麦角硫因对葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎的改善作用

The ameliorative effect of ergothioneine on dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis

摘要

目的 探究麦角硫因（ergothioneine，EGT）对葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的小鼠溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的剂量依赖性保护效应，并明确其最佳治疗剂量。 方法 将40只雄性BALB/c小鼠随机分为5组（n=8）：空白组、3% DSS模型组、3% DSS +10 mg/kg EGT组、3% DSS +20 mg/kg EGT组和3% DSS +40 mg/kg EGT组，连续给药7 d。每天监测小鼠饮水量、体质量、死亡率、粪便性状及便血情况，并进行疾病活动指数（disease activity index，DAI）评分。实验结束后处死小鼠，分离结肠、肝脏、肾脏及脾脏，计算免疫器官指数，测量结肠长度，观察结肠病理学变化。 结果 EGT干预可显著改善DSS诱导的小鼠体重降低、结肠缩短、DAI评分升高、脏器指数上升及结肠组织损伤等病理学状态，其中以20 mg/kg EGT组的效果为显著。该剂量EGT还可通过抑制结肠组织中促炎细胞因子的表达发挥抗炎作用。 结论 EGT对DSS诱导的小鼠UC具有明确的剂量依赖性保护效应，其中，20 mg/kg剂量下保护效果较为显著，可改善症状，减轻结肠损伤并降低死亡率。

Abstract

Objective To investigate the dose-dependent protective effects of ergothioneine （EGT） against dextran sulfate sodium （DSS）-induced ulcerative colitis （UC） in mice and to determine its optimal therapeutic dose. Methods Forty male BALB/c mice were randomly divided into five groups （n=8 per group）： control group， 3% DSS model group， 3% DSS + 10 mg/kg EGT group， 3% DSS + 20 mg/kg EGT group， and 3% DSS + 40 mg/kg EGT group. All treatments were administered for 7 consecutive days. Daily monitoring included water consumption， body weight， mortality， stool consistency， and fecal occult blood， with the disease activity index （DAI） scoring performed simultaneously. At the end of the experiment， mice were euthanized， and the colon， liver， kidneys， and spleen were harvested. Immunological organ indices were calculated， colon length was measured， and histopathological changes in the colon were evaluated. Results EGT intervention significantly ameliorated DSS-induced pathological manifestations， including body weight loss， colon shortening， elevated DAI scores， increased organ indices， and colonic tissue damage， with the most pronounced improvements observed in the 20 mg/kg EGT group. Furthermore， this dose of EGT exerted anti-inflammatory effects by suppressing the expression of pro-inflammatory cytokines in colonic tissues. Conclusion EGT exhibits a clear dose-dependent protective effect on DSS-induced UC in mice. The 20 mg/kg dose demonstrates relatively significant protective efficacy， improving UC symptoms， alleviating colon damage， and reducing mortality.

Graphical abstract

关键词

麦角硫因 / 溃疡性结肠炎 / 3%葡聚糖硫酸钠 / 小鼠 / 灌胃

Key words

Ergothioneine / Ulcerative colitis / 3% Dextran sulfate sodium / Mice / Oral gavage

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病^［1］，病变始于直肠并向近端扩展，呈连续性弥漫性分布，典型表现为腹痛、腹泻及黏液脓血便，已被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一^［2-3］。其发病机制复杂，涉及遗传、环境及肠道微生态紊乱等多重因素 ^［4-5］。目前临床常用药物（如氨基水杨酸类、皮质类固醇类）不良反应明显，难以满足长期治疗需求^［6］。因此，探寻高效安全的天然生物活性分子具有重要意义。

近年来，食源性天然活性分子在UC防治中展现出良好的应用前景。研究^［7-9］表明，多酚、多糖及黄酮类化合物均可在一定程度上抑制UC进展。其中，麦角硫因（ergothioneine，EGT）因其独特的抗氧化特性而备受关注。EGT是一种存在于真菌及部分微生物中的硫酮类化合物，其独特的硫酮结构赋予其极高的氧化还原电位，较传统硫醇类抗氧化剂具有更强的稳定性与抗氧化活性^［10-11］。Repine和Elkins^［12］研究发现，EGT能够抑制NF-κB激活及IL-8释放，减轻大鼠急性肺损伤和炎症反应。此外，平菇来源的EGT亦可显著改善DSS诱导的大鼠结肠炎症状^［6］。然而，目前EGT在UC治疗中的剂量依赖性效应及具体抗炎机制尚不明确，亟待深入探究。

