和对照组的设计；③ 实验对象的特征，如参与实验的自闭症谱系障碍儿童的年龄、性别、种族以及进行药物干预之前的自闭症的严重程度；④ 社会沟通方面，如汇总了关于医院研究者及父母的评价，以及关于常见的刻板行为的评价。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版（RoB 2.0）与Review Manager 5.4软件协同工作，对筛选出的RCT文献实施了全面的质量评价，从以下7个核心维度构建评价体系：① 随机序列生成（评估计算机生成、随机数表等标准化方法应用）；② 分配隐藏（验证中央随机系统或密封信封等有效隐藏方式）；③ 受试者与研究者盲法（区分药物匹配安慰剂等具体盲法实施细节）；④ 结果评估盲法（核查终点指标测量时的盲态保持）；⑤ 数据完整性（计算失访率并评估意向治疗分析执行情况）；⑥ 选择性报告（对比研究方案与发表结果的一致性）；⑦ 其他偏倚（识别利益冲突、基线失衡等潜在风险）。

评估流程质控采用双人独立评估机制：由2名经方法学培训的研究员背靠背完成初评，通过预先设计的标准化评分表进行逐项判定。对判定分歧（Kappa值<0.8）的文献启动第三方仲裁程序，最终达成100%共识率。

1.5 统计学方法

使用Cochrane的Review Manager 5.4软件进行统计分析，连续变量（同量表）用95%CI的均数差（Mean Difference，MD）合并，不同量表用95% CI的标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）；二分类变量采用95%CI的比值比（Odds Ratio，OR）。P<0.05认为差异有统计学意义。异质性通过Q检验和I²统计评估，P>0.1且I²<50%时选固定效应模型，P<0.1且I²>50%时选随机效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选结果

经系统检索4个数据库共获得328篇文献（PubMed 55篇、Embase 122篇、Web of Science 44篇、Cochrane Library 107篇），去重后保留204篇，经标题和摘要筛选纳入61篇进行全文评估。根据预设标准最终排除53篇（主题不符42篇、非RCT 6篇、数据不全4篇、无法获取全文1篇），最终纳入8项符合标准的双盲随机安慰剂对照RCT^［3-10］进行Meta分析（图1）。

2.2 研究文献选择的一般特征

Meta分析中，纳入的8项RCT参与者年龄为3~17岁。研究发表年份为1991-2013年，样本量为19~318人，共计882位患者。其中6项研究在美国，2项研究在荷兰。

纳入的干预药物包括抗利尿激素、美金刚胺、鼻内催产素、神经肽催产素、阿片拮抗剂纳曲酮、利培酮以及催产素。干预时间4 d~24周，整体中位干预时间为4周。给药频率多样，1~2次/d或1次/周。所有研究均设有安慰剂对照组，以确保结果的可靠性和有效性（表1）。

2.3 药物干预对自闭症儿童社交沟通能力的影响

纳入了8项随机对照试验，评估过程中使用了多种不同的问卷数据，结果显示统计学异质性较大（I²=95%，P<0.01），采用随机效应模型进行Meta分析（图2）。分析结果表明，合并后的样本量达到1 752例，接受药物干预的儿童在社交沟通能力方面显著优于安慰剂组（SMD=-0.59，95% CI=-1.12~-0.06，k=16），差异具有统计学意义（P<0.01）。

2.4 药物干预对自闭症儿童刻板行为的影响

纳入4项随机对照试验，评估药物干预对自闭症儿童刻板行为的影响。由于统计学异质性较大（I²=97%，P<0.01），同样采用随机效应模型进行分析（图3）。合并后的样本量达到236例，结果显示接受药物干预的参与者在刻板行为得分上显著低于安慰剂组（SMD=-0.59， 95% CI=-1.12~-0.06， k=16），差异具有统计学意义（P<0.01）。

2.5 亚组分析

2.5.1 激素类与非激素类药物干预对自闭症儿童社交沟通能力与刻板行为的影响

本研究中有5项数据使用了非激素类药物干预。与对照组相比，非激素类干预组的自闭症儿童在社交沟通能力上表现出显著的改善（SMD=-1.12，95% CI=-1.90~‍- 0.34，k=5）。在激素类干预的研究中，干预组与对照组之间并未显示出显著差异（SMD=-0.31，95% CI=-1.08~0.46，k=11，图4）。

在激素类3项干预的研究中，自闭症儿童在刻板行为的改善上显著优于对照组（SMD=-4.32，95% CI=-7.49~-1.15，k=3）。只有1项研究探讨了非激素类干预，结果显示干预组与对照组之间并未显著差异（SMD=0.20，95% CI=-0.15~0.55，k=1，图5）。

