范式转型与技术整合：天然药物研发的精准化革新

Paradigm shift and technological integration： precise innovation in natural medicine research and development

摘要

“网络药理学+多组学联动分析”已成为研究人员精准研发天然药物的新方法。具体做法是构建“成分-靶点-疾病”网络模型，同时整合多组学技术，形成“虚拟预测-实验验证-机制解析”完整的研究流程。这一范式打破了传统方法只能研究单一成分的限制，能更全面地分析天然药物成分之间的相互作用。整个流程有数据挖掘、网络优化、多组学分析、临床前验证等步骤。使用AI和器官芯片等新技术，更准确地挖掘中医药资源和开发天然药物。

Abstract

As a new paradigm for precision research and development of natural drugs， "Network Pharmacology+Multi-omics integration" constructs a "component-target-disease" network model， integrates technologies such as proteomics， metabolomics， and gut metagenomics， and forms a closed-loop research system of “virtual prediction-experimental verification-mechanism analysis". This paradigm breaks through the bottleneck of traditional single-component research and development， and systematically analyzes the synergistic mechanism of natural drugs with "multi-component-multi-target-multi-pathway" effect. The technical process covers data mining， network optimization， multi-omics analysis， and preclinical validation. Combined with cutting-edge technologies like Al and organ-on-a-chip， it provides a precision-oriented approach for excavating traditional Chinese medicine resources and transforming natural drugs.

Graphical abstract

关键词

网络药理学 / 多组学联动 / 天然药物 / 祖国医学 / 作用机制

Key words

Network pharmacology / Multi-omics integration / Natural medicines / Traditional Chinese medicine / Drug action mechanisms

中药等天然药物因其在疾病治疗或干预方面的独特优势，日益引人关注。当前天然药物的研发正处于关键的转型时期，随着科技的不断发展，AI算法逐渐得到普及^［1］。传统的经验组方等方法，已经逐渐被网络药理学和先进的大数据模型所取代。中药复方具有“多成分-多靶点-多通路”的特点^［2］，网络药理学的预测、多组学数据的分析以及大数据模型的深度挖掘，为天然药物的研发提供了新思路。本团队以此为基础建立了“网络预测-实验验证-机制解析”的闭环研究框架，网络药理学通过利用TCMSP、Uniprot等数据库构建网络拓扑结构，并结合LC-MS/MS、RNA-seq等组学技术验证靶点互作关系^［3］。实践表明，这一范式可以系统地论证从分子机制到临床效应的转化路径，为天然药物的临床应用和转化提供新思路。

多源数据库与AI算法融合，打破了传统依赖人工检索的方式，为天然产物挖掘提供至关重要的支持。AI算法分析天然产物的活性成分与靶点的相互作用，并结合网络药理学的预测数据，有效地提高了预测结果的准确性。但由于大数据算力有限，算法也需要不断优化，该技术还处于积极探索的初期阶段。不过已有研究表明，大数据可以基于中药的天然化合物成分的独特结构，自动生成与靶点间的拓扑网络关系，加速天然药物的研发进程^［4-5］。器官芯片在其中展现出独特的应用价值，例如有研究者利用肠道芯片模型模拟中药活性成分对“肠-脑”轴的影响，初步证明器官芯片可以模拟中药成分入血后影响疾病发生的动态变化过程，更利于研究药物发挥作用的途径，加深研究者对天然产物的理解^［4］。本课题组应用此范式，验证了YA3Ds系列中药复方^［5-7］、桑黄多糖^［8］、Zunyimycin C^［9-10］等天然产物的效应并进行了机制探究。结合多组学技术，揭示了部分天然产物通过调控MAPK/PI3K-Akt等信号转导通路、线粒体代谢网络等机制发挥效应，为天然产物的研发和临床转化提供了范式参考。

该体系不仅可突破传统研发模式的局限，更通过“数据驱动→实验验证→系统优化”的标准化路径，构建了经典方剂与创新天然药物的系统性研究框架，推动该研究领域向精准化与智能化方向发展^［11］。

