基于MRI脑分割的2型糖尿病脑体积研究

A study of brain volume based on MRI segmentation in patients with type 2 diabetes mellitus

摘要

目的 应用MRI脑分割人工智能的影像工具“U-AI”对脑体积进行定量分析，探讨2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）患者脑区萎缩程度的差异，进一步对全脑灰质、全脑白质影响因素进行分析。 方法 收集延安大学附属医院2021年1月至2024年12月确诊的178例T2DM患者，并根据是否合并糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy， DPN）分为2型糖尿病合并周围神经病变（T2DM DPN）组（117例）和2型糖尿病非合并周围神经病变（T2DM NDPN）组（61例），同时纳入2021年1月至2024年12月延安大学附属医院体检中心行健康体检并与T2DM组年龄、性别匹配的72名健康体检者作为对照组。收集所有患者的一般临床资料及影像数据。使用AI软件自动测量所有患者的脑体积，得到不同脑区体积的定量数据。评估T2DM DPN组、T2DM NDPN组和对照组不同脑区间相对体积差异的显著性。使用逐步回归，将全脑灰质、白质分别作为因变量进行影响因素的检验。 结果 T2DM DPN组、T2DM NDPN组和对照组部分脑区相对体积发生变化，组间差异具有统计学意义（P<0.05）。性别（男性）、身体质量指数（body mass index， BMI）对全脑灰质相对体积的变化产生正向影响，年龄、糖尿病病程（年）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、饮酒史会对全脑灰质相对体积产生显著的负向影响。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、BMI对全脑白质相对体积的变化产生正向影响，年龄会对全脑白质相对体积产生显著的负向影响。 结论 糖尿病及其合并周围神经病变可能与特定脑结构改变相关。年龄、性别（男性）、BMI、糖尿病病程（年）、LDL-C、饮酒史与全脑灰质相对体积的变化有关，年龄、HDL-C、BMI与全脑白质相对体积的变化有关。

Abstract

Objective To quantitatively assess brain volumetric alterations using the MRI-based artificial intelligence （AI） segmentation tool “U-AI”， and to compare regional brain atrophy among patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Additionally， we aimed to identify clinical and metabolic factors associated with whole-brain gray matter and white matter volumes. Methods A total of 178 patients with T2DM diagnosed at the Yan'an University Affiliated Hospital between January 2021 and December 2024 were enrolled and divided into the T2DM diabetic peripheral neuropathy （T2DM DPN） group （n=117） and the T2DM NDPN group （n=61） based on the presence or absence of DPN. Concurrently， 72 age- and sex-matched healthy individuals undergoing routine health examinations at the same institutions during the same period served as controls. Clinical data and structural MRI scans were collected from all participants. Regional brain volumes were automatically segmented and quantified using the AI-powered "U-AI" tool. Differences in relative regional brain volumes across the three groups were evaluated for statistical significance. Stepwise linear regression analyses were performed with relative whole-brain gray matter and white matter volumes as dependent variables to identify associated factors. Results The relative volumes of certain brain regions significantly differed （P<0.05） among the T2DM DPN， T2DM NDPN， and control groups. Stepwise regression revealed that male sex and higher body mass index （BMI） were positively associated with relative whole-brain gray matter volume， whereas older age， longer diabetes duration， elevated low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， and a history of alcohol consumption were negatively associated. For white matter， higher BMI and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） showed positive associations， while older age was negatively associated with relative volume. Conclusion Diabetes mellitus and its associated peripheral neuropathy may be linked to specific structural changes within the brain. Whole-brain gray matter volume is influenced by age， sex （male）， BMI， diabetes duration， LDL-C， and alcohol use， while whole-brain white matter volume is associated with age， BMI， and HDL-C levels.

Graphical abstract

关键词

2型糖尿病 / 周围神经病变 / 脑区相对体积 / 全脑灰质 / 全脑白质

Key words

Type 2 diabetes mellitus / Peripheral neuropathy / Relative volume of brain regions / Whole-brain gray matter / Whole-brain white matter

