定量CT对CTD-ILD诊断价值的Meta分析

Meta-analysis for diagnostic value of QCT for CTD-ILD

摘要

目的 通过Meta分析评估现有文献中不同定量CT方法在结缔组织病相关间质性肺病（connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）诊断中的表现，确定定量CT在此领域中的最佳应用策略。 方法 检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统等中英文数据库，检索自建库至2024年1月14日，关于定量CT在CTD-ILD诊断中的原始研究。2人独立进行文献筛选、数据提取、研究质量评估（QUADAS-2）。使用Stata和Meta-DiSc软件进行Meta分析。 结果 共纳入9项研究，定量CT在CTD-ILD诊断中的合并敏感度为0.79（95%CI： 0.69~0.87），特异度为0.84（95%CI： 0.63~0.94），曲线下面积为0.87（95%CI： 0.83~0.89），阳性似然比为5.0（95%CI： 2.0~12.5），阴性似然比为0.25（95%CI： 0.17~0.36），诊断比值比为21（95%CI： 7~57）。亚组分析和Meta回归显示金标准差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 定量CT对CTD-ILD具有较高的诊断价值，其中直方图分析法优于密度阈值法，以多学科评估为金标准可以提高其诊断敏感度。

Abstract

Objective To evaluate the diagnostic performance of different quantitative computed tomography （QCT） methods in connective tissue disease-associated interstitial lung disease （CTD-ILD） through a meta-analysis and determine the optimal application strategy for QCT in this field. Methods PubMed， Web of Science， Embase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang， VIP， and the China Biology Medicine Disc （CBM） were systematically searched for original studies on QCT for CTD-ILD diagnosis from database inception to January 14， 2024. Two reviewers independently performed literature screening， data extraction， and study quality assessment using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 （QUADAS-2） tool. Meta-analysis was conducted using Stata and Meta-DiSc software. Results A total of nine studies were included. The pooled sensitivity and specificity of QCT for CTD-ILD diagnosis were 0.79 （95%CI： 0.69~0.87） and 0.84 （95%CI： 0.63~0.94）， respectively， with an area under the curve （AUC） of 0.87 （95%CI： 0.83~0.89）. The positive likelihood ratio （PLR） was 5.0 （95%CI： 2.0~12.5）， the negative likelihood ratio （NLR） was 0.25 （95%CI： 0.17~0.36）， and the diagnostic odds ratio （DOR） was 21 （95%CI： 7~57）. Subgroup analyzes and meta-regression revealed statistically significant differences in reference standards （P<0.05）. Conclusion QCT demonstrates high diagnostic value for CTD-ILD， with histogram analysis outperforming density threshold methods. Using multidisciplinary evaluation as the reference standard enhances diagnostic sensitivity.

Graphical abstract

关键词

CTD-ILD / 定量CT / 诊断能力 / Meta分析

Key words

CTD-ILD / Quantitative CT / Diagnostic performance / Meta-analysis

结缔组织病（connective tissue disease， CTD）是一组自身免疫性疾病的统称^［1］。而间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是CTD主要肺部并发症和重要死亡原因^［2-3］。目前肺功能和高分辨率CT（high-resolution computed tomography， HRCT）是CTD-ILD主要筛查手段^［4］，但肺功能结果易受个体差异影响^［5］，而HRCT以视觉评估为主，存在医师的主观判断差异^［6］。相比之下，定量CT以其客观性和重复性优势，在ILD的评估中展现出潜在应用价值^［7-8］。然而，关于哪种定量CT方法对CTD-ILD诊断最为有效仍存在争议。本研究通过Meta分析评估现有文献中不同定量CT方法在CTD-ILD诊断中的表现，旨在确定定量CT在此领域中的最佳应用策略，以便优化CTD-ILD的诊断流程，促进疾病的早期诊断和治疗。

1 材料与方法

本研究已在系统综述和Meta分析（PRISMA）系统中登记，注册号为CRD42024499907。

1.1 数据来源与检索策略

本文检索了PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统等中英文数据库，检索日期自各库建立至2024年1月14日。中文检索词：“间质性疾病”“间质性肺病变”“间质性肺部病变”“间质性肺炎”“计算机断层扫描”“CT”“高分辨率CT”“HRCT”、定量；英文检索词：以“Lung Diseases， Interstitial”“Tomography， X-Ray Computed”和“quantit*”为主题词，结合自由词，检索语言限定为中文或英文。

