铁死亡在帕金森病中的作用机制及靶向治疗药物

摘要

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种进行性神经退行性疾病，临床特征包括运动障碍与非运动系统症状，其典型病理学特征包括中脑多巴胺能神经元变性死亡及α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）异常聚集。现有研究提示氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍可能参与PD的发生发展，然而其具体作用机制尚未完全阐明。近年来，以铁依赖的脂质过氧化为主要特征的细胞死亡方式铁死亡（ferroptosis），被证实与PD的神经退行性病变密切相关，抑制铁死亡成为潜在的治疗策略。本文系统综述铁死亡的分子机制，探讨其在PD发病中的作用，并总结目前靶向铁死亡防治PD的多种药物及其作用机制。

Graphical abstract

关键词

帕金森病 / 铁死亡 / 氧化应激 / 铁死亡抑制剂 / 天然产物 / 纳米材料

帕金森病（Parkinson's disease， PD）是一种常见的神经退行性疾病，其临床特征包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓或自主神经功能紊乱、睡眠障碍、抑郁等。其核心病变为中脑黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失以及α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）的异常聚集^［1］。目前，PD尚无法治愈，临床干预以药物对症治疗为主，虽能在一定程度上缓解症状，却无法有效地阻断疾病进展。随着全球人口老龄化的加剧，PD的患病率持续攀升，深入探索其发病机制并开发疾病疗法已成为当前研究的热点^［2］。

铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，在神经退行性疾病中的作用日益受到关注。与凋亡不同，铁死亡在形态上表现为线粒体嵴减少或消失、膜密度增加，在机制上则以铁超载、脂质过氧化物蓄积、抗氧化防御系统功能衰竭为主要特征^［3］。

越来越多的证据表明，铁死亡是连接PD关键病理事件的核心环节。一方面，α-syn低聚物，能够整合至细胞膜，直接促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成并启动脂质过氧化反应；而氧化脂质的积累又会进一步招募更多α-syn低聚物，这一恶性循环最终驱动铁死亡发生^［4］。另一方面，多巴胺能神经元变性，恰恰与脑内铁代谢异常、多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）的富集，以及抗氧化系统受损密切相关，这些均为铁死亡的典型诱因^［5］。

1 铁死亡的调控机制

1.1 铁代谢与铁死亡

铁代谢紊乱是诱发铁死亡的重要机制。细胞通过转铁蛋白受体（transferrin receptor，TFRC）摄取Fe³⁺-转铁蛋白复合物，之后在金属还原酶（如STEAP3）作用下还原为Fe²⁺，参与生理生化过程^［6］。过量积累的Fe²⁺可通过芬顿反应产生ROS，推动脂质过氧化，最终触发铁死亡^［7］。

铁作为关键微量元素，参与DNA合成、氧气运输等多种生理过程，其缺乏可导致贫血，而过量则通过芬顿反应产生ROS，引发脂质过氧化和铁死亡。细胞铁稳态主要通过铁调节蛋白（iron regulatory protein，IRP）与铁反应元件（iron-responsive element，IRE）的相互作用来调节铁代谢基因（如TFRC）的表达，从而调控不稳定铁池（labile iron pool，LIP）的平衡。铁的摄取依赖转铁蛋白（transferrin，Tf）和转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1，TFR1），进入细胞后经还原、转运和储存（以铁蛋白形式），过量铁则通过铁转运蛋白1（ferroportin 1，FPN1）排出^［8］。

此外，铁蛋白自噬在铁死亡的触发中亦具有核心作用。核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）介导了铁蛋白的自噬性降解，通过与铁蛋白结合并引导其转运至溶酶体进行分解，从而释放出大量的Fe²⁺进入细胞质^［9］，LIP的扩大催化芬顿反应以及后续的脂质过氧化链式反应，这正是铁死亡的核心执行过程^［10］。