1 网络药理学：天然药物与中药组方挖掘的智能化核心工具

1.1 网络药理学技术的最新发展和常用工具

天然产物具有“多成分-多靶点-多通路”的特点，网络药理学真实解析这一复杂机制的核心工具，利用多源数据库搜集以及相关网络图的构建，最终实现相关成分的靶点预测，蛋白质互作等，将中药复方与疾病相互关联，探究可能的机制，这是传统经验组方到现代工具精准组方的一大转变（表1）。随着大数据模型的不断发展与优化，在此基础上升级为“AI驱动-网络构建-实验验证”的智能研究体系。这一体系有以下三大特征：

1.1.1 多个数据库的更新升级

在原先数据的基础上，天然药物相关的众多数据库也在不断地升级，增加新的成分与靶点。例如，中药系统药理学数据库和分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）数据库已升级为2.0版本，增加了100种中药对肠道菌群的调控数据，并将成分库扩展至超过5万条条目；摩熵医药数据库引入了中医古典知识图谱，覆盖了逾10万经典方剂的配伍规律，实现了“方剂-药材-成分-靶点”四级关联检索；微生物天然产物数据库（Natural Products atlas，NP atlas）则收录了25 523个微生物来源的天然产物（NP），支持基于代谢物指纹的跨物种靶点预测，为研究提供了有力支持^［12］。

1.1.2 AI驱动的靶点预测技术进展

AIA Insights平台基于Transformer架构，整合了多源数据库信息和AI核心算法，可以系统性筛选全球约3.5万种植物和生物，能够鉴定出57万余种的天然产物，大大提高了天然产物挖掘的可能^［13］；TCMSP数据库融合AI算法，可以提高靶点预测的准确性，且有实验验证，该技术已成功应用于黄芪皂苷抗心肌纤维化的靶点发现^［14-15］。

1.1.3 可视化与动态模拟技术的进步

在Cytoscape 4.0版本中，新增的“时间-空间”动态网络模块能够模拟中药成分在不同病理学阶段对靶点的调控时序，从而深入地解析其作用机制^［16］。此外，AutoDock Vina结合分子动力学模拟技术，可以使天然药物单体分子与潜在靶点结合能力的计算误差缩小^［17］，为复方配伍机制的解析提供比较精准的模型支持^［18］。这些先进的功能和技术为研究中药的复杂作用机制提供了强大的工具。

1.2 以疾病干预为目标的药物研发流程

在天然药物的挖掘过程中，需要以特定的疾病为核心，使用TCMSP、ETCM2.0、TCMIO等数据库检索与目标疾病相关的传统复方，将单味中药在Excel中按照频率排序，选取频率最高的中药进行组方。借助Uniprot、Swiss Target Prediction等数据库查询中药复方的活性成分（OB≥30%、DL≥0.18）和相关靶点，与Genecards、OMIM等数据库检索出的疾病靶点，使用微生信在线平台取交集，绘制韦恩图。交集靶点利用STRING数据库和Cytoscape软件等工具构建“成分-靶点-疾病”网络图，使用DAVID数据库和Metascape软件等工具进行GO和KEGG富集分析，预测潜在通路。还可以利用AutoDock Vina软件开展分子对接并计算结合能，结合能的绝对值越大说明结合效果越好（如槲皮素与NLRP3结合能<-5 kcal/mol）^［7］。预测出复方的相关通路后，需要设计体内外实验证实其在该疾病模型中的药效，并通过qPCR、Western blot等方法验证相关通路，系统分析药物的效应机制。

基于网络药理学工具智能组方优化的技术链构建，使得科学家对祖国医学宝库的挖掘变得更加得心应手，例如关天竺团队围绕药食同源的“行气除湿饮”（XQCSY）预防非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）展开研究^［19］，从数据库筛选出XQCSY的高频药物及其高频有效活性化合物48种、活性靶点134个，结合NAFLD的1 667个靶点，确定81个共同靶点。利用AI靶点预测工具Swiss Target Prediction 2.0预测AKT1、PPARγ等134个潜在靶点，经Metascape分析发现81个与NAFLD重叠靶点，通过SPSS Modeler关联规则挖掘，从中筛选出槲皮素（支持度89%）、木犀草素（置信度92%）为核心成分构建相关网络明确木犀草素等核心成分，筛选出AKT1等关键靶点，经富集分析揭示其多靶点、多通路抗NAFLD机制，利用分子对接工具PLANTS，对接算法筛选出木犀草素与关键靶点AKT1的结合能达-7.8 kcal/mol^［20］。利用体外实验证实木犀草素可激活AKT/mTOR通路抑制肝细胞脂质沉积为天然药物防治NAFLD提供理论支撑^［21］。

