乳腺高级别腺鳞癌1例及文献复习

摘要

<正>乳腺腺鳞癌（adenosquamous carcinoma,ASC）是一种罕见的化生性癌亚型，其本质是浸润性乳腺癌，肿瘤组织由腺癌成分（形成腺体结构）和鳞状细胞癌成分混合构成。病理学家Eusebi和Millis于1987年首次提出“腺鳞癌”这一术语，用于描述乳腺中腺癌与鳞癌成分明确共存的特殊亚型。ASC是化生性癌中的一个亚型，而化生性癌本身仅占所有乳腺癌的不到1%^[1]，因此腺鳞癌十分罕见。本研究报道1例高级别ASC的临床表现、病理学特征及免疫组化特征并复习相关文献，由于高级别ASC发病率极低，占乳腺癌比例不足0.2%,2004—2016年SEER数据库仅173例，远少于浸润性导管癌（invasiveductalcarcinoma, IDC）556 658例。所以病理医师及临床医师经验不足，难积累诊断经验，易延误或误判^[2]。并且免疫组化无特异性标志物，难精准区分。分子特征不明，难以指导个体化治疗。所以明确诊断后，可依其特点选择治疗方案，如与IDC治疗相似但放疗更少，且保乳手术与乳房切除术预后相当，化疗和放疗无显著获益，能避免过度或不足治疗。

Graphical abstract

乳腺腺鳞癌（adenosquamous carcinoma，ASC）是一种罕见的化生性癌亚型，其本质是浸润性乳腺癌，肿瘤组织由腺癌成分（形成腺体结构）和鳞状细胞癌成分混合构成。病理学家Eusebi和Millis于1987年首次提出“腺鳞癌”这一术语，用于描述乳腺中腺癌与鳞癌成分明确共存的特殊亚型。ASC是化生性癌中的一个亚型，而化生性癌本身仅占所有乳腺癌的不到1%^［1］，因此腺鳞癌十分罕见。本研究报道1例高级别ASC的临床表现、病理学特征及免疫组化特征并复习相关文献，由于高级别ASC发病率极低，占乳腺癌比例不足0.2%，2004—2016年SEER数据库仅173例，远少于浸润性导管癌（invasiveductalcarcinoma， IDC）556 658例。所以病理医师及临床医师经验不足，难积累诊断经验，易延误或误判^［2］。并且免疫组化无特异性标志物，难精准区分。分子特征不明，难以指导个体化治疗。所以明确诊断后，可依其特点选择治疗方案，如与IDC治疗相似但放疗更少，且保乳手术与乳房切除术预后相当，化疗和放疗无显著获益，能避免过度或不足治疗。

1 资料与方法

1.1 临床材料

患者女性，65岁。因“发现左乳包块半月余，伴劳累后疼痛”入院。专科检查显示：双侧乳房对称，形态如常，右乳未触及明显包块，挤压双侧乳头未见溢液流出。左侧乳房12点位可触及一包块，大小约2.5 cm×2.5 cm，质硬，表面不规则，边界清楚，活动度可。双侧腋窝未触及肿大淋巴结。乳腺超声（迈瑞Resona R9）检查示：左乳腺体9~10点位可见大小约2.8 cm×2.2 cm×1.5 cm混合回声，形态不规则，边缘尚规整，内可见无回声及低回声（BI-RADS：4b类）。CDFI：周边及其内可见血流信号，双侧腋窝可见扁平状淋巴结，未见明显异常肿大淋巴结（图1A）。乳腺X线检查示：双乳纤维腺体密度小区域性分散存在。左乳中上方可见密度增高肿物影，大小约2.6 cm×3.0 cm，形态欠规则，密度不均，其内可见浅淡模糊不定形钙化影，边缘模糊、毛糙，乳晕区皮肤增厚，乳头回缩（图1B）。

