201例胃癌患者术后5年复发相关危险因素分析

Retrospective analysis of risk factors for 5-year postoperative recurrence in 201 patients following gastrectomy for gastric cancer

摘要

目的 研究胃癌根治术后5年复发的危险因素，为临床制定个体化治疗方案提供参考依据。 方法 采用回顾性研究，纳入延安大学附属医院2018年1月至2020年10月的201例患者，分为复发组（106例）和无复发组（95例）；通过单因素分析、多因素logistic回归分析胃癌患者术后复发的独立危险因素。ROC曲线确定血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR）的最佳截断值，根据截断值预测生存结局的价值。 结果 多因素logistic回归分析确定了术后复发的独立风险因素：T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域分子3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，Tim-3）阳性表达（OR=3.039，95%CI：1.021~9.043）、高PLR（OR=1.797，95%CI：1.168~2.765），高NLR（OR=1.801，95%CI：1.124~2.887）、高龄（OR=1.540，95%CI：1.007~2.357）、T分期晚（OR=2.080，95%CI：1.072~4.038）是胃癌患者预后不良的独立危险因素。 结论 胃癌根治术后5年复发率与患者的Tim-3阳性、高PLR、高NLR密切相关，结合临床特征可为患者制订个体化全程管理及治疗方案提供参考依据。

Abstract

Objective To investigate the risk factors for recurrence of gastric cancer at 5 years after radical treatment， and to provide reference for the development of individualized clinical treatment strategies. Methods A retrospective study was conducted involving 201 patients treated in Yan'an University Affiliated Hospital from January 2018 to October 2020. The patients were divided into a recurrence group （106 cases） and a non-recurrence group （95 cases）. Univariate analysis and multivariate logistic regression were used to identify independent risk factors for postoperative recurrence in gastric cancer patients. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to determine the optimal cutoff values for platelet-to-lymphocyte ratio （PLR） and neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， and the value of these cutoff values for predicting survival outcomes was evauted. Results Multivariate logistic regression analysis identified the following independent risk factors for postoperative recurrence： positive expression of Tim-3 （T-cell immunoglobulin mucin domain molecule 3） （OR=3.039， 95%CI： 1.021~9.043）， elevated PLR （OR=1.797， 95%CI： 1.168~2.765）， elevated NLR （OR=1.801， 95%CI： 1.124~2.887）， older age （OR=1.540， 95%CI： 1.007~2.357）， and advanced T stage （OR=2.080， 95%CI： 1.072~4.038）. These were independent risk factors for poor prognosis. Conclusion The 5-year recurrence rate after radical gastrectomy for gastric cancer is closely associated with Tim-3 expression， elevated PLR， and elevated NLR. Combined with clinical characteristics， these factors may provide a reference for formulating individualized whole-process management and treatment plans.

Graphical abstract

关键词

胃癌 / 血小板与淋巴细胞比值 / 中性粒细胞与淋巴细胞比值 / T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域分子3 / 复发

Key words

Stomach cancer / Platelet-to-lymphocyte ratio / Neutrophil-to-lymphocyte ratio / T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein-3 / Recurrence

胃癌是全球范围内高发的消化系统恶性肿瘤，在我国居恶性肿瘤发病率的第5位，死亡率第3位^［1-2］。目前，肿瘤TNM分期是评估胃癌患者预后的经典指标，但该指标依赖于影像学及病理学检查。外周血炎症-免疫指标因获取便捷、检测成本低，在肿瘤患者预后评估中的价值逐渐受到关注^［3］。其中，血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）可反映机体系统性炎症反应强度^［4］，比值升高提示炎症激活，可能通过促进肿瘤血管生成、抑制抗肿瘤免疫，加速病情进展，与多种恶性肿瘤患者预后不良相关^［5］。T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域分子3（T-cell immunoglobulin and mucin domain molecule 3，Tim-3）是一种广泛表达于T细胞、树突状细胞及巨噬细胞等免疫细胞表面的分子，在免疫负向调控中发挥重要作用。研究^［6］表明，在肿瘤微环境中，Tim-3的异常高表达与肿瘤的免疫逃逸现象显著相关。本研究通过回顾性分析延安大学附属医院胃癌患者的临床资料，分析患者术后复发的独立危险因素，旨在为制订个体化治疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2020年10月在延安大学附属医院经病理学检查确诊，并在本院胃肠外科手术治疗的患者。纳入标准：① 经病理学检查确诊；② 均为第一次手术，术前未接受过其他治疗；③ 临床资料完整；④ 预计生存期≥3个月；⑤ 可配合随访。排除标准：① 合并其他恶性肿瘤；② 治疗前1个月内存在急性感染、自身免疫性疾病或严重创伤；③ 合并血液系统疾病；④ 肝肾功能严重不全；⑤ 随访期间失访或因非肿瘤相关因素死亡。