1.2 脂质过氧化与铁死亡

脂质过氧化是铁死亡的核心环节，其主要靶点为细胞膜中的PUFA，特别是含花生四烯酸（arachidonic acid，AA）或花生四烯酰基的磷脂^［11］。在该过程中，胞质内游离PUFA首先经酰基辅酶A合成酶长链成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）催化生成酰基辅酶A酯，再由溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3， LPCAT3）介导，将其整合至磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine， PE）或磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine， PC）中。随后，脂氧合酶（lipoxygenase， LOXs）与磷脂酰乙醇胺结合蛋白1（phosphatidylethanolamine-binding protein 1， PEBP1）共同催化上述磷脂发生过氧化反应^［12］。

此外，细胞内过量的Fe²⁺可引发非酶促脂质过氧化，通过自由基链式反应不断生成脂质氢过氧化物（lipid hydrogen peroxide， LOOH）。LOOH进一步分解为丙二醛（malondialdehyde， MDA）、4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal， 4-HNE）等高反应性终产物，导致蛋白质、DNA及磷脂结构损伤和功能丧失^［13］。

1.3 抗氧化防御机制

谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）是抗氧化系统的核心，它利用谷胱甘肽（glutathione， GSH）将LOOH还原为无害醇类，从而阻断脂质过氧化链式反应。胱氨酸通过Xc⁻系统摄入并还原为半胱氨酸，用于合成GSH。GPX4以GSH为底物还原脂质过氧化物，其活性受RSL3等抑制^［14］。硫氧还蛋白-1（thioredoxin-1， Trx-1）是一种存在于细胞质中的、小型且普遍存在的抗氧化蛋白。它不仅可以直接清除活性氧，保护细胞免受氧化损伤；其被激活后还可以维持GPX4的稳定性与活性，在维持细胞氧化还原平衡中扮演着重要角色^［15］。核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2），受Keap1等蛋白精密负调控的转录因子，在氧化应激条件下被激活，与靶基因启动子中的抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）结合，调控铁代谢（FTL/FTH/FPN）和抗氧化系统（GPX4/SLC7A11/GCL/GSH）等下游基因直接抑制铁死亡^［16］。

除了GPX4通路之外，FSP1-CoQ10轴和GCH1-BH4轴同样具有抗铁死亡作用。铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis inhibitory protein 1，FSP1）可以利用NAD（P）H将泛醌（Coenzyme Q10，CoQ10）还原为泛醇（panthenol，CoQ10H2）直接清除脂质过氧自由基。鸟苷5′-三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）环水解酶-1（5'-triphosphate cyclohydrolase-1，GCH1）作为GTP合成四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）这一过程的关键限速酶，其表达水平直接决定细胞抵抗铁死亡的能力；二氢生物蝶呤（dihydrobiotin，BH2）在二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）作用下生成BH4，能有效地清除ROS，从而保护细胞膜免受过氧化损伤，抑制铁死亡。此外，GCH1及BH4不仅直接保护细胞膜磷脂免受过氧化，还可以促进FSP1-CoQ10轴来间接发挥抗铁死亡作用^［17-18］（图1）。

2 铁死亡在帕金森病中的作用

铁死亡在PD的发病机制中扮演重要角色，铁代谢紊乱、脂质过氧化及抗氧化防御系统失效共同促进多巴胺能神经元的变性死亡。

2.1 铁稳态失衡是PD的突出病理学特征

铁稳态失衡促进ROS产生是帕金森病发病的重要机制之一。大量影像学数据和尸检研究表明，PD患者黑质区域存在显著的铁异常沉积，这种铁的积累与神经元丢失的严重程度呈正相关^［19］，而这可能是IRP功能紊乱所致^［20］。如铁蛋白重链（ferritin heavy chain，FTH1）的表达下降削弱了细胞的储铁能力，导致游离铁积累，进而诱发铁死亡。因此，FTH1的功能维持可以抑制铁死亡，在帕金森病中具有神经保护作用^［21］。正常在细胞铁充足的情况下，IRP的顺乌头酸酶1（aconitase 1，ACO1）活性增加，参与细胞能量代谢的过程。有研究^［22］表明，黄芩素可以在氧化应激情况下增加IRP的ACO1活性，可在PD的防御中发挥重要作用。