本研究拟通过DSS诱导的小鼠结肠炎模型，系统评价不同剂量EGT对疾病严重程度、器官损伤、氧化应激及炎症反应的影响，以明确其保护作用。通过分析EGT对疾病活动指数、组织病理学等关键指标的改善效应，旨在为EGT治疗UC提供临床前研究依据，并为后续更深入的机制研究奠定基础。

1 材料与方法

1.1 实验动物

BALB/c雄性小鼠，体重（20±2）g，购自陕西新程隆远生物科技有限公司。实验动物在进入饲养房后，于温度（22.5±2）℃、相对湿度（40±10）%、12 h/12 h光暗周期的环境中适应性饲养1周，期间予以标准饲料并自由饮水。本实验获得延安大学附属医院医学伦理动物委员会的批准（YAU-G20240078）。

1.2 动物分组及给药剂量

将适应1周后的小鼠称重后随机分为5组，即正常对照组（NC）、DSS诱导的结肠炎组（MC）、DSS+10 mg/kg EGT组（LD）、DSS+20 mg/kg EGT组（MD）、DSS+40 mg/kg EGT组（HD）。每组8只。其中，给药组分别配制10、20和40 mg/kg的EGT（≧98%，上海源叶生物科技有限公司）溶液，按0.1 mL/10 g的灌胃体积进行给药治疗^［6］。

1.3 小鼠UC模型建立

除正常组外，其余各组小鼠自实验第0天起自由饮用3％ DSS（分子量36000~50000，购自MP Biomedicals公司）溶液，于小鼠开始出现明显便血时停止DSS溶液的饮用，更换为纯水。给药组于造模同期（第0~7天）每日给予相应浓度的EGT干预^［2］。于实验第7天，小鼠经腹腔注射5%三氯乙醛水合物麻醉后实施安乐死。通过观察小鼠体重、食量、粪便以及DAI评分变化^［13］情况判断是否造模成功，在此期间记录小鼠的死亡率。

1.4 疾病活动指数（DAI）分析

每天在同一时间段记录小鼠的体重、大便稠度和大便隐血情况。根据He等^［14］报道的标准，按照公式DAI=（体重减轻+粪便稠度+粪便潜血）/3计算小鼠的DAI值，并按照表1列出的DAI评分表做出评分并记录。其中大便隐血情况根据粪便隐血定性检测试剂盒（邻联甲苯胺法）（南京建成生物工程研究所，中国）测定，即用牙签挑取少量粪便10-50 mg，涂在消毒棉上，滴加O-tolidine Solution 2滴（约0.1 mL）于粪便不同位置，随后，滴加氧化剂2滴（约0.1 mL），立即计时并观察颜色变化，在2 min内判读完毕，如有蓝色出现，提示粪便隐血实验阳性。

1.5 组织样本采集

小鼠处死后解剖，打开腹腔，分离并剪取整段结肠，整齐摆放于滤纸上，测量结肠长度并记录。再小心剪取结肠中间部位约0.5~1.0 cm，于生理盐水迅速漂洗后置于4%多聚甲醛固定液（北京索莱宝科技有限公司）中固定过夜，用于结肠病理组织切片的制作。随后剪取小鼠肝脏、肾脏、脾脏进行称重并记录，以脏器与体重的比值作为脏器指数。

1.6 组织学分析

苏木精-伊红（HE，北京索莱宝科技有限公司）染色对组织进行染色，评估结肠的病理学损伤。取病变最明显处长约0.5 cm的结肠段，经4%多聚甲醛固定24 h后，依次进行脱水、透明与浸蜡处理，最后用石蜡（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）包埋。将包埋好的组织块置于石蜡切片机上连续切片，厚度约为8 μm。切片依次经过脱蜡、水化、染核、分色、染胞质、脱水、透明、封片后置于光学显微镜下观察组织结构变化（蓝色：细胞核，红色：细胞质），并使用数码相机采集图像。

