诱导铁死亡的纳米材料及其在肿瘤治疗中的应用

摘要

铁死亡（ferroptosis）是以铁依赖和脂质过氧化为特征的细胞死亡方式，癌细胞因代谢异常对其高度敏感，促进肿瘤细胞铁死亡在肿瘤的治疗中具有重要意义。但传统铁死亡诱导剂靶向性差、毒性高，限制了其在癌症治疗中的应用。纳米材料可精准递送铁离子或铁死亡诱导剂，高效诱导肿瘤细胞铁死亡，并调控肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME），从而增强与其他疗法的协同作用，然而仍面临生物相容性、调控精准性及肿瘤异质性等挑战仍待解决。本文综述了铁死亡与癌症的关系，重点阐述诱导铁死亡的纳米材料在癌症中的应用现状，旨在为实现精准抗癌提供新的思路。

Graphical abstract

关键词

铁死亡 / 肿瘤 / 铁死亡诱导剂 / 纳米材料

癌症是全球性的重大健康挑战，传统治疗手段常因肿瘤异质性和耐药性而受限。2012年提出的铁死亡（ferroptosis）概念为癌症治疗带来了新思路，但铁死亡在肿瘤治疗中的具体应用面临挑战，即传统铁死亡诱导剂因溶解度低、靶向性差等问题使其在实际应用中受限。而基于纳米技术的递送体系可有效地解决这些问题。本文将系统概述铁死亡与癌症的关联机制，并详细总结纳米材料在铁死亡诱导中的应用进展，为高效抗癌治疗提供新思路。

1 铁死亡与癌症

铁死亡是一种铁依赖性的、区别于细胞凋亡、坏死、自噬的新型程序性细胞死亡方式，其核心机制是脂质过氧化的失控。在肿瘤发生发展过程中铁死亡呈现典型的双重调控作用，既可以清除异常增殖细胞，也可以被癌细胞劫持为促进恶性进展的“生存策略”。

1.1 铁死亡在肿瘤中的双重调控作用

1.1.1 抑癌作用

在癌症发生的初期，机体可通过铁死亡通路清除具有癌变潜能的细胞。抑癌基因p53可通过下调系统Xc⁻关键亚基SLC7A11的表达，抑制谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成，促进脂质过氧化物累积，从而诱发铁死亡^［1］。此外，活化的CD8⁺ T细胞可分泌干扰素-γ，干扰肿瘤细胞对胱氨酸的摄取，削弱谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathion peroxidase，GPX4）介导的抗氧化防御系统，特异性诱导肿瘤细胞铁死亡。

1.1.2 促癌作用

在肿瘤进展过程中，癌细胞可通过获得抗铁死亡能力来适应恶劣微环境^［1-2］。面对缺氧、营养匮乏等压力，癌细胞可上调GPX4或激活FSP1-CoQ10系统，维持细胞存活。当癌细胞因基因突变获得凋亡抵抗能力后，可能转而激活抗铁死亡机制以维持存活，导致治疗耐受^［3］。具有铁死亡抵抗性的癌细胞通常伴有更强的侵袭性和治疗敏感性降低。

1.2 靶向铁死亡的肿瘤治疗策略

基于铁死亡在肿瘤中的调控特性，靶向诱导肿瘤细胞铁死亡已成为克服传统治疗耐药的重要方向，尤其适用于对诱导凋亡疗法耐药的肿瘤^［4］。

1.2.1 直接诱导铁死亡的药物研发

① GPX4抑制剂如RSL3可直接抑制GPX4活性，导致脂质过氧化物堆积，但面临水溶性差、生物利用度低等问题；② 系统Xc⁻抑制剂如Erastin^［5］、柳氮磺吡啶可抑制胱氨酸转运，导致GSH合成不足，间接抑制GPX4活性^［6-7］；③ 铁代谢调节剂与铁死亡诱导剂联用可增强肿瘤细胞敏感性^［8］。