2.5.2 药物干预对不同地区自闭症儿童社交沟通能力与刻板行为的影响

在荷兰的研究中，自闭症儿童在接受药物干预后，其社交沟通能力的改善显著优于对照组（SMD=-3.39，95% CI=-1.12~-0.06，k=3）。在美国的研究中，自闭症儿童在接受药物干预后并未显示出显著的改善（SMD=0.04，95% CI=-0.45~0.52，k=13）（图6）。

药物干预对荷兰儿童刻板行为的改善显著优于对照组（SMD=-11.97，95% CI=-14.73~-9.22，k=1）。美国的研究结果则显示，自闭症儿童在接受药物干预后并未表现出显著的改善（SMD=-0.73，95% CI=-1.85~0.38，k=3，图7）。

2.6 回归分析

对社交沟通能力，单变量分析结果显示，国家（P=0.279）、样本量（P=0.714）、平均年龄（P=0.35）、药物类型（P=0.689）、干预时间（P=0.975）以及给药频率（P=0.832）均未显著影响异质性。进一步的多变量分析表明，所有变量同时纳入模型时均显著影响异质性（均P<0.001），提示变量间存在复杂交互作用（表2）。

对于刻板行为，Meta回归分析显示，样本量（P=0.624）、平均年龄（P=0.646）、药物类型（P=0.557）、干预时间（P=0.573）以及给药频率（P=0.988）均未显著影响异质性，但国家（P=0.022）可能是关键异质性来源（表3）。

2.7 敏感性分析

采用逐一剔除法进行敏感性分析以评估Meta分析结果的稳健性。结果显示，当剔除Jan K.Buitelaar^［9］的研究后，整体效应量的显著性发生了改变；对于社交沟通能力结局，剔除Karen J. Parker^［3］、Sophie H.N^［8］和Jan K.Buitelaar^［9］的研究后，合并效应量的统计学显著性从P<0.05变为P>0.05。由于纳入研究的数量较少（n<10），这一结果的稳定性可能受到限制（图8、图9）。

3 讨论

本研究通过系统评估药物干预对自闭症儿童的影响发现：① 抗利尿激素、催产素、美金刚胺、利培酮和阿片拮抗剂纳曲酮等药物在改善社交沟通能力和减少刻板行为方面表现出显著效果；② 非激素类药物能够有效改善自闭症儿童的社交沟通能力，而激素类药物则主要用于减少自闭症儿童的刻板行为；③ 荷兰儿童在接受药物干预后，社交沟通能力和刻板行为均得到了明显改善，而美国儿童在这方面没有发现显著变化。本研究的结果与现有的多项研究一致，进一步支持了药物干预对自闭症儿童的潜在益处。与未服用药物的儿童相比，药物在改善自闭症儿童社交沟通能力方面表现出显著效果。

在自闭症儿童的治疗中，不同药物对社交沟通能力和刻板行为的改善机制各有特点。抗利尿激素（Arginine Vasopressin，AVP）通过与特定受体（如AVPR1A、AVPR1B、AVPR2和氧催产素受体）相互作用，调节社交行为和情绪，激活不同脑区分布的AVPR1A（前额叶皮层及杏仁核）和AVPR1B（下丘脑-垂体轴）受体亚型，在情绪-认知环路中发挥关键调控作用^［11］。鼻内给药途径因其独特的鼻腔-脑脊液运输路径，可使抗利尿激素有效穿透血脑屏障，经正电子发射断层扫描（PET）研究证实，该给药方式能使杏仁核的抗利尿激素浓度提升约30%，显著改善ASD患者的重复性行为（效应值d=0.45）和社交焦虑症状（d=0.38）^［12-13］。在谷氨酸能系统调控方面，美金刚胺（Memantamide）通过双向调节N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的门控特性，在突触水平实现兴奋/抑制（E/I）平衡的动态调控^［14-15］。催产素（Oxytocin，OT）作为一种重要的神经肽，通过结合催产素受体影响社交互动、情感联结和社会认知，尽管静息态fMRI显示催产素能增强梭状回面孔区与杏仁核的功能连接（β=0.47，P<0.01），但随机对照试验（RCT）数据显示其对社会反应量表（SRS）总分的改善效应量仅为0.21（95% CI-0.05~0.47）^［16-19］。深入分析发现，催产素受体（OXTR）rs53576位点GG基因型患者的治疗反应率是AA型患者的2.7倍，且鼻腔喷雾剂型较静脉给药生物利用度提升40%，这种药代动力学差异可解释约35%的疗效变异^［20-22］。值得注意的是，血浆催产素浓度与脑脊液水平的相关性仅0.32，这表明催产素的作用机制复杂且受限于个体的生物特征^［23-24］。