1.7 促炎细胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α的ELISA检测

采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定小鼠结肠组织中炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的浓度。将结肠组织按1∶9（w/v）比例加入PBS进行匀浆，离心后收集上清液。使用ELISA试剂盒（攸克生命科学技术（杭州）有限公司生产，中国），严格参照说明书检测上清中各炎症因子的水平，并依据试剂盒提供的标准品绘制标准曲线，据此计算样本中细胞因子的实际浓度。上述细胞因子的表达水平可作为评价结肠炎症程度的重要指标。

1.8 统计学方法

采用SPSS 21.0和Origin 2021软件进行统计分析和作图，实验数据以差（\overline{x}±s）表示，采用单因素方差分析方法（ANOVA）进行分析。组间两两比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGT对UC小鼠死亡率的影响

给药第5天各组普遍出现血便，提示造模成功（图1）。与NC组相比，MC组死亡率随时间升高，第7天达62.50%（P<0.001），表明DSS诱导的结肠炎具有显著致死效应。LD组死亡趋势与MC组一致；HD组第7天死亡率50.00%（P<0.01）；而MD组第5天后死亡率降至0，显示该剂量可显著降低死亡风险。

2.2 EGT对UC小鼠体重变化的影响

如图2所示，MC组体重自第4天起持续极显著降低（P<0.001）。MD组自第5天起体重回升，第7天与MC组差异显著（P<0.01）；LD、HD组体重介于NC与MC组之间，自第5天起显著高于MC组（P<0.05，P<0.01，P<0.001）。

2.3 EGT对UC小鼠DAI及脏器指数的影响

如图3A所示，与NC组相比，MC组DAI自第3天急剧上升并维持高位（P<0.001）。LD组趋势同MC组，HD组峰值略低但仍显著高于NC组（P<0.001），与MC组相比，MD组峰值最低且第5天后迅速下降（P<0.01组），症状改善最显著。

脏器指数方面（图3B），与NC组相比，MC组肝脏、脾脏、肾脏指数均显著升高（P<0.01，P<0.001），表明DSS诱导的结肠炎引发多器官损伤。各EGT处理组中，LD和HD组各脏器指数较MC组略有回升。而MD组肝脏指数显著低于MC及LD组（P<0.05），脾脏指数较MC组明显回升（P<0.01），肾脏指数亦降低，显示最佳器官保护作用。

2.4 EGT对UC小鼠结肠缩短的改善作用

结肠缩短是UC的重要病理学特征。如图4所示，MC组结肠长度较NC组显著缩短。在EGT不同处理组中，LD组结肠长度极显著低于NC组（P<0.001），略长于MC组。MD组显著恢复（P<0.01），效果最佳。HD组改善弱于MD组。

2.5 EGT对UC小鼠结肠组织病理学损伤的改善作用

结肠组织HE染色结果如图5所示，NC组结肠结构完整，MC组则表现出典型UC病理学损伤，表现为隐窝结构破坏、黏膜下层水肿、结缔组织增生、上皮细胞损伤、大量炎性细胞浸润以及杯状细胞显著减少。LD组黏膜修复有限，仍可见腺体稀疏、局部上皮缺损及黏膜糜烂。HD组虽有一定修复，但腺体排列规整程度略低于MD组，黏膜下层仍存在轻度炎性细胞浸润。MD组黏膜上皮基本完整，腺体排列接近正常，仅见少量散在炎性细胞，逆转效果最显著。

2.6 EGT对UC小鼠结肠炎症因子水平的影响

促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的过度表达是UC发生的重要驱动因素^［15-16］。如图6所示，与NC组相比，MC组小鼠结肠组织中IL-1β、IL-6和TNF-α表达均升高，其中IL-6和TNF-α表达显著升高（P<0.01，P<0.001）。与MC组相比，MD组可显著降低IL-1β、IL-6和TNF-α的表达（P<0.01、P<0.05和P<0.001），抗炎效果最佳。而LD组与HD组均显著上调IL-1β（P<0.001）并下调IL-6表达，但对TNF-α的影响无统计学意义。综上，EGT可抑制UC小鼠结肠组织炎症因子表达，其中MD组的抗炎效果最佳。

3 讨论

UC作为一种复发性的胃肠道疾病，在亚洲普遍发生且近年来趋于年轻化^［17-20］。DSS模型因其能有效地模拟人类UC的病理学特征而被广泛应用于UC的机制研究和治疗策略评估^［21-23］。本研究旨在评估EGT对DSS诱导小鼠UC的保护作用及剂量依赖性效应。