1.2 指标检测与计算

收集研究对象术前的血常规结果。根据公式计算相关比值：PLR=血小板计数/淋巴细胞计数；NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。

1.3 实验方法

免疫组化法检测胃癌组织中Tim-3蛋白表达，免疫组化评分系统对Tim-3表达水平进行评估，并进行二元化分级：综合评分（包括染色强度和阳性细胞百分比）≤3分，判定为阴性或低表达状态（标注为“-”）；综合评分>3分，判定为阳性或高表达（标注为“+”）。

1.4 随访

采用门诊病历系统与电话相结合的方式进行随访，随访开始时间为患者确诊日期，随访终点为患者复发或末次随访时间（2025年10月31日）。主要结局指标为复发率，次要指标为生存率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。计数资料以率或百分比（%）表示，计数资料采用卡方检验，卡方检验中P<0.05的变量再纳入二元Logistic回归分析，分析预后独立影响因素。采用ROC曲线计算PLR、NLR的最佳截断值，以P<0.05为差异有统计学意义。Log-rank检验比较不同指标水平患者的生存率差异。

2 结果

2.1 两组患者单因素分析

最终纳入患者201例，分析临床特征与复发率的关系。两组患者比较，治疗方式、分化程度在5年复发率方面，差异无统计学意义（P>0.05）。

复发与无复发组比较，高龄患者更易复发（65.4%）。临床分期Ⅰ-Ⅱ期与Ⅲ-Ⅳ期的患者在复发方面存在显著性差异（P<0.05），临床分期Ⅲ-Ⅳ期胃癌患者5年复发率为62.7%，Ⅰ-Ⅱ期胃癌患者5年复发率为42.4%。Tim-3阳性与阴性表达组在胃癌复发患者中存在显著性差异（P<0.05），Tim-3表达阳性组复发率为66.7%，Tim-3阳性表达患者较Tim-3阴性表达患者更易出现肿瘤复发。PLR高表达与低表达在胃癌复发患者中存在显著性差异（P<0.05），PLR高表达复发率为64.9%，PLR高表达较PLR低表达患者更易出现肿瘤复发。NLR高表达与低表达在胃癌复发患者中存在显著性差异（P<0.05），NLR高表达复发率为63.4%，NLR高表达较NLR低表达患者更易出现肿瘤复发（表1）。

2.2 胃癌患者术后5年复发的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中有统计学意义的影响因素全部纳入多因素logistic回归分析，采用多因素Logistic回归模型分析胃癌患者预后不良的危险因素，纳入单因素分析中具有统计学意义的变量（包括年龄、T分期和Tim-3表达状态等）进行分析。多因素分析结果显示，Tim-3阳性表达是胃癌患者预后不良的独立危险因素（OR=3.039，95%CI：1.021~9.043，P<0.05），与肿瘤复发风险显著相关，这表明Tim-3可作为预测胃癌患者不良预后的重要分子标志物。PLR和NLR是预后不良的独立危险因素（OR=1.797，95%CI：1.168~2.765；OR=1.801，95%CI：1.124~2.887，P<0.05）。此外，临床分期、N分期与胃癌患者复发没有显著相关性，见表2。

2.3 PLR、NLR对生存结局的预测价值

通过ROC曲线及约登指数确定PLR、NLR预测5年OS的最佳截断值，PLR为139.34（AUC=0.615，95%CI：0.537~0.693）；NLR2.21（AUC=0.607，95%CI：0.529~0.685）。据此将患者分为高PLR组（≥139.34）和低PLR组（<139.34）；高NLR组（≥2.21）和低NLR组（<2.21）。K-M生存分析显示，低PLR组5年生存率显著高于高PLR组（logRankP=0.019）；低NLR组5年生存率显著高于高NLR组（logRankP= 0.014），见图1。

