脐动脉血流参数结合临床生化指标对子痫前期孕产妇新生儿危重风险的预测价值

Predictive value of umbilical artery Doppler parameters combined with clinical biochemical indicators for critical neonatal risk in preeclamptic pregnancies

摘要

目的 观察临床常见血生化指标结合超声脐动脉血流参数构建的列线图模型对子痫前期孕产妇新生儿危重风险预测的临床准确性和有效性。 方法 回顾性分析2022年1月至2025年1月于渭南市妇幼保健院就诊的子痫前期孕妇350例，根据新生儿危重评分法分为新生儿非危重组（240例）与新生儿危重组（110例）。对两组不同新生儿对应的子痫前期孕妇的一般临床资料、临床生化指标以及超声脐动脉血流参数进行多因素Logistic回归分析，找出影响新生儿危重风险的独立危险因素，并将其纳入列线图模型构建，生成受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve， ROC）和列线图进行可视化。利用Bootstrap方法以及临床决策曲线验证该模型的准确性和临床决策获益性。 结果 影响新生儿危重风险的独立危险因素为：血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase， NSE）以及神经生长因子（nerve growth factor， NGF）、收缩期峰值与舒张末期流速比（systolic peak/end-diastolic velocity， S/D）、血流灌注指数（perfusion index， PI）、血管阻力指数（resistance index， RI）；ROC曲线验证列线图模型AUC为0.859（95%CI：0.72~0.92）；随后重复抽样验证列线图，校准曲线的平均绝对误差为0.016；临床决策曲线显示，列线图模型预测子痫前期孕产妇新生儿危重风险的发生阈值为0.08~0.88之间时，该模型图的适用性最佳。 结论 结合超声参数的列线图模型对子痫前期孕产妇新生儿危重风险的预测准确性高，针对性干预这类高危孕妇，可有效地改善新生儿结局。

Abstract

Objective To evaluate the clinical accuracy and validity of a nomogram model incorporating common clinical biochemical indicators and umbilical artery Doppler parameters for predicting critical neonatal risk in preeclamptic pregnancies. Methods A retrospective analysis was conducted on 350 pregnant women with preeclampsia who visited Weinan Maternal and Child Health Hospital from January 2022 to January 2025. Based on the Neonatal Critical Illness Score （NCIS）， the newborns were divided into a non-critical group （n=240） and a critical group （n=110）. Multivariate logistic regression analysis was performed to identify independent risk factors for critical neonatal risk， based on general clinical data， biochemical indicators， and umbilical artery Doppler parameters of the preeclamptic women corresponding to the two neonatal groups. These factors were then incorporated into a nomogram model， which was visualized using receiver operating characteristic curve （ROC） curves and the nomogram itself. The Bootstrap method and clinical decision curve analysis were used to validate the model's accuracy and clinical net benefit. Results The independent risk factors for critical neonatal risk were： brain-derived neurotrophic factor （BDNF）， neuron-specific enolase （NSE）， nerve growth factor （NGF）， systolic peak/end-diastolic velocity （S/D）， perfusion index （PI）， and resistance index （RI）. The ROC curve for the nomogram model demonstrated an AUC of 0.859 （95% CI： 0.72~0.92）. Subsequent Bootstrap validation showed a mean absolute error of 0.016 for the calibration curve. The clinical decision curve indicated that the nomogram model had the best applicability for predicting critical neonatal risk in preeclamptic pregnancies when the threshold probability was between 0.08 and 0.88. Conclusion The nomogram model incorporating ultrasound parameters demonstrates high predictive accuracy for critical neonatal risk in preeclamptic pregnancies. Targeted interventions for these high-risk pregnant women can effectively improve neonatal outcomes.