1.2 患者选择

研究纳入标准基于PICOS原则：① 研究对象：CTD-ILD患者。② 干预：实验组ILD采用定量CT诊断。③ 对照组ILD采用HRCT或多学科会诊诊断。④ 结果：定量CT对CTD-ILD的诊断价值。⑤ 研究设计：不限制研究类型。纳入符合上述条件且可提取真阳性（true positive， TP）、假阳性（false positive， FP）、假阴性（false negative，FN）和真阴性（true negative， TN）结果的研究。排除动物或其他类型ILD研究，排除重复、病例报告、综述、社论、荟萃分析、信件和会议报告。

1.3 数据提取与质量评估

分别由2人独立进行第一作者、发表年份、研究对象、定量方法、金标准及真阳性、假阳性、假阴性和真阴性数据提取，使用QUADAS-2工具^［9］对纳入研究进行质量评估。该工具从病例筛选、评估试验设计、病历流程完整性及金标准可靠性4个方面，使用“是”（+1分）、“否”（-1分）、“不清楚”（0分）回答，并在量表上的14个项目中对每一个项目进行评分（满分14分）。

1.4 数据分析

使用Review Manager（5.4）评估纳入文章质量，Stata（14.0）和Meta-DiSc（1.4）软件进行Meta分析。通过ROC曲线形态和Spearman相关系数评估阈值效应，若ROC曲线呈现“肩臂状”或Spearman系数>0.6表明存在阈值效应^［10］，可直接计算合并灵敏度、特异度、阳性似然比（positive likelihood ratio， PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio， NLR）、诊断比值比（diagnostic odds ratio， DOR）、曲线下面积（area under the curve， AUC）。利用Cochran-Q和I²检验判定异质性^［11］，I²>50%时采用双变量随机效应模型，反之用固定效应模型。通过敏感性分析寻找异质性来源，Deeks漏斗图评估发表偏倚，以有无对照、定量方法、金标准、疾病类型进行分组，进行亚组分析和Meta回归。使用Fagan柱状图评估了定量CT对诊断CTD-ILD的临床价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索得到1 811篇相关文献。按照排除标准筛选，初步得到59篇。阅读全文，排除17篇无法提取相关数据的文章，最终纳入9篇用于后续的定性分析。筛选流程如图1所示。

2.2 文献基本特征

如表1和表2所示，研究包括日本、意大利、美国、中国和葡萄牙等国家，疾病类型包括皮肌炎（dermatomyositis / polymyositis， DM/PM）、系统性硬化症（systemic sclerosis， SSC）、干燥综合征（sjögren's syndrome， SS）和类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）。使用定量方法包括密度阈值法、直方图分析法和纹理分析法。

2.3 偏倚风险评估

采用QUADAS-2量表并借助 RevMan 5.4 软件对纳入文献质量进行评估（图2），结果显示Xu等人^［20］的研究中发现文本偏倚高风险。

2.4 定量评价方法

2.4.1 阈值效应

灵敏度对数和1-特异度对数的Spearman相关系数为0.267，P=0.488（P>0.05），表明不存在阈值效应，可直接合并效应量。

2.4.2 Meta分析汇总结果

诊断效应值如图3所示，合并灵敏度为0.79（95%CI：0.69~0.87），合并特异性为0.84（95%CI：0.63~0.94），合并ROC曲线下面积（图4）为0.87（95%CI：0.83~0.89）。NLP为5.0（95%CI：2.0~12.5），PLR为0.25（95%CI：0.17~0.36），DOR为21（95%CI：7~57）。

2.4.3 临床适用性评价

Fagan图显示（图5），当定量CT呈现ILD阳性特征时，患者实际患病的概率可提升至83%，而定量CT结果为阴性时患病概率则显著降至20%。象限图显示（图6），研究1和研究6展现出较高的诊断准确性（PLR>10，NLR<0.1），但多项研究的合并数据点集中于右下象限，提示整体诊断效能存在提升空间。

2.4.4 亚组分析和Meta回归

以有无对照、定量方法、金标准、疾病类型分组，进行亚组分析（表3）和Meta回归（表4），结果显示亚组之间的金标准差异具有统计学上的显著性意义（P<0.05）。

2.4.5 异质性检验和敏感性分析

异质性检验显示各项研究的灵敏度、特异度等I²>50%（P<0.01），存在显著异质性。因此，采用随机效应模型分析。

敏感性分析显示，拟合优度（图7A）较好，符合双变量正态性（图7B）。影响分析图（图7C）和离群值检测图（图7D）显示，研究2、9可能会影响结论的稳健性。剔除这两篇文章后AUC值下降不显著（0.87降到0.83，P<0.05）。因此可以认为保留该文章不会对结果产生较大影响。