近年来研究表明，铁蛋白自噬作为细胞内铁释放的重要途径，在PD发病过程中扮演关键角色。一方面，NADPH氧化酶1（NADPH oxidase 1，NOX1）的表达上调可加剧铁蛋白自噬过程，通过催化NADPH与氧分子产生ROS，共同促使多巴胺能神经元损伤与死亡^［23］。另一方面，铁蛋白自噬受NCOA4的精准调控^［24］，多项研究^［25-26］提示，通过药物干预如灵芝酸A、氯氮平及其代谢产物等，可有效地抑制NCOA4的表达，阻断铁蛋白自噬通路，减少铁离子释放与脂质过氧化，从而在PD模型中显著减轻神经毒性、改善运动障碍并减少多巴胺能神经元丢失。尽管NCOA4作为靶点前景广阔，但目前大多数研究仍停留在临床前模型，其人体内的有效性和特异性仍需进一步验证。

除了神经元自身的铁代谢紊乱，其铁稳态还受到周围胶质细胞的深刻影响。一方面，小胶质细胞对铁积累的敏感性受囊泡运输基因（SEC24B）调控，其活化可诱发铁死亡，直接参与多巴胺能神经元的损伤^［27］；另一方面，星形胶质细胞的异常激活会改变氨基酸代谢，进而破坏局部铁稳态并加剧氧化应激，共同构成了诱导神经元铁死亡的微环境^［28］。

2.2 脂质过氧化增强与抗氧化能力减弱是铁死亡和PD的共有特征

大量证据表明，脂质过氧化增强与内源性抗氧化能力减弱共同构成了帕金森病病理生理学的核心特征。大脑富含多不饱和脂肪酸的结构基础，以及PD患者体内升高的脂质过氧化产物和耗竭的谷胱甘肽水平^［29］，为这一共有特征提供了临床与生化层面的直接证据。从遗传易感性到分子通路，均指向抗氧化-脂质过氧化稳态的失衡。脂代谢相关基因（GBA、LRRK2、SYNJ1）^［30-32］的突变显著增加PD风险，暗示了脂质环境对神经元存活的基础性影响。

更为直接的是，抵抗铁死亡的核心防线——系统Xc-/GSH/GPX4轴在PD中被多层次破坏，包括关键蛋白表达下调^［33-34］、表观遗传变化（如SLC7A11高甲基化）^［35］，以及上游调控因子Nrf2的功能受抑^［36］。Nrf2活性的降低，不仅削弱了其对系统Xc⁻的调控，也影响了维持GSH稳态的转硫通路（CBS/CSE）^［37-38］，导致细胞应对氧化损伤的能力全面下降。

除上述系统Xc-/GSH/GPX4核心通路外，BH4作为多巴胺合成限速酶—酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的关键辅助因子，在维持多巴胺能神经元功能中亦扮演着重要角色。BH4的合成受限于GCH1，该酶是BH4生物合成途径的限速酶，其活性直接影响多巴胺合成能力^［18］。研究^［39］表明，提升GCH1表达、促进BH4生成是改善PD病理学过程的潜在策略。如天然产物青蒿素可通过作用于腺苷酸环化酶5（adenylate cyclase 5，Adcy5）上调GCH1表达，进而增加BH4合成，展现出其在PD治疗中的神经保护潜力。

综上所述，PD中的铁过载、α-syn聚集、Nrf2抑制与脂质过氧化并非孤立事件，而是构成了一个驱动神经元走向铁死亡的“恶性循环”。脑内铁过载催化脂质过氧化并促进α-syn形成毒性寡聚体；而α-syn寡聚体可作为一种信号分子，通过非Keap1依赖的途径抑制Nrf2的转录活性。Nrf2功能的丧失，一方面导致抗氧化防御体系（如GSH合成、GPX4表达）功能衰退，另一方面可能加剧细胞内铁稳态失衡。在此情况下，持续的脂质过氧化无法被有效清除，最终引爆铁死亡。这一循环将PD的主要病理学机制（铁代谢异常、α-syn聚集）与细胞死亡过程通过Nrf2这一枢纽紧密连接起来^［40］。