1.2.2 铁死亡诱导剂的联合治疗策略

① 与放疗和化疗联合：放疗和部分化疗药物可通过诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成提高脂质过氧化水平，与铁死亡诱导剂联用可降低放化疗药物剂量，减少组织损伤；② 与靶向治疗联用：KRAS或EGFR突变肿瘤对铁死亡敏感^［9-10］，联合相应抑制剂可通过双重机制增强疗效并逆转耐药^［11］；③ 与免疫治疗联用：铁死亡诱导的肿瘤细胞可释放损伤相关分子模式，促进树突状细胞呈递抗原，增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫反应，形成正向循环，显著增强免疫检查点抑制剂疗效。

这些策略构成了铁死亡疗法在肿瘤耐药性治疗领域的重要进展。铁死亡的分子机制涉及多个关键调控节点，为纳米材料的精准干预提供了多个靶点（图1）。

2 诱导铁死亡的纳米材料及其在肿瘤治疗中的应用

尽管铁死亡在克服肿瘤细胞化疗、放疗耐药性方面具有潜在的优势，但由于肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）的异质性、靶向递送效率低和毒性等问题使其实际应用受限^［12］。纳米材料可增强药物在肿瘤组织中的蓄积，协同调控铁死亡通路^［13］，从而提高治疗效率。根据作用机制和材料特性，诱导铁死亡的纳米材料可分为铁基和非铁基两大类（表1）。以下将探讨诱导铁死亡的纳米材料在肿瘤治疗中的应用及其临床转化潜力。

2.1 铁基纳米材料

2.1.1 氧化铁纳米颗粒

氧化铁纳米颗粒（IONP）具有靶向递送、放射增敏及磁共振成像（MRI）等多种功能，在肿瘤诊疗中显示出良好的应用前景。它们能够通过外部磁场引导实现肿瘤区域的靶向蓄积^［14］，并可通过表面修饰（如转铁蛋白受体抗体）进一步增强其在癌细胞中的特异性富集，从而降低对正常组织的毒性^［15］。在TME中，IONP释放的Fe²⁺可引发芬顿反应，将H₂O₂催化为高活性的羟自由基（·OH），进而诱导脂质过氧化积累并引发铁死亡。多项研究揭示了IONP在增强铁死亡及抗肿瘤效应方面的机制与策略。如Zanganeh等^［16］报道IONPs可促使巨噬细胞向促炎M1表型极化，促进H₂O₂生成，从而增强芬顿反应；Zhou等^［17］将IONPs与亚油酸过氧化氢（LAHP）联用，显著提升了TME中ROS的杀伤效果；Zhang等^［18］开发的Fe₃O₄-SAS@PLT纳米颗粒结合柳氮磺吡啶（SAS），可抑制细胞对半胱氨酸的摄取，增强铁死亡并减轻毒副作用。此外，IONP与放疗或化疗联合应用也被证实可显著抑制肿瘤生长^［19］。值得注意的是，部分IONP（如Ferumoxytol）原用于贫血治疗，目前已在肿瘤联合治疗的早期试验阶段进行评估^［20］。其机制涉及抑制铁转运蛋白，促进白血病细胞对铁的摄取及ROS的生成^［21］。Li等^［22］构建的MPDA@Fe₃O₄-Era纳米平台，通过Erastin和Fe₃O₄的协同作用提升细胞内ROS及脂质过氧化物水平，从而诱导铁死亡。该体系在酸性环境或近红外光照射下，Fe₃O₄可催化H₂O₂生成·OH，而Erastin则抑制系统Xc⁻功能并耗竭GSH。激光照射进一步促进·OH生成、抑制GPX4活性并提高Erastin的生物利用度，从而实现精准协同抗肿瘤效果。

2.1.2 铁铂纳米颗粒

2018年，Yue等^［23］构建了一种FePt-PTTA-Eu³⁺-FA纳米颗粒，该体系兼具磁共振（MR）与计算机断层扫描（CT）双模成像功能，可用于肿瘤的精准检测。实验证明，该纳米颗粒能够有效诱导癌细胞铁死亡，在早期癌症的诊断与治疗方面展现出良好潜力。另一方面，Xuan团队^［24］开发了一种肝癌细胞膜包裹的PLAG纳米颗粒（Len/Fept@CMP NPs），用于协同递送FePt纳米颗粒与靶向药物（Lenvatinib），从而增强肝癌治疗效果。在该系统中，Lenvatinib通过抑制FGFR4信号通路下调GPX4表达以诱导铁死亡，而FePt NPs不仅进一步强化铁死亡效应，还可激活细胞凋亡通路，显著增强抗肿瘤效果。该仿生纳米递送系统为肝癌治疗提供了新策略。此外，Yang等^［25］报道了一种叶酸靶向的FePtMn纳米晶体，可释放Fe²⁺诱导芬顿反应，同时改善肿瘤缺氧微环境以增强光动力/光热治疗效果，从而实现了铁死亡、光动力及光热治疗的协同抗肿瘤作用。