2 多组学联动分析：全面解析天然药物作用机制的技术组合

2.1 多组学技术的整合策略

多组学技术联合可以动态分析药物干预疾病的变化，在解析天然药物作用机制时发挥重要角色。表2系统展示了蛋白质组学、代谢组学、肠道宏基因组学等五种组学技术联动的要点。根据生物学中心法则，多组学分析形成“基因-蛋白-代谢”的调控网络形成闭环。蛋白质组学联合动物和细胞模型分析差异蛋白，预测网络药理学构建的PPI蛋白互作网络，并借助LC-MS/MS、2D-DIGE等技术平台及MaxQuant等分析工具，深入解析蛋白质层面的调控机制。代谢组学分析不同病理学状态下的代谢物变化并构建代谢网络，利用UPLC-MS/MS、GC-MS平台及MetaboScape等工具，定位如短链脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFA）调控肠-脑轴的关键代谢通路；肠道宏基因组学通过16S rDNA测序，联动分析动物粪便与类器官菌群，解析菌群-代谢物互作网络。多组学联动分析从微生物群落结构、宿主分子功能到整体代谢表型进行跨层级解析，为疾病机制、天然药物的挖掘提供更全面的视角。

2.2 多组学联动应用案例

中国科学院上海药物研究所郭跃伟/李序文团队联合中国药科大学庞涛团队，运用化学蛋白质组学技术证实，海洋天然产物naamidine J（NJ）能够靶向CSE1L，通过结合CSE1L的H745和F903位点，调控SP1核易位和转录活性，进而发挥抗炎功效，为急性肺损伤治疗开拓了全新靶点^［22］。石一鸣团队系统梳理微生物活性天然产物的多生态位挖掘历程，提出“大数据+多组学”驱动的物种互作导向药物发现策略，通过人类微生物宏基因组结合多组学定位生物合成基因簇，发现与阿霉素结构相似的候选药物分子^［23］。吴清平团队在灰树花GF5000多糖降糖机制研究中，通过转录组与蛋白质组分析大鼠肝脏样本，结合网络药理学预测筛选出关键基因GCK，细胞实验证实其可通过上调GCK表达发挥降糖效应^［24］，该研究通过“网络预测-多组学验证”的闭环流程，为天然产物机制解析提供了范式。本课题组运用蛋白质组学联合转录组学分析，发现Zunyimycin C可通过调控MAPK、铁死亡等信号通路，以及PI3K-AKT-mTOR和Ras-Raf-MEK-ERK通路，发挥抗神经炎症作用^{［9， 10， 25］}。朱霄雅与孙心悦对Zunyimycin C开展多组学研究，发现其通过靶向调控肝癌细胞线粒体代谢网络发挥抗肿瘤作用：转录组学和定量蛋白质组学显示，Zunyimycin C能下调ALDOC、SLC3A2等糖酵解关键基因和CPT2、SOAT1等脂代谢基因，同时激活MAPK/PI3K-Akt信号通路相关蛋白磷酸化，诱导肝癌细胞周期阻滞与凋亡；能量代谢组学和线粒体功能检测证实，该物质可抑制TCA循环关键代谢物水平，干扰氧化磷酸化过程，致使线粒体膜电位崩溃、ATP合成减少，还能诱导ROS累积并破坏线粒体嵴结构。研究通过多组学联动分析，从基因、蛋白、代谢物层面解析其作用机制，即通过抑制TCA循环、阻碍氧化磷酸化功能、引发ROS依赖性凋亡来抑制肝癌细胞增殖，为微生物来源天然产物靶点发现提供了“多组学整合+线粒体功能验证”的研究范式^［26］。

3 “预测-验证-优化”：从机制发现到新药研发的完整技术流程

图1展示了“网络药理学-多组学联动分析”的技术路线，主要包括：中药组方挖掘、网络药理学优化、实验验证、多组学联动分析、机制整合以及临床前验证。这些步骤相互连接，形成一个完整的研究闭环，加速了复方药物从作用机制发现到新药开发的进程。