国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）统计，2021年全球约有5.37亿成年人20~79岁患有糖尿病，我国≥18岁人群糖尿病患病率为11.2%，糖尿病人群中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）占90%以上^［1-2］。糖尿病患者常伴有糖尿病周围神经病变 （diabetic peripheral neuropathy， DPN）、视网膜病变、脑血管病等多种并发症，其中DPN最为常见，在确诊患有糖尿病后10年内的患病率高达50%^［2-3］。近年来研究^［4］发现，T2DM还可以引起中枢神经系统的损害。早在20世纪20年代，Ott等^［5］观察到糖尿病对认知功能的影响。在20世纪60年代，Chen等^［6］率先提出“糖尿病脑病”的概念，用以描述由糖代谢紊乱和血管改变引起的中枢神经系统损害，即大脑在结构、神经生理及神经精神等方面所引起的病理性改变。脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）为对于了解T2DM患者早期脑部结构与功能的轻微改变具有重要价值。结构磁共振成像技术（structural magnetic resonance imaging， sMRI）是研究大脑结构和理解脑疾病的有力工具，有助于神经精神疾病的病理生理学机制研究，为疾病早期诊断和治疗检测提供有效的生物学标志。关于糖尿病患者脑体积的损害的研究已取得一定成果，但少有研究针对T2DM NDPN、T2DM DPN和对照组之间进行脑区容积定量分析。本研究旨在应用MRI脑分割人工智能的影像工具“U-AI”对脑体积进行定量分析，探讨T2DM NDPN、T2DM DPN和对照组之间脑区容积的变化与差异，并进一步探讨全脑灰质、白质相对体积变化的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集延安大学附属医院2021年1月至2024年12月延安大学附属医院确诊的282例T2DM患者，排除104例合并有其他脑部疾病、图像质量原因无法处理患者、没有或者无法进行DPN评估患者以及没有完整临床资料的患者，最终纳入178例T2DM患者，并根据是否合并DPN分为T2DM NDPN组和T2DM DPN组。纳入标准：① T2DM诊断标准遵照中国2型糖尿病防治指南（2020年版上、下）^［2-3］；② 右利手的T2DM患者。排除标准：① 其他类型的糖尿病，如1型糖尿病、妊娠糖尿病及特殊类型糖尿病；② 其他病因引起的DPN患者；③ 干扰神经传导的皮肤损伤或肿胀患者无法进行准确DPN诊断患者；④ 存在其他神经系统疾病，如阿尔茨海默病、癫痫等，存在系统性疾病，如肿瘤、结缔组织病；⑤ 体内含有金属植入物，有交流障碍、幽闭恐惧症、精神疾病等无法配合病史调查及MRI检查者；⑥ 临床资料不全患者。同时，纳入2021年1月至2024年12月延安大学附属医院体检中心行健康体检并与符合纳排标准的T2DM年龄、性别匹配的72名健康体检者作为对照组。

1.2 仪器和方法

1.2.1 影像资料

纳入人群行常规轴位T1*WI序列扫描，仪器为超导型磁共振扫描仪（3.0T Simens Magnetom Verio），获得头部轴位T1*WI图像，它包含20个5 mm厚的连续轴位片覆盖全脑图像。图像参数为：3.0T Simens Magnetom Verio：重复时间（repetition time，TR）1650 ms，回波时间（echo time，TE）7.5 ms，视野230 mm×230 mm，层厚5 mm，旋转角度150°，采集时间100 s。

1.2.2 脑体积测量

将符合研究条件的患者，使用由上海联影医疗科技有限公司开发的人工智能全脑定量分析软件“U-AI Discover-Brain”（版本号：R002.01.42522）进行测量，简称为“U-AI”。“U-AI”可自动进行大脑结构的分割及量化，精确、快速地进行大脑图像的分区，1 min内得到120个脑区的绝对体积及相对体积（图1）。

1.2.3 DPN诊断及仪器

采用Dantec KEYPOINT 型肌电图/诱发电位仪，对患者及对照组四肢进行神经功能检查。DPN的诊断依据为《糖尿病周围神经病变诊治专家共识（2021年版）》^［7］：① 具有明确的糖尿病史；② 在确诊糖尿病时或确诊以后出现的神经病变；③ 出现神经系统症状包括腿部和/或足部灼热、麻木、刺痛、疲劳、痉挛和疼痛；④ 排除其他原因引起的神经病变。

1.3 统计学方法

采用SPSS26.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料使用单因素方差分析（ANOVA）评估3组平均值之间差异的显著性，表示为（\overline{x}\pm s），进一步采用Bonferroni法进行事后两两比较；不符合正态分布的资料采用非参数检验评估3组中位数之间差异的显著性，用中位数（P25，P75）表示，使用Kruskal-Wallis H检验，进一步采用两两Mann-Whitney U检验并对P值进行Bonferroni校正；组间比较计数资料使用卡方检验。使用逐步回归分析，将全脑灰质、白质分别作为因变量，其余变量作为自变量，进行全脑灰质、白质影响因素的检验。P<0.05为差异具有统计学意义。使用Prismgraph软件绘制小提琴图。