3 铁死亡是PD的潜在治疗靶点

目前，PD的临床治疗依赖以左旋多巴为主的药物治疗、脑深部电刺激等手术方法，并辅以康复与心理支持，尚缺乏能够延缓或逆转疾病进展的根治手段^［41］。现有药物虽能在一定程度上补充多巴胺或模拟其功能，但长期使用常伴随运动波动与非运动症状（如抑郁、焦虑、认知障碍及便秘等）的加重，是治疗中的主要挑战^［42］。鉴于铁死亡在PD发病中的关键作用，靶向铁死亡通路已成为潜在的治疗策略。近年来在抑制铁死亡方面显示出抗PD潜力的几类制剂，包括天然产物、新型合成化合物以及基于纳米材料的递送系统。

3.1 天然产物类铁死亡抑制剂

近年来，天然产物因其来源广、多靶点作用及较低的副作用等特点，在神经系统疾病的药物研发中备受关注。多项研究表明，诸多天然产物在PD模型中展现出良好的治疗潜力，如酚类、黄酮类、萜类和生物碱类等（表1）。这些天然产物的神经保护机制基本归因于其强大的抗氧化能力：一方面可通过激活Nrf2/GPX4信号通路，增强细胞内源性抗氧化防御体系；另一方面也可直接清除自由基，缓解氧化应激压力。此外，部分天然产物还能够通过调节铁代谢、抑制铁超载，进而干预铁死亡过程，实现对多巴胺能神经元的保护作用。

3.2 小分子类铁死亡抑制药物

3.2.1 作用于铁稳态的药物

铁代谢紊乱作为PD的关键病理学机制，使得铁螯合疗法被视为一种颇具潜力的治疗策略。在PD细胞模型中，去铁胺（deferoxamine，DFO）被证明能够下调铁输入相关基因和促铁死亡基因的表达，同时上调抗氧化酶与铁储存蛋白，进而发挥神经保护作用^［29］。与此同时，多项Ⅱ期临床试验表明，低剂量的去铁酮（deferiprone，DFP）能够减少PD患者特定脑区的铁沉积，并延缓运动症状的进展。然而，其临床转化面临挑战。如FAIRPARK-Ⅱ随机试验发现，在不使用多巴胺替代疗法的情况下，单纯采用DFP进行铁螯合治疗，反而导致患者临床结局恶化^［58］。这一矛盾结果提示，未来研究需聚焦于PD中铁积累的时空动态、细胞特异性及其下游信号通路，从而找到更精准、安全的铁靶向疗法。

此外，最近许多新型铁螯合剂如新型多羟基香豆素［N-（1，3-dihydroxy-2-（hydroxymethyl）propan-2-yl）-2-（7-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl）acetamide，CT51］、土霉素及其衍生物（4-dedimethylamino 12a-deoxy-oxytetracycline， DOT）等，显示出较好的PD治疗潜力^［59］。

3.2.2 作用于脂质过氧化的药物

以Ferrostatin-1（Fer-1）和Liproxstatin-1（Lip-1）为代表的强效选择性铁死亡抑制剂，可直接作用于脂质过氧化这一核心环节。Fer-1能够清除烷氧自由基与脂质过氧化物，并降低细胞内不稳定铁水平，从而显著改善多种PD模型中的病理学变化与运动功能障碍^［60］。

除上述特异性抑制剂外，经典的抗氧化剂也展现出应用价值。依达拉奉（edaravone，EDA）是一种有效的自由基清除剂，能通过抑制鱼藤酮诱导的ROS生成，对PD大鼠发挥神经保护作用^［61］。

3.2.3 作用于抗氧化系统的药物

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）作为一种低成本、口服易吸收的谷胱甘肽前体，能使神经元中的GSH含量和原位抗氧化能力恢复正常，在临床前研究中表现出广泛的神经保护特性^［62］。艾地苯醌（idebenone），由于其更高的生物利用度，在动物模型中能通过增加GPX4表达、抑制脂质过氧化等方式发挥显著的神经保护作用，目前已有临床试验正在评估其对前驱期帕金森病的预防效果^［63］（图2）。