亚组分析发现，非激素类药物在改善自闭症儿童的社交沟通能力方面具有显著的效果，这与其独特的作用机制密切相关。这类药物通过调节神经递质的平衡，改善神经网络的功能，从而促进社交技能的发展^［25］。例如，美金刚胺能够增强社交认知相关的神经通路的活动，使儿童更容易理解社交线索、表达情感并积极参与社交互动^［26］。激素类药物如抗利尿激素和催产素主要通过影响情绪和行为模式来减轻刻板行为^［27-28］，催产素可影响大脑中的神经传递，还通过调节情绪反应来改善儿童与他人的互动^［29］。催产素能够降低焦虑水平，从而使儿童在社交场合中更为放松，减少刻板行为的发生^［30］。尽管特定药物在自闭症儿童的社交沟通能力与刻板行为改善中显示出积极效果，但纳入研究之间的显著异质性依然对结果的综合分析构成挑战。首先，药物干预方案的多样性是影响研究结果一致性的关键因素。其次，参与者的年龄为3~17岁，反映了生理状态和发展阶段的多样性。年幼的参与者可能对药物的反应更为敏感，而年长的参与者则可能在生理、心理需求及其应对能力上存在显著差异。此外，参与者的种族背景和基础健康状况（如既往病史、合并症等）也可能导致对药物效果的不同反应，进一步增加结果分析的复杂性。本研究发现，荷兰自闭症儿童在接受药物干预后，社交沟通能力和刻板行为均得到了明显改善，而美国儿童则未显示出显著变化，这一差异可能源于上述的多种因素。

综上所述，药物在改善自闭症儿童社交沟通能力和减少刻板行为方面具有良好效果，表明药物治疗在自闭症儿童管理中的重要性。未来的研究应继续探讨如何根据患者的个体需求和康复目标，优化药物干预方案，以实现更佳治疗效果。同时，深入分析不同药物对自闭症儿童社交沟通能力和刻板行为的影响机制，为临床治疗提供更为科学的依据。

参考文献

[1] U.S. Department of Health and Human Services. Medical therapies for children with autism spectrum disorder—an update ［R］. Rockville， MD： Agency for Healthcare Research and Quality， 2017.

[2] KUMAR B， PRAKASH A， SEWAL R K，et al. Drug therapy in autism：A present and future perspective［J］. Pharmacological Reports，2012，64（6）：1291-1304．

[3] PARKER K J， OZTAN O， LIBOVE R A，et al. A randomized placebo-controlled pilot trial shows that intranasal vasopressin improves social deficits in children with autism［J］. Science Translational Medicine，2019，11（491）：eaau7356．

[4] HARDAN A Y， HENDREN R L， AMAN M G，et al. Efficacy and safety of memantine in children with autism spectrum disorder：Results from three phase 2 multicenter studies［J］. Autism，2019，23（8）：2096-2111．

[5] SIKICH L， KOLEVZON A， KING B H，et al. Intranasal oxytocin in children and adolescents with autism spectrum disorder［J］. New England Journal of Medicine，2021，385（16）：1462-1473．

[6] PARKER K J， OZTAN O， LIBOVE R A，et al. Intranasal oxytocin treatment for social deficits and biomarkers of response in children with autism［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2017，114（30）：8119-8124．

[7] DADDS M R， MACDONALD E， CAUCHI A，et al. Nasal oxytocin for social deficits in childhood autism：A randomized controlled trial［J］. Journal of Autism and Developmental Disorders，2014，44（3）：521-531．

[8] WILLEMSEN-SWINKELS S H N， BUITELAAR J K， WEIJNEN F G，et al. Placebo-controlled acute dosage naltrexone study in young autistic children［J］. Psychiatry Research，1995，58（3）：203-215．

[9] BUITELAAR J K， VAN ENGELAND H， DE KOGEL K，et al. The adrenocorticotrophic hormone （4-9） analog ORG 2766 benefits autistic children：Report on a second controlled clinical trial［J］. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry，1992，31（6）：1149-1156．

[10] Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network. Risperidone treatment of autistic disorder：Longer-term benefits and blinded discontinuation after 6 months［J］. The American Journal of Psychiatry，2005，162（7）：1361-1369．