1.2 方法

手术切除标本经4%的中性甲醛液固定，石蜡包埋，常规5 μm厚切片，HE染色，光化学显微镜观察。免疫组化染色所用一抗包括雌激素受体（estrogen receptor，ER）、雄激素受体（androgen receptor，AR）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、p120连环蛋白（p120 catenin）、上皮钙依赖性细胞黏附蛋白（epithelial calcium-dependent cell adhesion protein，E-cadherin）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，P16）、ΔNp63蛋白（P40）、细胞角蛋白7（cytokeratin7，CK7）、细胞角蛋白5&6（cytokeratin5&6，CK5&6）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、Ki-67 增殖指数分析用抗体均购于福州迈新生物技术开发有限公司；采用罗氏公司最新型全自动免疫组化仪进行染色，并设阳性、阴性对照。病理学切片由2名高年资病理学医师复阅，使用宁波江丰数字病理学切片扫描仪采集图像。

2 结果

2.1 巨检

送检术中快速冷冻切片以及手术切除标本。冷冻送检部分切除左侧乳腺：灰黄软组织大小6.5 cm×2.0 cm×2.0 cm，切面见直径约2.0 cm的囊腔形成，未见内容物，内壁略粗糙，囊壁周围见1.0 cm×1.0 cm的灰白质硬区。冰冻送检左侧前哨淋巴结：灰红软组织两块，其一4.5 cm×4.0 cm×1 cm，其二3.0 cm×2.0 cm×0.5 cm，其内触及可疑淋巴结4枚。手术切除标本左侧乳腺：乳腺组织16.0 cm×15.0 cm×3.0 cm，皮肤面积8.0 cm×3.5 cm，乳头高出皮肤表面0.8 cm，距乳头1.0 cm处可见长约3.0 cm手术缝线口，缝线口下见9.0 cm×2.0 cm的组织缺损区，其余乳腺灰红灰黄质软，未见明显结节及质硬区。

2.2 镜检

镜下见腺管样结构及具有鳞状分化的实性细胞巢混合形成，二者分界欠清（图2A、2B）。腺管样结构：肿瘤细胞约有70%的腺管和腺体形成。细胞大小不一，胞浆丰富、嗜酸，细胞核中等大小，异型明显见明确核分裂象，间质硬化（图2C）。实性细胞巢：肿瘤细胞呈巢状、片状分布，细胞多角型，细胞核轻度异型，可见核仁，无角化珠形成（图2D）。局灶见少许导管内癌（筛状型，中等核级）。肿瘤呈浸润性生长，侵犯周围脂肪组织。病理学诊断示：左侧乳腺内上象限化生性癌（腺鳞癌）：① 50%浸润性癌，非特殊类型（SBR分级：Ⅱ级）；② 50%中-低分化鳞状细胞癌。另见导管内癌（筛状型，中等核级）。无脉管、神经侵犯，无腋窝淋巴结转移。

2.3 免疫组化

免疫组化及特殊染色检查：关键免疫组化结果显示CK7的免疫组化染色呈阳性，提示肿瘤起源于乳腺的导管腺上皮（图2E）。CK5/6和P40阳性（图2F）染色表明肿瘤具有鳞状细胞癌分化的特征。

2.4 治疗与随访

考虑到患者年龄，临床上采取了全乳切除术＋前哨淋巴结活检的治疗方式，术中行左侧前哨淋巴结快速冷冻切片病理学检查，淋巴结未查见转移癌。切除乳腺组织，延伸到胸大筋膜，切除的标本大小约16 cm×10.5 cm。术后病理学检查证实切缘阴性，无转移癌证据。

3 讨论

3.1 临床特点

ASC的临床表现与其他类型的乳腺癌相似，主要表现为可触及的乳房肿块，患者通常因发现乳房肿块就医。与其他类型乳腺癌相比，ASC的肿块生长速度可能较快，部分患者可能在短时间内发现肿块明显增大^［3］。临床上乳腺高级别腺鳞癌（high-grade adenosquamous carcinoma，HGASC）表现出较强的侵袭性。HGASC肿瘤生长迅速，患者在就诊时通常表现为较大的肿块。部分可能会表现出乳房疼痛、橘皮样改变，且腋窝淋巴结和远处转移的可能性更高。本例患者发现包块只有半个月，且伴有活动后疼痛，在临床表现上更倾向于高级别腺鳞癌。