Graphical abstract

关键词

超声 / 子痫前期 / 新生儿 / 列线图模型

Key words

Ultrasonography / Preeclampsia / Newborn / Nomorgram model

子痫前期被认为是导致孕产妇和围产期死亡的一个重要原因^［1］，在我国妊娠期孕妇中子痫前期的比例为5%~8%。其常见临床症状为高血压、蛋白尿以及水肿，并可累及多个器官，最终导致严重并发症的发生^［2-3］。目前对子痫前期的具体发病原因尚不明确，有研究^［4-6］认为，造成子痫前期的原因是子宫动脉重塑困难与胎盘低灌注，这些病理学变化最终可导致胎儿缺氧以及孕妇全身炎症相关反应的发生，最终导致产妇以及新生儿出现不良结果。评价子痫前期孕产妇新生儿危重风险的研究，是临床热点，也是难点。近年来，列线图模型逐步应用于临床疾病预测研究中，其具有个体化预测的优势，能够整合较多的预测因子，更好地辅助临床医师作出相关医疗决策^［7］。本研究基于超声脐动脉血流参数和血生化指标构建列线图模型，并评价该模型用于子痫前期孕产妇新生儿危重风险的临床准确性和有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性纳入2022年1月至2025年1月于渭南市妇幼保健院就诊的子痫前期孕妇。纳入标准：① 所有孕妇子痫前期的诊断均符合《妇产科学（第9版）》相关诊断标准；② 孕妇年龄范围在20周岁到40周岁之间；③ 胎儿孕周28~40周；④ 病例资料完整；⑤ 无严重肝肾功能障碍，无家族精神疾患病史，无认知障碍；⑥ 孕妇均为单胎。排除标准：① 合并严重的肝肾功能障碍；② 存在家族精神疾患病情，存在明确认知障碍诊断的患者；③ 合并明确诊断的血液疾患；④ 未在我院生产的患者。本研究经渭南市妇幼保健院医学伦理委员会审核并批准（EC-2022-08-003），所有参与者无需签署书面知情同意书。

1.2 研究方法

根据新生儿危重评分法将子痫前期孕妇分为新生儿非危重组以及新生儿危重组。其中对于新生儿危重程度的判断采用新生儿危重评分法^［8］，总共包含：胃肠表现、红细胞压积、血尿素氮、血肌酐、血钠、血钾、pH、心率、血压、呼吸、SPO₂，满分100分，其中评分≥90分为非危重组，<90分为危重组。对两组新生儿对应的子痫前期孕妇的一般临床资料、临床生化指标和超声脐动脉血流参数进行对比分析，找出具有统计学意义的参数后进行二次分析，确定导致新生儿危重风险的独立危险；最后，基于上述影响因素构建列线图模型，并验证该模型的准确性和临床决策的获益性。

1.3 超声脐动脉血流参数及相关血清因子获取方法

超声仪器选用GE Voluson E8或E10，选择频率为3.0~5.0 Hz探头。所有受检孕妇均采取仰卧位，超声医师首先明确胎儿的胎位及整体生长状况、胎盘位置，采样动脉选取脐带同胎盘相交处的脐动脉，设定采样容积为2 mL，调整取样框，设定与血流的夹角<60度，连续采集5个稳定的心动周期频谱，测量收缩期峰值与舒张末期流速比（systolic peak/end-diastolic velocity，S/D）、血流灌注指数（perfusion index，PI）以及血管阻力指数（resistance index，RI）。

空腹采取所有孕妇肘静脉血3 mL后置入EDTA抗凝管中，将上述血液放置30 min后放入医用离心机，设置转速为：3 500 r/min，离心半径3 cm，离心时间为5 min，离心过程完成后取上层1 cm血清，严格按照试剂盒上的标准操作步骤进行相应检测，所有标本均于取样后24 h内完成相关检测，获取血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神经元特异性烯醇化酶（neuropathic specific enolase，NSE）以及神经生长因子（nerve growth factor，NGF）。

1.4 观察指标

一般临床资料包括年龄、BMI、是否为初产妇、是否有糖尿病或高血压病史、子痫前期分期、妊娠终止时间、术前收缩压（mmHg）、术前舒张压（mmHg）；临床生化指标包括血肌酐（μmol/L）、血尿酸（μmol/L）、血红蛋白浓度（g/L）、谷草转氨酶（U/L）、D二聚体（mg/L）、BDNF（ng/mL）、NSE（ng/mL）、NGF（ng/L）；影像学资料为胎儿超声脐动脉血流参数S/D、PI和RI。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS26.0以及R软件进行处理，其中计数资料采用频数表示，计量资料先行Shapiro-Wilk正态性检验，正态资料者采用（\overline{x}±s）表示，非正态资料者以中位数（四分位距）表示。计量资料的比较采用两独立样本t检验，计数资料比较采用卡方检验。采用多因素二元Logistic回归分析影响新生儿危重程度的影响因素，以双侧P<0.05为差异具有统计学意义。列线图模型采用R软件构建，并利用Bootstrap方法以及临床决策曲线验证该模型的准确性和临床决策的获益性。