3 讨论

陕北是陕西胃癌高发区，胃癌的病因多样^［7］，包括不良饮食习惯、吸烟、饮酒、幽门螺杆菌感染以及家族遗传史等。相同期别的肿瘤具有不同的分子特征（如HER2阳性，微卫星不稳定等），导致患者预后差异较大，需要根据患者的个体差异来制订个体化的治疗方案。胃癌患者的预后评估是临床诊疗的重点与难点，寻找便捷、可靠的预后预测标志物对优化治疗策略至关重要。

胃癌患者的预后与多种因素密切相关，年龄、T分期、PLR、NLR及Tim-3等因素都与患者预后相关。Tim-3作为一种关键的免疫调节分子，在胃癌发生发展中扮演着重要角色。目前发现Tim-3具有免疫调节功能。Tim-3通过与其配体结合，向Th1细胞传递抑制性信号，导致T细胞功能耗竭，进而形成免疫抑制性微环境。研究显示，胃癌组织中Tim-3高表达患者，复发率更高，其促肿瘤机制可能为：Tim-3直接增强肿瘤细胞的生存能力和侵袭转移潜能，并通过单核/巨噬细胞途径促进肿瘤进展，抑制抗肿瘤免疫应答，形成免疫逃逸。Tim-3高表达可能与胃癌患者不良预后相关，并可能作为独立的预后评估指标，其表达水平与疾病进展程度密切相关。进一步研究Tim-3在胃癌预后中的作用，可能为患者治疗决策提供新的契机^［8］。

外周血炎症-免疫指标PLR及NLR等因素都与患者预后相关，PLR是一种简便、经济的系统性炎症标志物，反映机体免疫-炎症-凝血状态的失衡。在胃癌中，高PLR提示肿瘤微环境中促炎环境增强；抗肿瘤免疫反应受抑；肿瘤侵袭性和转移潜能增加。因此，术前PLR可作为独立预后指标，有助于风险分层和治疗决策。本研究通过ROC曲线得出PLR及NLR的最佳截断值，并据此进行分组，进行预后分析，结果发现PLR和NLR对胃癌预后具有较好的特异性和敏感性。单因素及多因素分析表明PLR、NLR单独检测及联合检测对胃癌患者5年复发率有预测价值，其中PLR（P<0.01）及NLR（P<0.05）差异有显著性意义。高PLR、高NLR是患者预后不良的独立危险因素，这与既往研究^［9-10］结论基本一致。有研究^［11-14］发现，术前外周血PLR联合TNM分期及CEA构建的列线图模型经过内部验证及外部验证，发现这些指标能有效地预测胃癌患者的术后DFS。Urakawa等^［15］的研究结果显示，无论在单因素分析还是多因素分析中，NLR和PLR均升高的患者，其TRG分级均显著更差。综上所述，本研究结果提示，治疗前PLR及NLR水平较高的患者，治疗后肿瘤进展或复发风险可能更高，强调了对此类患者进行密切监测的重要性。

本研究结果显示，胃癌根治术后复发的风险是多因素的，与患者的Tim-3、PLR、NLR等密切相关，但是对于不同的治疗方式，如单纯化疗、化疗联合靶向或化疗联合免疫等不同治疗方式5年复发率没有明显差异（P>0.05），这可能与我们纳入的病例数较少有关。在后续研究中会加大样本量，进行分层研究，观察免疫、靶向等治疗手段对患者长期生存的影响。

综上所述，本研究证实了PLR、NLR及Tim-3等与胃癌患者预后的关联性，但是本研究也存在局限性，第一，本研究为单个研究单位的数据，应采用多中心研究设计，尽可能纳入不同地区的患者，从而实现更大样本量的分析并解决异质性问题；第二，关于PLR及NLR的最佳临界值，多家单位研究结果不一致，但是趋势是一致的，目前尚未能制定统一的标准；第三，关于Tim-3在胃癌患者预后预测中的作用，未来会继续研究Tim-3的调控机制及其在胃癌微环境中的具体作用，可能为改善患者预后带来新的治疗契机。总之，我们仍需扩大样本量，进行多中心、前瞻性研究，进一步开展机制研究，为胃癌患者精准化、个体化治疗提供参考依据。

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基金资助

延安市科技局2023年重点研发计划(2023-SFGG-086)