2.4.6 发表偏倚

Deeks漏斗图（图8）显示各研究不存在发表偏倚（P>0.05）。

3 讨论

本研究证实定量CT在ILD诊断中较传统HRCT具有显著优势，其合并AUC达0.87，具备可靠的鉴别能力。与既往Meta分析^［21］相比，本研究使用阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比、Fagan图等评估定量CT在CTD-ILD诊断中的准确性、临床适用性及不同定量方法的诊断差异，此前鲜有研究涉及。

CTD并发ILD导致病情恶化，一旦肺部广泛纤维化，临床治疗效果受限^［22］。因此，早期诊断对延缓肺纤维化至关重要。临床上常用HRCT筛查ILD^［23-24］，但视觉评估对早期病变易漏诊^［25］。而定量CT能够克服这些局限性。但目前有多种定量软件且不同的定量方法之间也存在差异，关于哪种定量方法对CTD-ILD的诊断价值最高存在争议。因此，采用Meta分析探究不同定量方法对CTD-ILD的诊断价值。

异质性检验显示各项存在显著异质性。因此，采用亚组分析和Meta回归探寻异质性潜在来源。亚组分析结果表明，直方图分析法在灵敏度和特异度上均优于密度阈值法，与Higazi等人^［26］研究一致。直方图分析法是通过计算ILD患者CT图像中不同密度范围内的像素数量或比例，提取包括峰度、偏度、平均肺密度等量化指标。而密度阈值法是通过设定特定的密度阈值，将ILD患者CT图像的像素分为不同的类别（如正常肺组织、纤维化区域等），并计算各类别像素的数量或比例来评估ILD的严重程度。但研究发现密度阈值法诊断CTD-ILD的研究中关于ILD诊断阈值存在争议。一些文献^［20］指出阈值范围为-200~-700 HU，也有报道为-500~-700HU^{［13，19］}、-700~+99 HU^［12］。这种不一致性源于多个因素：不同研究使用CT扫描仪和定量软件^［17-24］不同；其次，CTD-ILD存在异质性，不同类型CTD影像特征不同^［27］；此外，评估标准的多样性也是导致阈值差异的重要原因，例如，Ufuk等^［28］发现-260~-600 HU与视觉半定量评分具有较好的相关性。Yabuuchi等^［29］指出-500~-800 HU与治疗效果最为显著。因此，未来研究需综合考虑这些因素，以建立统一、可靠的诊断阈值。

Meta回归显示金标准是异质性的主要来源（P<0.05）。以HRCT为金标准时灵敏度为0.64，而以多学科会诊（multidisciplinary team discussion， MDT）为金标准时，灵敏度显著提升至0.83 （P<0.001）。Ageely等^［30］发现MDT改变了37% （47/126）病例的原始诊断，尤其在特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis， IPF）之外的其他肺纤维化疾病中诊断修正率更高。澳大利亚和新西兰胸科学会^［31］提出结合临床、血清学和CT表现，以及多学科会诊讨论是准确诊断CTD-ILD的关键。然而，由于缺乏专家资源或组织上的难度（如参与者之间的地理距离或时间限制），对所有患者实现多学科会诊似乎不太现实。因此，推荐将CT检查作为间质性肺疾病的一线筛查手段。当CT检查无法明确疾病诊断时，建议进一步采用多学科会诊模式，以提升诊断的准确性与可靠性。

尽管进行全面检索，但仅纳入1篇关于纹理分析的CTD-ILD文章。Chae等^［32］已证实纹理分析在灵敏度和特异性方面的优势。此外，Kim等^［25］发现，纹理分析对轻度ILD患者有更为准确的定量评估。Ohno等^［33］将纹理分析与专家评分对比，发现纹理分析指标与疾病状态变化相关性更强。未来，纹理分析可能是更有前景的方向^［34］。目前关于深度学习和影像组学的CTD-ILD文章较少。但研究证实该方法能区分经病理学证实的普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia， UIP）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia， NSIP）和慢性过敏性肺炎（chronic hypersensitivity pneumonitis， CHP）^［35］，不同类型ILD治疗和预后存在巨大差异^［36-38］，精确分类有助于延缓肺纤维化进展，对ILD的治疗至关重要。

当前研究存在以下局限：首先，纳入研究数量较少，可能影响结果的全面性和准确性。其次，纳入研究在ILD的分割阈值方面缺乏统一标准，受限于研究数量，无法进行亚组分析确定最佳分割阈值。最后，关于CTD-ILD纹理分析、深度学习和影像组学的文章大多没有提供诊断相关数据，且不符合纳入标准，导致无法全面评估其相较于直方图分析法及密度阈值法的优劣。后续可增加研究数量进一步分析。

综上所述，本研究系统评估了定量CT对CTD-ILD的诊断价值，发现直方图分析法在敏感度和特异度上均优于密度阈值法，而以多学科会诊为金标准时灵敏度显著提升。未来，定量CT纹理分析可能是更有前景的方向，而深度学习和影像组学对于CTD-ILD精确分类具有重要意义。

参考文献

[1] FISCHER A， DU BOIS R. Interstitial lung disease in connective tissue disorders［J］. The Lancet，2012，380（9842）：689-698.