2 结果

2.1 一般结果

研究共纳入子痫前期孕妇356例，剔除掉最后不在我院生产的6例（5例于我市其他医院生产，1例随家人迁往外地），最终入组350例。所有参与者年龄20~46岁，平均年龄（28.96±3.89）岁，平均孕周为（31.67±3.87）周。根据新生儿危重评分法将对应孕妇分为新生儿非危重组（240例）以及新生儿危重组（110例）。

2.2 两组孕妇一般临床资料与生化资料比较

在一般临床资料对比中危重组的术前收缩压、舒张压均高于非危重组（P均<0.05）；危重组孕妇的术前生化检查资料中肌酐、血尿酸、D二聚体、NSE以及NGF均高于非危重组（P均<0.05），另外，危重组孕妇的BDNF低于非危重组（P<0.05，表1）。

2.3 两组胎儿脐动脉血超声参数比较

危重组胎儿脐动脉参数S/D（2.78±0.71 vs 2.18±0.67）、PI（0.75±0.13 vs 0.60±0.16）以及RI（0.98±0.23 vs 0.64±0.21）均高于非危重组（P均<0.05，表2）。

2.4 影响子痫前期孕产妇新生儿危重程度的多因素Logistics分析

以新生儿危重程度为因变量，以表1，表2中具有统计学差异的指标作为自变量，进行多因素Logistics分析（表3）。结果显示，超声参数中的S/D、PI、RI，临床生化指标中的血肌酐、D二聚体、BDNF、NSE、NGF以及孕妇子痫前期分期是影响新生儿危重风险的独立危险因素（P均<0.05）。

2.5 列线图模型的构建

基于多因素Logistic回归分析的结果，构建列线图模型（图1），绘制每个独立预测因子的得分，并连续求和，得到总分。即列线图中每个指标横轴上的值做垂线与评分标尺上值的焦点得到一个分数，所有指标值相加即为该患者发生危重的风险值，发现生化指标NGF以及超声参数S/D对列线图有显著影响。ROC曲线分析结果表明，构建的列线图个体化预测子痫前期孕产妇新生儿危重风险能力较强，ROC曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）为0.859（95%CI：0.72~0.92，图2）。

2.6 验证列线图模型及临床决策曲线

采用Bootstrap方法重复抽样1 000次建立模拟数据集。校准曲线的平均绝对误差为0.016（图3），说明校准曲线与理想曲线贴合良好；临床决策曲线（图4）显示，列线图模型预测子痫前期孕产妇新生儿危重风险的发生阈值为0.08~0.88时，该模型图的适用性最佳。

3 讨论

近年来，子痫前期在孕妇中发生比例越来越高，患者往往伴随着高血压、蛋白尿以及其他并发症，对孕妇和新生儿的危害极大^［9-10］。本研究系统性评估脐动脉血流参数结合临床生化指标对子痫前期孕产妇新生儿危重风险的预测价值，结果显示，超声参数中的S/D、PI、RI，临床生化指标中的血肌酐、D二聚体、BDNF等是导致新生儿危重风险的独立危险因素（P均<0.05）。进一步建立列线图模型能有效地预测子痫前期孕产妇新生儿危重风险的情况，帮助临床医师在疾病的早期阶段合理地干预子痫前期患者，改善孕妇和新生儿的临床结果。