2.1.3 金属有机框架

金属有机框架（MOF）是由金属离子或团簇与有机配体通过配位作用自组装形成的多孔晶态材料。凭借其高孔隙率、可调控的孔道结构、易于功能化修饰以及良好的生物相容性，MOF在诱导肿瘤铁死亡治疗方面展现出独特优势，并已取得一系列重要研究进展^［26］。此外，沸石咪唑酯框架-8（ZIF-8）作为一类典型的MOF材料，因其高孔隙率和pH响应性降解特性，成为药物递送及铁死亡诱导的理想载体。如采用双金属ZIF-8同时封装阿霉素（DOX）与Fe²⁺，可在肿瘤酸性微环境中精准释放DOX并触发芬顿反应，协同诱导氧化应激与铁死亡^［27］。Liu等^［28］将索拉非尼（sor）负载于MOF材料MIL-101（Fe），并与iRGD肽偶联构建靶向纳米复合体系。该材料通过协同提升细胞内铁离子浓度并抑制系统Xc⁻功能，显著诱导肝癌细胞铁死亡，在异种移植瘤模型中有效抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。

2.1.4 铁纳米颗粒

聚乙二醇化单原子铁纳米催化剂（PSAF NCs）在酸性TME中可高效触发原位芬顿反应，选择性生成大量羟自由基（·OH）。这些自由基不仅直接诱导肿瘤细胞凋亡，还能促进脂质过氧化，从而引发铁死亡，实现对肿瘤生长的协同抑制。此外，PSAF NCs具备良好的生物降解性与生物相容性，为其在体内外应用提供了可靠的安全保障^［29］。Hsieh等^［30］研究显示，零价铁纳米颗粒能够特异性杀伤癌细胞并增强抗肿瘤免疫反应。该颗粒通过AMPK/mTOR信号通路促进Nrf2蛋白降解，引发线粒体功能障碍与氧化应激，进而诱导铁死亡；同时，其还可重塑肿瘤免疫微环境，展现出作为先进抗癌策略的应用前景。Liang团队^［31］开发的bcc-USINPs在酸性条件下表现出强烈细胞毒性，低浓度即可有效诱导肿瘤细胞铁死亡，并促进免疫原性细胞死亡（ICD）相关的脂质过氧化。体内实验显示，iRGD靶向修饰的bcc-USINPs联合PD-L1抑制剂可显著抑制肿瘤生长、激活系统性抗肿瘤免疫应答，验证了Fe²⁺/Fe（0）体系在铁死亡-免疫联合治疗中的潜力，为新一代铁基纳米药物的设计提供了重要依据。Xin等^［32］构建的靶向纳米前药SSZ-Fe²⁺@DSSD，以SSZ和DSSD螯合Fe²⁺构成。该体系在正常组织中保持稳定，而在肿瘤高GSH及酸性环境中可释放SSZ和Fe²⁺，通过抑制系统Xc⁻功能、下调GPX4活性以及促进LPO，协同诱导铁死亡。实验证实其能有效破坏细胞内氧化还原稳态，在荷瘤小鼠模型中表现出显著的肿瘤抑制效果（图2）