3.2 病理学特点

ASC同时具有腺样分化和鳞状分化区域，一般是在浸润性导管癌背景上出现鳞状细胞癌的成分。根据肿瘤分化程度分为低级别和高级别腺鳞癌：低级别腺鳞癌又称低度恶性腺鳞癌，肿瘤由浸润性腺管、实性上皮细胞巢及硬化性间质组成，腺管分化好，常伴不同程度的鳞状上皮化生，少有腋窝淋巴结及远处转移，患者预后好；高级别腺鳞癌则是一种具有明显腺管状结构的癌与鳞状细胞癌混合组成的浸润性癌；两者之间可有移行过渡，肿瘤细胞分化差，病理性核分裂象易见^［4］。本例病例中，浸润性导管癌和鳞状细胞癌呈浸润性生长，两者之间有移行过渡，在腺癌组织中可以看见少量CK5/6表达的肿瘤细胞，说明本例患者的鳞状细胞癌已经逐渐浸润至腺癌区域，这也体现出该病例具有较强的侵袭性，在临床症状较符合的情况下，病理学特点也更支持HGASC的诊断。

3.3 发病机制与分子生物学改变

ASC的确切发病机制尚不清楚。一些研究^［5］表明，ASC可能与乳腺良性硬化性病变相关，如复杂硬化性病变、硬化性腺病、硬化性导管内乳头状瘤及导管腺瘤等，在该项研究中，12例乳腺低级别腺鳞癌中有5例伴有复杂硬化性病变，5例伴有硬化性腺病。这种关联提示ASC可能源于乳腺上皮细胞在硬化性病变环境下的异常分化。另有研究^［6］表明，上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是ASC侵袭性强的关键因素。在EMT过程中，肿瘤细胞通过移行性杂交上皮间质（xEM）表型，具有较强的干性和侵袭性，转移恶性潜力比纯上皮或间质状态的细胞更大。因此，研究调控xEM期的信号转导通路，能揭示EMT中细胞黏附和运动丧失的机制，有助于评估原发性基底乳腺肿瘤转移风险。探索xEM期的表型转换信号和转录调节因子，或可作为预测、预防肿瘤进展的治疗靶点和生物标志物。

3.4 鉴别诊断

HGASC比较罕见，在此病例的诊断与学习中，需与以下几种疾病相鉴别：① 低级别腺鳞癌：显微镜下，低级别腺鳞癌由分化良好的小腺管和实体上皮细胞巢组成，伴有鳞状化生，混杂分布在富含梭形细胞的乳腺基质中。小腺管不规则、逗号形或细长，部分原因是鳞状化生。上皮细胞巢由大的多边形细胞组成，具有明显的鳞状化生和可见的角化珠。由于低级别腺鳞癌和高级别腺鳞癌在免疫组化上比较相似，所以我们更多的是从组织学形态上来鉴别：高级别腺鳞癌肿瘤细胞异型更显著，癌巢结构紊乱，鳞癌成分角化珠形成不明显或呈低分化鳞状细胞形态，腺癌成分也多为低分化。② 输乳管鳞状化生（squamous metaplasia of lactiferous ducts，SMOLD）：SMOLD是一种罕见的乳腺疾病，涵盖Zuska病（该病由Joseph J. Zuska博士于1951年首次发现并命名）、复发性乳晕下脓肿以及导管周围乳腺炎。患者无性别与年龄限制，吸烟是其主要危险因素。烟草中的有害物质可促使导管发生角化鳞状化生，继而引起导管扩张、角蛋白堵塞。随着病情进展，导管破裂导致角蛋白外渗至周围基质，诱发急慢性导管周围炎症，并最终形成脓肿。此外，吸烟者体内β-胡萝卜素水平降低可能进一步加剧鳞状化生过程。临床可见部分广泛鳞状化生肿块患者有外伤史。病理学检查显示，化生的鳞状细胞形态温和一致，受累导管及腺体部分仍保留腺腔结构，并伴有炎性细胞浸润。由于SMOLD本质上是乳腺导管的良性增生性病变，治疗以保守对症为主，为了避免良性病变过度治疗、恶性肿瘤漏诊的关键环节，因此对二者的鉴别直接决定诊疗方向，是临床路径选择的前提。