2 结果

2.1 3组一般资料比较

T2DM NDPN组与对照组间年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白、甘油三酯（triglyceride，TG）、身体质量指数（body mass index， BMI）、吸烟史均具有统计学意义（P<0.05），T2DM DPN组的年龄、糖尿病病程（年）、糖化血红蛋白、舒张压、吸烟史均具有统计学意义（P<0.05），T2DM DPN组与T2DM NDPN组间年龄、糖尿病病程、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、TG、舒张压、BMI、吸烟史均高于T2DM NDPN组（P<0.05）。而3组之间其性别、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、总胆固醇、饮酒史、收缩压均无统计学意义（P>0.05，表1）。

2.2 3组各脑区相对体积比较

在T2DM NDPN组、T2DM DPN组和对照组间观察到部分脑区相对体积发生变化，组间差异具有统计学意义（P<0.05）。灰质、白质、海马、丘脑、扣带回、岛叶、颞上回、颞中回、中央前回、海马旁回、梭状回、颞下回、颞上回坡部、颞横回、额上回、额中回、盖部、中央后回、中央旁小叶、顶下小叶、楔叶、楔前叶、缘上回、舌回、枕外侧回、扣带回峡、伏隔核、腹侧间脑、大脑白质、小脑灰质组间差异具有统计学意义（P<0.05）。T2DM NDPN组相较于对照组白质、海马、丘脑、梭状回、大脑白质这些脑区相对体积减小，差异具有统计学意义（P<0.05）。T2DM DPN组相较于对照组灰质、白质、岛叶、颞上回、颞中回、中央前回、颞下回、颞上回坡部、颞横回、额中回、盖部、中央后回、中央旁小叶、楔叶、楔前叶、舌回、枕外侧回、伏隔核、大脑白质、小脑灰质这些脑区相对体积发生差异具有统计学意义（P<0.05）。T2DM DPN组相较于T2DM NDPN组灰质、海马、丘脑、扣带回、中央前回、海马旁回、颞下回、颞上回坡部、额上回、额中回、中央后回、顶下小叶、楔前叶、缘上回、扣带回峡、腹侧间脑、小脑灰质这些脑区相对体积发生差异具有统计学意义（P<0.05，图2）。

2.3 全脑灰质与全脑白质的影响因素

逐步回归分析结果显示，年龄（B=-0.130，t=-10.968，P<0.05）、性别（男）（B=0.919，t=3.904，P<0.001）、糖尿病病程（年）（B=-0.032，t=-2.015，P<0.05）、LDL-C（B=-0.717，t=-3.189，P<0.01）、饮酒史（B=-1.398，t=-4.782，P<0.001）及BMI （B=0.108，t=2.967，P<0.01）是全脑灰质相对体积的影响因素，性别（男性）、BMI对全脑灰质相对体积的变化产生正向影响，年龄、糖尿病病程（年）、LDL-C、饮酒史会对全脑灰质相对体积产生显著的负向影响（表2）。

逐步回归分析结果显示，年龄（B=-0.100，t=-8.882，P<0.001）、HDL-C（B=0.943，t=2.953，P<0.05）及BMI （B=0.143，t=4.140，P<0.001）是全脑白质相对体积的影响因素，HDL-C、BMI对全脑白质相对体积的变化产生正向影响，年龄会对全脑白质相对体积产生显著的负向影响（表3）。

3 讨论

DPN是糖尿病中常见的微血管并发症之一。糖尿病诱发神经损伤的病理生理学机制比较复杂，现有研究^［8-9］发现，其主要与血糖、血脂代谢异常和微血管病变关联的下行伤害途径有关，累及滋养周围神经的微血管病变及脑微循环障碍。各种脑血管及神经血管被认为是糖尿病相关损害的靶器官，虽然很难直接观察到脑小血管结构，但可以使用当前的MRI技术对相关脑实质的形态学进行观察^［10］。本研究发现，在T2DM DPN组、T2DM NDPN组和对照组间观察到部分脑区相对体积发生变化，尤其是T2DM DPN组相较于对照组存在多个脑体积异常脑区，DPN主要与全脑灰质、白质、岛叶、颞叶（颞上回、颞中回、颞下回、颞上回坡部、颞横回）、额叶（中央前回、额中回、盖部）、顶叶（中央后回、中央旁小叶、楔前叶）、枕叶（楔叶、舌回、枕外侧回）和皮质下灰质核团（伏隔核）体积减小有关。这一结论与Selvarajah等^［11］和Hansen等^［10］研究结果趋于一致，表明DPN患者的脑结构显著异常主要表现在躯体感觉区域（中央后回、中央旁小叶、顶下小叶）、伤害性感受处理皮层区域（岛叶、扣带回、中央前回、额中回、颞上回和颞横回、楔前叶）、奖赏系统（伏隔核）、视觉处理相关（舌回、枕外侧回、楔叶）和记忆形成（海马）相关脑区域。