借助网络药理学和AI算法深入分析复方中的活性成分，初步预测此复方对某疾病可能的疗效和信号转导通路。并设计体内外实验或使用更接近生物体内状态的类器官模型进行验证。进一步联合多组学分析反映生物体内的代谢状态，多组学联动分析有助于追踪药物在体内的动态过程，揭示药物影响疾病的机制。同时，根据实验结果不断优化实验方案，进行临床前验证。

以岭药业贾振华教授团队针对芪苈强心胶囊（QLQX）治疗心力衰竭（HFpEF）开展研究^［27］。采用“网络药理学预测+多组学（转录组/蛋白质组/代谢组）分析+体内外实验验证”模式，通过网络药理学筛选QLQX活性成分、预测靶点并与HFpEF疾病靶点交集分析确定关键通路；多组学分别从基因、蛋白、代谢物层面检测心脏组织变化并分析相关通路；最后验证关键通路中蛋白表达变化。该研究全方位解析QLQX治疗HFpEF机制，体现出网络药理学与多组学联合在中药机制研究中的优势。

以网络药理学工具和多组学分析技术为基础的跨学科技术整合在新中药组方的构建或新天然产物活性机制解析方面的应用也使得科学家们如虎添翼，马悦然等^［7］构建“网络预测-实验验证-机制解析”技术闭环，系统研究基于该策略挖掘中药数据库、自组中药复方YA3D6干预AD的作用机制。通过网络药理学筛选68个活性成分，确定56个核心靶点富集于NLRP3/NF-κB通路，其中槲皮素等成分与NLRP3结合能<-5 kcal/mol。采用枯草芽孢杆菌-植物乳杆菌（2∶1）优化发酵工艺（液料比8∶1、发酵6 d、接菌量4%），使总黄酮含量提升23%，入血成分种类增加8.2%，其中Ganoderic acid A等5种成分与NLRP3结合能力显著增强。体外实验表明，优化后的YA3D6可下调BV2细胞NLRP3表达58%（P<0.01），促进抗炎因子Arg-1（1.8倍）和CD206（1.6倍）表达，抑制NF-κB核转位并促进小胶质细胞向M2型极化。体内实验显示，该复方能减少APP/PS1小鼠脑内Aβ沉积41%（P<0.001），改善认知功能，调节5-HT、GABA等神经递质水平，通过改变肠道菌群丰度使丁酸含量升高2.1倍，经“肠-脑轴”发挥抗神经炎症作用。该研究也为中药复方的组方优化和新药研发提供了可借鉴的思路。

4 天然药物研究的创新模式和未来发展方向

当前科技发展迅速，新技术不断涌现，多组学新技术在天然药物研究中取得重要进展，但也存在一些亟待解决的问题。多组学数据量庞大且类型多样，统一这些数据的度量标准困难，导致难以获得综合性的评价指标，成为一大挑战。高端质谱和测序仪器价格昂贵，难以广泛使用，限制了研究进展的速度。在将研究成果转化为临床应用方面，缺乏稳定可靠的检测标准评估药效。标准缺失增加了研究的复杂性，研究人员正在探索新的方法，尝试结合AI算法与多组学技术。AI擅长挖掘大数据和识别模式，利用AI能力可以更准确地构建“成分-靶点”预测模型。例如，2025年《Nature》子刊发表的研究利用人工智能预测中药作用靶点，其系统基于中药成分的结构特征，系统自动构建“成分-靶点-通路”网络，能快速高效地筛选活性成分和靶点，显著缩短了研究周期^［28-30］。

除此之外，研究人员可以尝试加大各类疾病的器官芯片研发应用，结合肠道芯片、血脑屏障芯片等类器官模型，模拟人体多器官微环境，为天然药物机制研究提供更贴近生理真实的模型，精准解析天然药物在体内的跨器官调控效应^［31］。还可以通过建立多中心临床试验设计规范、开发基于多组学的生物标志物筛选体系，加强临床转化研究，推动天然药物研究向精准、高效的新台阶迈进^［32］。随着新技术的不断出现与AI算力的不断强化，这些难题终将迎刃而解。

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基金资助

国家自然科学基金(81860653)

国家自然科学基金(82060654)

陕西省自然科学基金(2024JC-YBMS-755)

延安市科技计划项目(2024-SFGG-201)