本研究结果表明，EGT干预能够显著改善DSS诱导的UC小鼠的病理生理学指标，包括抑制体重减轻、缓解结肠缩短、降低疾病活动指数、减少脾脏肿大以及减轻结肠组织损伤。此外，EGT还能有效地抑制促炎细胞因子的分泌，这与UC的炎症性变化密切相关^［17］。具体而言，在3种剂量水平中，20 mg/kg的EGT剂量组表现出较为突出的保护效果，不仅显著改善了上述疾病指标，还降低了DSS诱导的死亡率。这一发现支持了EGT作为UC潜在治疗药物的有效性，并为其后续的临床转化提供了重要的剂量依据。

食源性天然生物活性成分在抑制慢性炎症方面具有潜在应用价值。其中，EGT作为一种主要来源于食用菌的组氨酸衍生物，因其良好的吸收性、较长的半衰期及较高的安全性而受到广泛关注^［24-25］。本研究发现，EGT干预可显著逆转上述病理学改变，这与Pang等^［6］在大鼠模型中观察到的EGT通过TLR4/MyD88/NF-κB通路抑制炎症的结果相呼应。与此类似，Gao等^［17］分别以腹腔注射给予小鼠0.2 mg/kg和2 mg/kg治疗，发现高剂量组（2 mg/kg）的EGT显著减轻了DSS引起的体重、DAI、结肠长度、脾脏指数、组织学评分、紧密连接蛋白occludin和MPO活性异常，证明EGT在治疗DSS诱导的UC中具有剂量依赖性。在UC模型构建中，DAI是评估模型严重程度的关键指标之一，其综合了体重减轻、粪便性状及便血等多项参数^［26-28］。本研究发现，20 mg/kg EGT处理组干预显著降低了模型动物的DAI指数，该结果与Formononetin、Auraptene等多种活性成分在UC模型中所报道^{［26，29］}的作用相一致。此外，结肠长度缩短是DSS诱导结肠炎的典型病理学表现，可反映肠道炎症程度及组织水肿状况^［30］。本研究进一步显示，20 mg/kg EGT处理能显著逆转模型动物的结肠缩短现象，提示EGT可能通过抑制炎症反应、促进组织修复，从而维持结肠的正常形态与功能。这一作用与Zheng等^［18］研究中EGT对结肠结构的保护效应一致。

脏器指数异常是UC系统性炎症的重要标志^［2，31］。本研究结果显示，正常小鼠肝脏与脾脏色泽红润，而MC组小鼠肝、脾、肾脏指数均显著升高。与模型组对比，EGT干预可降低上述脏器指数，其中以20 mg/kg EGT处理组效果较为显著，提示EGT可能通过调节免疫反应减轻系统性炎症负荷。结肠病理组织切片是评价UC严重程度的重要指标，本实验中模型组可见黏膜结构破坏、炎性细胞浸润至黏膜下层及大量肠腺消失；EGT治疗后，20 mg/kg EGT处理组对上述病理学变化具有明显改善作用。促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β）在UC的炎症级联反应中发挥核心作用^［32-33］，本研究进一步发现，MC小鼠结肠组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的表达量均呈上升趋势。与之相比，20 mg/kg EGT处理组能显著抑制这些因子的表达（IL-1β：P<0.01，IL-6：P<0.05，TNF-α：P<0.001），说明该剂量对DSS诱导的结肠炎症具有明确的抑制作用。

本研究证实了EGT对DSS诱导的UC小鼠具有剂量依赖性的保护作用，其中20 mg/kg剂量效果尤为显著。然而，本研究仍存在以下局限性：仅采用急性模型，未评估EGT对慢性复发性UC的长期疗效；未深入解析其分子靶点与肠道菌群调控作用。未来研究应结合慢性模型、单细胞测序及无菌动物技术，系统阐明EGT-菌群-宿主互作机制，并探索其与现有药物或益生菌的联合治疗潜力^［22］。

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基金资助

陕西省秦创原“科学家+工程师”队伍(2025QCY-KXJ-128)

陕西省重点研发计划项目(2025NC-YBXM-078)

陕西省重点研发计划项目(2024NC-YBXM-190)

陕西省教育厅重点科学研究计划项目(24JR165)

陕西省科技创新团队(2023-CX-TD-40)

延安市科技计划项目(2024-QYL-076)

延安大学生创新创业训练计划项目(S202510719151)