本研究还发现，T2DM DPN组相较于对照组与T2DM DPN组相较于T2DM NDPN组脑实质体积减小脑区较多，而T2DM NDPN组相较于对照组脑实质体积较小，脑区仅仅体现在白质、海马、丘脑、梭状回、大脑白质这几个脑区域，DPN患者大脑中更多脑区存在着明确的体积萎缩和结构重塑。推测T2DM DPN患者对脑萎缩的影响更为显著，这可能与血糖代谢异常累及滋养周围神经的微血管病变及脑微循环障碍同时存在^［12］，DPN导致的中枢脑萎缩并非单一因素作用的结果，而是一个涉及代谢、炎症、血管和神经信号传导等多重途径相互交织的复杂过程。这提示临床医师不但要关注单纯性周围神经病变，还应关注中枢神经系统的改变。

逐步回归分析显示T2DM DPN组、T2DM NDPN组和对照组全脑灰质、白质相对脑体积与年龄、BMI密切相关，全脑灰质、白质与年龄呈负相关，与BMI呈正相关。正常衰老过程中会发生脑体积减小，全脑组织由全脑灰质及全脑白质组合而成，既往研究^［13］发现成人后脑体积与年龄基本呈负相关趋势，随着年龄增长而下降，本研究研究对象为成人，这与文献研究^［13］结果一致。文献研究^［14］表明与体重过轻的个体相比，肥胖和超重个体的整个大脑皮质更厚，较高的BMI水平与较大的白质体积相关。

本研究还发现全脑灰质相对体积与LDL切相关，全脑白质相对体积与HDL相关。文献研究^［15］表明，较高的HDL水平与较大的全脑灰质相对体积相关，这可能是因为HDL通过改善脑血管健康和减少神经炎症，延缓了灰质萎缩。LDL水平与全脑白质体积呈负相关，尤其是在中老年人群中，LDL相关的动脉粥样硬化可能影响脑部小血管，导致白质病变（如白质高信号），进一步导致脑白质萎缩^［16］。血脂与神经系统损害的研究受限于多种血脂指标的共同作用，一种脂质浓度发生变化后，其他种类脂质也会随之发生一连串的变化，以维持细胞膜的平衡，维护细胞膜的结构和功能，因此，还需进一步探究血脂和神经系统疾病及脑体积之间的联系。

本研究拟立足于神经影像学探讨糖尿病及周围神经病变与脑体积间关系，采用先进的基于人工智能（AI）的全自动脑区分割技术进行脑结构定量分析，相较于传统依赖人工或半自动的手动分割方法，该技术具有更高的处理效率、可重复性及空间精度，有效降低了人为偏差，在方法学上体现出一定的创新性。未来研究结合AI工具开展大规模纵向分析，将更有力地揭示代谢性疾病对脑结构的影响机制。

本研究具有一定的局限性：① 这是一项横断面研究，如果在未来能进行纵向研究，将更具说服力；② 本研究主要收集了T2DM来院患者，该类患者多合并DPN等并发症，导致T2DM DPN组（117例）与T2DM NDPN组（61例）样本量不匹配，差异较大，后期需进一步收集T2DM NDPN病例，以加强组间比较的统计效力；③ 研究样本量较小，结果还需更大样本进一步验证；④对于脑体积变化的相关因素的影响，还需开展更深入的研究。

综上所述，糖尿病周围神经病变并非孤立的外周神经疾病，而是伴随着显著且具有区域选择性的中枢神经系统损害。通过MRI定量分析可检测T2DM DPN患者、T2DM NDPN患者和对照组多处脑区相对体积发生变化，合并DPN的T2DM患者脑实质体积减小脑区明显较多，分布更为广泛。进一步探讨了全脑灰质和白质体积变化相关因素，发现全脑灰质体积变化与年龄、性别（男性）、BMI、糖尿病病程（年）、LDL-C和饮酒史相关，全脑白质体积变化与年龄、HDL-C和BMI相关，而与糖尿病病程未发现明确关联性。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(81641048)

陕西省科技厅项目(2025SF-YBXM-014)

延安大学自然科学项目(2023JBZR-011)