有研究^［11］指出，血压水平与子痫前期的严重程度可能存在一定关联，且子痫前期病情越重，新生儿被诊断为危重的风险越高。本研究中危重组中重度子痫前期的比例（90/110）显著高于非危重组（52/240），研究结果支持上述观点。有研究^［12-13］观察到，子痫前期患者常伴有肾功能受损，表现为血肌酐及血清尿酸水平升高，提示孕妇可能存在肾脏损伤。其中，血清尿酸水平的升高可能通过影响螺旋动脉重塑及激活氧化应激与炎症级联反应，促进子痫前期的进展，从而对母婴产生不利影响^［14］。本研究中，危重组的平均血清尿酸水平显著高于非危重组（P<0.05），与Asgharnia等^［15］的横断面研究结果相似，该研究指出尿酸水平升高与更多母婴并发症的发生相关。此外，母体血清中的BDNF主要通过与其他因子协同作用，参与胎盘发育及血管再生过程的调控。BDNF水平异常降低可能提示胎盘发育异常，可增加新生儿不良危重的风险^［16］。有研究^［17］表明，在缺氧或神经细胞坏死条件下，血清中NSE水平可能出现异常升高。本研究结果显示，危重组患者血清NSE及NGF浓度均显著高于非危重组（均P<0.05），该结果与梁美丽等^［18］的研究相一致。其原因可能在于子痫发病过程中，胎盘缺血缺氧与血管内皮损伤等因素可触发全身性炎症反应及氧化应激，进而引起神经细胞或神经内分泌细胞损伤，促使NSE释放入血液循环^［19］。然而，关于NGF在缺氧条件下的变化尚存在争议，其升高可能代表神经保护性代偿反应而非单纯损伤标志^［20］。需要指出的是，目前关于孕妇血清NSE与NGF水平能否直接反映胎儿脑损伤的证据尚不充分，未来研究需通过检测母胎配对样本，以进一步阐明其转运机制及临床意义。

在超声参数方面，脐动脉S/D、PI及RI应随孕周增加而逐渐下降。本研究结果显示，危重组上述3项指标均显著高于非危重组（P<0.05），这可能提示胎盘与胎儿之间脐带血流阻力增加^［21］。因此，妊娠期动态监测胎儿脐带血流参数，有助于早期识别子痫前期及预测不良妊娠结局的发生。

目前，国内学者构建了多个评估子痫前期患者不良妊娠结局的风险预测模型。例如，Wang等^［22］将胎盘血管化和血流指数、收缩压峰值速度、左侧子宫动脉收缩压与舒张末期动脉收缩压峰值、脐动脉脉搏指数构建列线图模型，结果显示拟合曲线与实际情况密切相关，c指数0.877。同样，廖媛等^［23］回顾性分析了2532例子痫前期患者临床资料构建出子痫前期不良结局风险预警模型，该模型的风险值用于预测患者不良结局的AUC为0.804，不足之处是模型中包含的水肿症状难以量化，因为无论是否患有子痫前期，孕产妇均存在不同程度的水肿，且个体差异较大。Tan等^［24］构建的模型包括了13个预测因子，比如乙型肝炎病毒表面抗原、缺铁性贫血等，而这些指标与子痫前期发生的机制尚不明确，其预测价值还有待进一步验证。另外，张婷等^［25］通过子痫前期患者的临床资料构建的子痫前期不良妊娠结局预测模型，该模型AUC可达到0.941，但其纳入的胎儿生长受限可由多种因素导致，不能用于评估子痫前期患者病情进展程度，有效性还需进一步验证。而本研究基于超声参数，结合更易获取的实验室检查指标，构建子痫前期患者不良妊娠结局的风险预测模型，并通过列线图直观地展示，该风险模型对危重新生儿的预测AUC可达0.859，预测价值较高。

本研究存在一定的局限性：第一，本研究为单中心回顾性研究，人群特点单一，可能会导致部分结果产生偏倚；第二，研究未进行外部验证，无法评价此模型用于其他机构的应用效能。后续研究应考虑扩大患者队列，进一步统计与验证，以获得更全面可靠的结果。

本研究结合超声参数以及孕妇临床生化资料建立的列线图模型，该模型对子痫前期孕产妇新生儿危重风险的预测准确性高，可动态评估子痫前期患者不良结局发生风险。当子痫前期患者母体血清中的BDNF、NSE、NGF等相关生化指标以及胎儿脐带血参数的异常升高时要警惕不良妊娠结局的发生。若能针对性地干预治疗这类高危孕妇，可望有效地减少新生儿危重风险，降低新生儿死亡率。

参考文献

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基金资助

陕西省渭南市重点研发计划(2022ZDFJH-63)