2.2 非铁基纳米材料

2.2.1 靶向抗氧化系统的非铁基纳米材料

该类纳米材料主要通过抑制GPX4活性或耗竭GSH来破坏细胞的抗氧化防御系统，从而诱导铁死亡^［7］。近年来，多种基于此策略的纳米系统被开发用于增强抗肿瘤疗效。其中，精氨酸修饰的硅酸锰纳米体系（AMSN）可通过增强精氨酸介导的GSH耗竭和GPX4抑制有效诱导铁死亡，其降解释放的Mn²⁺在作为T₁-MRI对比剂的同时，还与化疗药物发挥协同治疗作用。且该体系在GSH还原效率方面显著优于传统材料^［33］。Li团队^［34］开发的仿生白细胞膜包被GCMNP能够下调GPX4并促进脂质过氧化，从而诱导白血病和结直肠癌细胞铁死亡；该系统与阿魏木醇联用可协同增强芬顿反应，联合抗PD-L1治疗则进一步激活T细胞免疫应答，实现多机制协同抗肿瘤。另一方面，基于肽自组装的纳米策略也为代谢干扰型治疗提供了新途径，如Gao等^［35］开发的l-丁硫氨酸-亚砜亚胺（BSO）自组装肽衍生物NSBSO，具备GSH耗竭与生物合成抑制双重功能，可实现铁死亡与焦亡的选择性协同诱导。

2.2.2 调控脂质代谢的非铁基纳米材料

该类纳米材料通过调控脂质代谢过程诱导铁死亡，根据作用机制的复杂程度可进一步细分为：① 以促进脂质过氧化为主要机制的材料，如金纳米颗粒、锰基纳米酶等；② 整合多种通路的协同型材料，同时靶向ROS生成、GSH耗竭和GPX4抑制等多个环节。盐霉素（Sal）修饰的金纳米颗粒（Sal-AuNPs）可特异性靶向CD24^low/CD44^high亚型的乳腺癌干细胞，通过抑制铁蓄积与抗氧化能力，促进脂质氧化、线粒体功能障碍及氧化应激，从而有效地清除癌症干细胞^［36］。Zhu等人^［37］构建的MS-ICG@MnO₂@PEG核壳纳米酶能够催化H₂O₂产生氧气以增强光动力疗法，同时消耗GSH并促进芬顿反应，破坏肿瘤氧化还原稳态，在体内外实验中显著抑制乳腺癌的生长与转移。值得指出的是，该纳米酶体系兼具调控GSH水平和促进脂质过氧化的双重功能，体现了多功能非铁基纳米材料的设计优势。Liu等^［38］开发的富含氧空位的MnO₂纳米花（ovs-MnO₂）作为非铁放射增敏剂，可诱导细胞内Fe²⁺释放，通过芬顿反应促进活性氧积累与脂质过氧化，同时消耗GSH并抑制GPX4活性，进而触发铁死亡并增强放疗效果。此外，金纳米颗粒（AuNP）经胺、硫醇或膦基配体功能化后，可实现高密度自组装，显著提升局部生物分子浓度与细胞摄取效率^［39］。Zhang团队^［40］报道的无金属硼氮共掺杂石墨炔（BN-GDY）具有类过氧化物酶活性，可显著提升细胞内ROS水平，并通过不同于传统Bi-Bi动力学的可调序列机制引起GPX4失活，在结肠癌模型中有效引发铁死亡。ROS响应型铁聚合物纳米系统能够在高活性氧肿瘤微环境中释放肉桂醛（CA），破坏细胞氧化还原平衡；Xu等^［41］进一步设计的酸敏感二茂铁-肉桂醛前药（Fc-CA）可提升H₂O₂水平与铁催化效率，协同增强化学动力学治疗效果。Wang等^［42］开发的硫掺杂BiF₃半导体纳米系统（BBSP）兼具光动力与光热性能，在光照下产生大量活性氧，同时通过铋离子与GSH配位消耗GSH并下调GPX4，协同诱导铁死亡与细胞凋亡，有效地抑制肿瘤生长。

2.2.3 多功能调控型非铁基纳米材料

除上述专一性调控GPX4/GSH或脂质过氧化的纳米材料外，许多新型纳米体系通过整合多种治疗模式（如光热、光动力、免疫调控等）实现对铁死亡通路的多维度协同调控。这类多功能纳米材料能够同时作用于多个铁死亡关键节点，显著增强抗肿瘤效果。通过光学或免疫调控TME是增强铁死亡治疗的重要策略。上转换纳米颗粒（UCNP）可将穿透性强的近红外光转化为紫外光，进而激活其负载的光敏前药偶氮苯-CA4，并促进细胞内Fe³⁺还原为具有芬顿反应活性的Fe²⁺，实现对三阴性乳腺癌细胞增殖的有效抑制^［43］。与此类似地，Guo等^［44］构建的AuNRs&IONs@Gel凝胶系统利用近红外光激活金纳米棒产生光热效应，同时促进癌细胞摄取铁基纳米颗粒以诱发铁死亡，为膀胱癌的成像引导协同治疗提供了新方法。在免疫调控方面，Zhao团队^［45］开发的奥沙利铂（OXA）纳米递送系统显著增强免疫原性细胞死亡（ICD）效应，不仅促进损伤相关分子模式的释放，还加速树突状细胞成熟与T细胞免疫应答的激活，为化疗-免疫联合治疗提供了有效载体。