[2] OLIVEIRA R P， RIBEIRO R， MELO L，et al. Connective tissue disease-associated interstitial lung disease［J］. Pulmonology，2022，28（2）：113-118.

[3] LARIA A， LURATI A M， ZIZZO G，et al. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis：A practical review［J］. Frontiers in Medicine，2022，9：837133.

[4] KUWANA M， BANDO M， KAWAHITO Y，et al. Identification and management of connective tissue disease-associated interstitial lung disease：Evidence-based Japanese consensus statements［J］. Expert Review of Respiratory Medicine，2023，17（1）：71-80.

[5] CARON M，HOA S， HUDSON M，et al. Pulmonary function tests as outcomes for systemic sclerosis interstitial lung disease［J］. European Respiratory Review，2018，27（148）：170102.

[6] WATADANI T， SAKAI F， JOHKOH T，et al. Interobserver variability in the CT assessment of honeycombing in the lungs［J］. Radiology，2013，266（3）：936-944.

[7] WALSH S L F， DE BACKER J， PROSCH H，et al. Towards the adoption of quantitative computed tomography in the management of interstitial lung disease［J］. European Respiratory Review，2024，33（171）：230055.

[8] SUMAN G， KOO C W. Recent advancements in computed tomography assessment of fibrotic interstitial lung diseases［J］. Journal of Thoracic Imaging，2023，38（）：S7-S18.

[9] MOONS K G M， WOLFF R F， RILEY R D，et al. PROBAST：A tool to assess risk of bias and applicability of prediction model studies：Explanation and elaboration［J］. Annals of Internal Medicine，2019，170（1）：W1-W33.

[10] DEVILLÉ W L， BUNTINX F， BOUTER L M，et al. Conducting systematic reviews of diagnostic studies：Didactic guidelines［J］. BMC Medical Research Methodology，2002，2（1）：9.

[11] MELSEN W G， BOOTSMA M C J， ROVERS M M，et al. The effects of clinical and statistical heterogeneity on the predictive values of results from meta-analyses［J］. Clinical Microbiology and Infection，2014，20（2）：123-129.

[12] – OZUNO N T， AKAMATSU H， TAKAHASHI H，et al. Quantitative diagnosis of connective tissue disease-associated interstitial pneumonia using thoracic computed tomography images［J］. Clinical Rheumatology，2015，34（12）：2113-2118.

[13] SALAFFI F， CAROTTI M， BOSELLO S，et al. Computer-aided quantification of interstitial lung disease from high resolution computed tomography images in systemic sclerosis：Correlation with visual reader-based score and physiologic tests［J］. BioMed Research International，2015，2015：834262.

[14] ARIANI A， AIELLO M， SILVA M，et al. Quantitative CT indexes are significantly associated with exercise oxygen desaturation in interstitial lung disease related to systemic sclerosis［J］. The Clinical Respiratory Journal，2017，11（6）：983-989.

[15] BOCCHINO M， BRUZZESE D， D′ALTO M，et al. Performance of a new quantitative computed tomography index for interstitial lung disease assessment in systemic sclerosis［J］. Scientific Reports，2019，9：9468.

[16] GUISADO-VASCO P， SILVA M， DUARTE-MILLÁN M A，et al. Quantitative assessment of interstitial lung disease in Sjögren′s syndrome［J］. PLoS One，2019，14（11）：e0224772.

[17] MILANESE G， MANNIL M， MARTINI K，et al. Quantitative CT texture analysis for diagnosing systemic sclerosis：Effect of iterative reconstructions and radiation doses［J］. Medicine，2019，98（29）：e16423.

[18] CARVALHO A R S， GUIMARÃES A R， SZTAJNBOK F R，et al. Automatic quantification of interstitial lung disease from chest computed tomography in systemic sclerosis［J］. Frontiers in Medicine，2020，7：577739.

[19] PU D D， YUAN H， MA G M，et al. CT quantitative analysis of pulmonary changes in rheumatoid arthritis［J］. Journal of X-Ray Science and Technology，2023，31（3）：545-553.

[20] 徐光兴，俞咏梅，徐亮，等. 皮肌炎/多发性肌炎并发间质性肺病的CT定量分析与肺功能的相关性研究［J］. 放射学实践，2023，38（5）：565-570.