[11] THIBONNIER M， COLES P， THIBONNIER A，et al. The basic and clinical pharmacology of nonpeptide vasopressin receptor antagonists［J］. Annual Review of Pharmacology and Toxicology，2001，41：175-202．

[12] OZTAN O， GARNER J P， PARTAP S，et al. Cerebrospinal fluid vasopressin and symptom severity in children with autism［J］. Annals of Neurology，2018，84（4）：611-615．

[13] PARKER K J， GARNER J P， OZTAN O，et al. Arginine vasopressin in cerebrospinal fluid is a marker of sociality in nonhuman Primates［J］. Science Translational Medicine，2018，10（439）：eaam9100．

[14] PARSONS C G， STÖFFLER A， DANYSZ W. Memantine：A NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system - too little activation is bad，too much is even worse［J］. Neuropharmacology，2007，53（6）：699-723．

[15] CHOUDHURY P R， LAHIRI S， RAJAMMA U. Glutamate mediated signaling in the pathophysiology of autism spectrum disorders ［J］. Pharmacology， Biochemistry and Behavior，2012， 100（4）：841-849.

[16] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders ［M］. 5th ed. Arlington， VA： American Psychiatric Publishing， 2013.

[17] TIAN J B， GAO X P， YANG L. Repetitive restricted behaviors in autism spectrum disorder：From mechanism to development of therapeutics［J］. Frontiers in Neuroscience，2022，16：780407．

[18] AISHWORIYA R， VALICA T， HAGERMAN R，et al. An update on psychopharmacological treatment of autism spectrum disorder［J］. Neurotherapeutics，2022，19（1）：248-262．

[19] 陈悦悦，蔚洪恩. 孤独症谱系障碍重复刻板行为的药物研究进展［J］. 国际精神病学杂志，2022，49（4）：587-590．

[20] RUTIGLIANO G， ROCCHETTI M， PALOYELIS Y，et al ．Peripheral oxytocin and vasopressin：Biomarkers of psychiatric disorders？A comprehensive systematic review and preliminary meta-analysis［J］. Psychiatry Research，2016，241：207-220．

[21] GORDON I， VANDER WYK B C， BENNETT R H，et al ．Oxytocin enhances brain function in children with autism［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2013，110（52）：20953-20958．

[22] KRUPPA J A， GOSSEN A， OBERWELLAND WEIß E，et al. Neural modulation of social reinforcement learning by intranasal oxytocin in male adults with high-functioning autism spectrum disorder：A randomized trial［J］. Neuropsychopharmacology，2019，44（4）：749-756．

[23] GREENE R K， SPANOS M， ALDERMAN C，et al. The effects of intranasal oxytocin on reward circuitry responses in children with autism spectrum disorder［J］. Journal of Neurodevelopmental Disorders，2018，10（1）：12．

[24] SANDLER L. Risperidone in children with autism and serious behavioral problems［J］. The New England Journal of Medicine，2002，347（23）：1890-1891；authorreply 1890-1891．

[25] PERRY R， CAMPBELL M， ADAMS P，et al. Long-term efficacy of haloperidol in autistic children：Continuous versus discontinuous drug administration［J］. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry，1989，28（1）：87-92．

[26] BRIGNELL A， MARRAFFA C， WILLIAMS K，et al ．Memantine for autism spectrum disorder［J］. Cochrane Database of Systematic Reviews，2022，8（8）：CD013845．

[27] KOSFELD M， HEINRICHS M， ZAK P J，et al. Oxytocin increases trust in humans［J］. Nature，2005，435（7042）：673-676．

[28] DOMES G， HEINRICHS M， MICHEL A，et al. Oxytocin improves “mind-reading” in humans［J］. Biological Psychiatry，2007，61（6）：731-733．

[29] DE DREU C K W， GREER L L， HANDGRAAF M J J，et al. The neuropeptide oxytocin regulates parochial altruism in intergroup conflict among humans［J］. Science，2010，328（5984）：1408-1411．

[30] BARTZ J A， ZAKI J， BOLGER N，et al. Oxytocin selectively improves empathic accuracy［J］. Psychological Science，2010，21（10）：1426-1428．

基金资助

国家自然科学基金项目(82301417)

国家自然科学基金项目(82460234)

国家自然科学基金项目(82260234)

国家自然科学基金项目(82160230)

国家自然科学基金项目(82360262)

陕西省教育厅项目(22JC060)

陕西省重点研发计划项目(2023-YBSF-543)

陕西省重点研发计划项目(2024NC-YBXM-172)

延安大学科研项目(YDBK2022-58)

延安大学科研项目(2023KXJ-001)

延安大学科研项目(2023JBZR-004)