3.3 纳米材料类铁死亡抑制药物

近年来，针对传统小分子药物普遍存在的水溶性差、靶向性不足及易产生耐药性等问题，纳米材料凭借其尺寸小、载药效率高、可靶向递送及生物相容性好等优势，在铁死亡相关疾病治疗领域展现出巨大潜力，也为干预铁死亡驱动的PD提供了新思路。最近，有研究^［66］构建了白蛋白-PLGA纳米系统，可包裹多巴胺穿越血脑屏障，显著改善PD模型动物的运动症状。另有基于小胶质细胞膜与PLGA纳米颗粒构建的GM@ACSL4-siRNA/NPs递送系统，能高效跨越血脑屏障，提升PD小鼠的运动与认知功能^［64］。纳米酶作为具有类酶活性的纳米材料，其金属活性中心在严苛环境中仍保持高稳定性。Tian团队^［65］开发的RVG29肽修饰的中性粒细胞膜包被纳米酶（R-NM@Fe-Ic），兼具铁螯合与抗氧化能力，减少α-syn聚集并抑制脂质过氧化。

4 总结与展望

综上所述，铁死亡作为一种以铁过载和脂质过氧化为标志的调节性细胞死亡方式，是PD发病机制网络中非常重要的一环。本文综述铁死亡的复杂调控机制，并探讨在PD病理环境下，铁代谢紊乱、脂质过氧化及抗氧化防御系统失效如何共同促进多巴胺能神经元的变性死亡。这些机制的深入探究使得抑制铁死亡成为一个非常有潜力的治疗策略。

虽然现阶段已有大量的天然产物、小分子类和纳米材料类铁死亡抑制药物在实验条件下对PD表现出治疗作用。然而，该领域仍面临诸多亟待解决的挑战，目前尚未出现可应用于临床的铁死亡抑制剂。首先，铁死亡虽然在PD中扮演着重要的角色，但其究竟是神经元死亡的早期启动因素还是终末期的共同通路，目前仍存争议。这种机制上的不确定性使得临床研究难以确定最佳的干预时间窗。其次，目前常见的铁死亡抑制剂存在铁死亡抑制活性低、血脑屏障穿透率低、体内稳定性差、半衰期短和不良反应大等问题，难以在中枢神经系统中达到有效的治疗效果。最后，现阶段的药物治疗效果研究通常通过动物实验来进行，但是实验动物（尤其是啮齿类动物）与人类之间存在不可忽视的物种差异，现有动物模型难以完全复刻人类PD的复杂病理学过程，且药物代谢与药效动力学上也有巨大的种属差异。

针对上述制约铁死亡抑制剂临床转化的核心难题，未来的研究应聚焦于以下几个方向：第一，结合单细胞测序和空间转录组学技术，构建神经细胞-胶质细胞共培养体系或类脑器官模型，进一步探究铁死亡在PD不同病程阶段、不同脑区的发生情况，从而确定最佳干预时间窗。第二，针对现有抑制剂药理学特性不佳的问题，应利用药物化学和纳米技术开发新一代脑靶向铁死亡抑制剂。一方面，可通过化学修饰对现有抑制剂进行结构优化；另一方面，可通过纳米递送系统、计算机辅助药物筛选和偶联转铁蛋白受体抗体或狂犬病毒糖蛋白多肽等脑靶向配体的方法，获得高选择性和可实现脑内富集的小分子抑制剂，从而减少药物的不良反应。第三，开发更能模拟人类PD病理学特征的下一代疾病模型。构建表达人源铁死亡关键蛋白（如人源GPX4）的转基因动物，以更准确地评估抑制剂的靶向效应。利用患者来源的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）分化为中脑多巴胺能神经元或构建三维类脑器官，在人源细胞背景下研究铁死亡的动态过程及药物反应。

总而言之，尽管将铁死亡抑制策略从实验室推向临床仍任重道远，但通过持续深入的机制探索和多学科交叉合作，靶向铁死亡有望成为未来帕金森病疾病修饰治疗策略中的重要突破口，为改善患者生活质量带来新的曙光。

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基金资助

陕西省自然科学基金面上项目(2025JC-YBMS-1027)

陕西省秦创原科学家工程师项目(2025QCY-KXJ-185)