总之，在阅读该例HE切片时，低倍镜下有两种不同分化肿瘤的区域，考虑乳腺浸润性导管癌-腺管样高分化区域和无腺管形成的低分化区域，两个区域分界欠清。高倍镜下无腺管形成的低分化区域进一步考虑肿瘤是否存在化生，但是化生的形态结构正如我们上面所说，背景依然有残存的腺体结构；同时考虑腺癌和鳞状细胞癌两种成分存在，再结合相关免疫组化结果，在CK5/6、P40阳性表达的情况下，结合鳞状细胞癌所占的比例（>50%），考虑乳腺化生性癌（腺鳞癌）。因此，ASC的诊断是以病理组织学特征为核心，结合影像学和免疫组化检查确诊。

3.5 治疗与预后

化生性乳腺癌（metaplastic breast carcinoma，MpBC）仍然是一种罕见且具有挑战性的BC亚型，由于MpBC具有诊断困难和侵袭性强的特点，患者通常预后不良。目前，外科手术是ASC的主要治疗手段。根据肿瘤的大小、位置、分期以及患者的意愿，可选择全乳切除术或保乳手术。研究^［7］显示，ASC患者的手术方式包括乳房切除术或肿块切除术。放射治疗在ASC的综合治疗中占有重要地位。对于保乳手术的患者，全乳放疗是标准治疗，可降低局部复发风险^［8］。

目前，MpBC患者的最佳治疗方案仍存在争议。受限于病例稀缺性，根据2024版NCCN乳腺癌肿瘤学临床实践指南，MpBC的治疗策略为分阶段个体化，以手术为基础，靶向/免疫治疗为补充。指南新增NTRK融合的瑞普替尼治疗（2B类证据），尽管HGASC中NTRK融合发生率仅0.3%，但其高选择性抑制作用为罕见靶点患者提供了治愈可能；此外，HGASC鳞癌成分常存在EGFR高表达，EGFR抑制剂（如厄洛替尼）的Ⅱ期研究已显示出20%的客观缓解率，相关数据正逐步纳入指南更新队列；针对PI3KCA突变的PI3K/AKT通路抑制剂，也在HGASC的小样本临床试验中展现出协同化疗的增效作用，有望成为新的治疗选择^［9］。

新辅助化疗可用于局部晚期ASC，目的是缩小肿瘤体积，提高手术切除率，以及评估肿瘤对化疗的敏感性^［10］。由于大多数ASC为三阴性（ER、PR和HER2均为阴性），所以传统的靶向治疗如抗HER2治疗和内分泌治疗通常不适用，然而对于携带BRCA1/2突变的ASC患者，PARP抑制剂可能是一种有效的治疗选择。指南将同源重组缺陷（HRD）检测纳入TNBC诊疗，打破了“仅BRCA突变患者可获益于PARP抑制剂”的局限。对于无胚系BRCA1/2突变但HRD阳性的HGASC，PARP抑制剂的“合成致死”效应可显著延长患者的无进展生存期^［9］。目前OlympiA研究的扩展队列已将HRD阳性HGASC纳入，未来或可将PARP抑制剂的获益人群从10%提升至25%左右。指南还强调“多标志物联合筛选”的免疫治疗策略，HGASC可通过PD-L1⁺TMB⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的组合检测实现疗效分层；同时，双免疫（PD-1+CTLA-4抑制剂）或免疫联合抗血管生成治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）可重塑肿瘤微环境，提升免疫应答率，相关Ⅱ期研究显示客观缓解率可提升至35%以上，已被指南列为优先探索方向^［9］。

4 结论

HGASC是罕见且具有侵袭性的乳腺化生性癌亚型，确诊依赖于活组织病理学检查明确双成分形态及免疫组化检查，需与低级别腺鳞癌、原发性鳞癌等鉴别。手术为主要治疗手段，因多属三阴性乳腺癌，靶向及内分泌治疗的效果有限，患者预后与肿瘤分化程度和侵袭性相关。研究提示其发病机制可能与硬化性病变及EMT有关，未来需进一步探索其分子生物学机制以优化治疗策略。

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基金资助

延安市科学技术局(2023-SFG G-011)