精巧的纳米材料设计与动态操控策略进一步提升了铁死亡治疗的效能与特异性。Liu等^［46］构建的Erastin@TPGS/Soluplus^®胶束具有纳米级粒径与中性表面电荷，其药物包封率与载药量较传统剂型提升超2倍，并能实现Erastin的持续完整释放，显著增强了铁死亡诱导效果。Wei等^［47］研发的溶酶体靶向磁性纳米扭矩剂 T7-MNT，可在旋转磁场作用下机械性破坏溶酶体膜，促使内源性Fe²⁺释放并催化脂质过氧化，该时空可编程的机械触发策略为铁死亡的精准诱导开辟了新路径。此外，Hu等^［48］设计的近红外驱动纳米马达ZnO₂@PDA-Fe，在肿瘤酸性微环境中可自供H₂O₂，并在光热效应产生的热梯度驱动下增强肿瘤组织渗透能力。

3 铁死亡诱导剂的纳米材料在癌症治疗过程中面临的挑战

纳米材料为癌症治疗提供了新思路，但实际应用中仍面临诸多挑战。尽管多种纳米材料在体外和动物模型中显示出良好的抗肿瘤效果，但其临床转化进展参差不齐。第一，实现纳米材料在肿瘤细胞中的高效富集和消除是关键问题^［49］。铁死亡与TME及免疫的关系复杂，增加了纳米材料在患者体内高效富集和消除的难度。因此，深入探究铁死亡与免疫、TME的关系至关重要。第二，提高纳米材料的生物相容性、稳定性和清除率至关重要^［50］。需设计合适尺寸、形状和表面特性的纳米材料，以提高清除率，减少药物积累并提升内源性铁含量。第三，纳米疗法大多停留在实验阶段，难以临床应用，原因包括药物半衰期短、肾脏清除率快或缺乏对癌细胞的选择性等。第四，芬顿反应易受细胞内酸性环境影响，胞内酸性过弱会导致ROS产率降低。为提高芬顿反应效率，可将纳米材料、小分子铁死亡诱导剂及其他药物相结合。

4 总结与展望

纳米材料靶向铁死亡的治疗策略在选择性杀伤肿瘤细胞和增强协同疗效方面具有显著优势，但仍面临靶向性不足、生物相容性和临床转化等挑战。基于当前研究瓶颈，未来应聚焦以下方向：① 智能纳米系统优化。开发多重靶向策略结合pH/GSH/ROS响应性释放的纳米载体，采用三维肿瘤球体模型评估渗透深度，利用NIR-II荧光成像追踪生物分布；② 铁死亡-免疫-微环境机制解析。在免疫健全小鼠模型中系统评估免疫响应，检测HMGB1、ATP等DAMP释放，采用多组学技术解析肿瘤微环境动态变化；③ 生物标志物筛选与评价体系。检测GPX4、SLC7A11、FSP1表达及MDA、4-HNE等脂质过氧化标志物，开发液体活检技术，整合形态学、GSH/GSSG比值等指标建立标准化疗效评价体系；④ 安全性优化与临床转化。优先选用FDA已批准的纳米平台进行功能化改造，系统评估长期毒性，开发可生物降解材料，建立标准化制备工艺确保关键参数变异系数小于10%；⑤ 联合治疗策略。设计铁死亡与化疗/放疗/免疫治疗结合的多模式方案，优化剂量时序，利用单细胞测序鉴定敏感/抗性亚群，开发GPX4与FSP1双抑制等针对性组合疗法。

随着这些策略的实施和跨学科融合推进，基于铁死亡的纳米治疗有望突破耐药屏障，成为高效低毒的精准抗癌新选项。

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基金资助

科技计划项目(2024-SFGG-208)