[21] VAN ROYEN F S， MOLL S A， VAN LAAR J M，et al. Automated CT quantification methods for the assessment of interstitial lung disease in collagen vascular diseases：A systematic review［J］. European Journal of Radiology，2019，112：200-206.

[22] AHMED S， KHANDURI S， HUSAIN M，et al. Diagnostic accuracy of multidetector CT in detection of early interstitial lung disease with its role in characterization［J］. Cureus，2020，12（5）：e8253.

[23] NATHAN S D， PASTRE J， KSOVRELI I，et al. HRCT evaluation of patients with interstitial lung disease：Comparison of the 2018 and 2011 diagnostic guidelines［J］. Therapeutic Advances in Respiratory Disease，2020，14：1753466620968496.

[24] HOFFMANN T， OELZNER P， FRANZ M，et al. Assessing the diagnostic value of a potential screening tool for detecting early interstitial lung disease at the onset of inflammatory rheumatic diseases［J］. Arthritis Research & Therapy，2022，24（1）：107.

[25] KIM M S， CHOE J， HWANG H J，et al. Interstitial lung abnormalities （ILA） on routine chest CT：Comparison of radiologists' visual evaluation and automated quantification［J］. European Journal of Radiology，2022，157：110564.

[26] HIGAZI M M， ABDELGAWAD E ALI， KASEEM A H，et al. Computer-aided analysis in evaluation and grading of interstitial lung diseases in correlation with CT-based visual scoring and pulmonary function tests［J］. Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine，2020，51（1）：80.

[27] JEGANATHAN N， SATHANANTHAN M. Connective tissue disease-related interstitial lung disease：Prevalence，patterns，predictors，prognosis，and treatment［J］. Lung，2020，198（5）：735-759.

[28] UFUK F， DEMIRCI M， ALTINISIK G. Quantitative computed tomography assessment for systemic sclerosis-related interstitial lung disease：Comparison of different methods［J］. European Radiology，2020，30（8）：4369-4380.

[29] YABUUCHI H， MATSUO Y， TSUKAMOTO H，et al. Evaluation of the extent of ground-glass opacity on high-resolution CT in patients with interstitial pneumonia associated with systemic sclerosis：Comparison between quantitative and qualitative analysis［J］. Clinical Radiology，2014，69（7）：758-764.

[30] AGEELY G， SOUZA C， DE BOER K，et al. The impact of multidisciplinary discussion （MDD） in the diagnosis and management of fibrotic interstitial lung diseases［J］. Canadian Respiratory Journal，2020，2020：9026171.

[31] JEE A S， SHEEHY R， HOPKINS P，et al. Diagnosis and management of connective tissue disease-associated interstitial lung disease in Australia and New Zealand：A position statement from the Thoracic Society of Australia and New Zealand［J］. Respirology，2021，26（1）：23-51.

[32] CHAE K J，LIM S， SEO J B，et al. Interstitial lung abnormalities at CT in the Korean national lung cancer screening program：Prevalence and deep learning-based texture analysis［J］. Radiology，2023，307（4）：e222828.

[33] OHNO Y， AOYAGI K， TAKENAKA D，et al. Machine learning for lung texture analysis on thin-section CT：Capability for assessments of disease severity and therapeutic effect for connective tissue disease patients in comparison with expert panel evaluations［J］. Acta Radiologica，2022，63（10）：1363-1373.

[34] EGASHIRA R， NISHINO M. Quantitative texture analysis of interstitial lung abnormalities opens a new chapter for chest CT interpretation［J］. Radiology，2023，307（4）：e230469.

[35] KOO C W， WILLIAMS J M， LIU G，et al. Quantitative CT and machine learning classification of fibrotic interstitial lung diseases［J］. European Radiology，2022，32（12）：8152-8161.

[36] SPASOVSKI V， ANDJELKOVIC M， PAREZANOVIC M，et al. The role of autophagy and apoptosis in affected skin and lungs in patients with systemic sclerosis［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（13）：11212.

[37] YAMANO Y， KATAOKA K， TAKEI R，et al. Interstitial pneumonia with autoimmune features and histologic usual interstitial pneumonia treated with anti-fibrotic versus immunosuppressive therapy［J］. Respiratory Investigation，2023，61（3）：297-305.

[38] NIETO M A， SANCHEZ-PERNAUTE O， VADILLO C，et al. Functional respiratory impairment and related factors in patients with interstitial pneumonia with autoimmune features （IPAF）：Multicenter study from NEREA registry［J］. Respiratory Research，2023，24（1）：19.