Nrf2在脊髓损伤后细胞焦亡中的研究进展

摘要

脊髓损伤（spinal cord injury， SCI）可导致严重的神经功能障碍，其继发性损伤过程中炎症反应和细胞死亡模式的异常激活是功能恢复受限的关键因素。细胞焦亡是一种以炎性小体激活和Gasdermin-D蛋白（gasdermin-D，GSDMD）介导膜孔洞形成为特征的新型程序性细胞死亡方式，在SCI发生与进展中的作用逐渐受到关注。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是机体抗氧化与抗炎反应的核心转录因子，可通过调控多类抗氧化酶及炎症因子参与SCI的病理生理学过程。Nrf2能通过抑制氧化应激、负调控NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小体活化、降低半胱天冬酶-1（cysteine-aspartic protease-1，Caspase-1）依赖性GSDMD裂解等途径，从多个层面干预脊髓损伤后的细胞焦亡过程。多种天然产物、小分子激动剂及干细胞外泌体均可通过激活Nrf2信号抑制焦亡，从而改善神经功能。本文系统综述Nrf2在SCI相关焦亡调控中的分子机制与研究进展，总结当前靶向Nrf2的药物干预策略，旨在厘清Nrf2在SCI后继发性损伤中的保护作用，以期为确立基于Nrf2的SCI新型治疗策略提供理论依据。

Graphical abstract

关键词

脊髓损伤 / 细胞焦亡 / Nrf2 / NLRP3 / GSDMD

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种严重的神经系统疾病，可导致患者出现不同程度的感觉与运动障碍，使得患者的生活质量下降^［1］。目前根据SCI的病理生理学机制，其分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段，前者是脊髓的机械性损伤，由外力引起；而后者则是细胞和生物反应对原发性损伤的结果，其中包括出血、缺血炎症反应、氧化应激等^［2-4］。由于SCI后继发性损伤可逆，因此，针对继发性损伤的分子机制，从中选择干预靶点，已成为当前SCI治疗的重要方法之一。SCI后，神经细胞经历各种形式的细胞死亡，而神经细胞的大量死亡是导致SCI功能障碍的重要因素之一。细胞死亡可分为非程序性细胞死亡和程序性细胞死亡^［5］。前者主要包括坏死，后者则包括凋亡、自噬、焦亡等。细胞焦亡是一种典型的炎症型程序性细胞死亡，其典型特征为炎性小体介导的caspase-1/4/11激活及Gasdermin家族蛋白（主要为GSDMD）的裂解，并刺激炎症因子分泌，如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18），从而促使细胞死亡。在现有的研究^［6-8］中，SCI后，焦亡可以在神经元、小胶质细胞及星形胶质细胞中发生，NLRP3-Caspase-1-GSDMD这条经典焦亡通路的激活使得ROS产生、线粒体损伤和炎性小体再激活，形成一个循环，加重继发性损伤。

Nrf2是机体抗氧化应激反应的核转录调节因子^［9］，其激活后，血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、NAD（P）H醌氧化还原酶1（NAD（P）H quinone oxidoreductase 1，NQO1）、谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，GCLC）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、铁蛋白（ferritin）等多种下游基因被激活，促进抗炎与抗氧化基因表达^［10］。研究^［11］表明，Nrf2可负向调节活性氧（reactive oxygen species， ROS）的生成、抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的活化、改善线粒体损伤，从而发挥神经保护作用。研究^［12-13］表明Nrf2与细胞焦亡存在密切联系，Nrf2激活可以降低ROS水平从而阻断NLRP3激活；也有研究^［14］发现可通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制caspase-1介导的细胞焦亡，从而减轻LPS诱导的细胞损伤。

在现有的研究中发现，存在多种天然产物^［15］、小分子药物^［16］、干细胞外泌体^［17］及生物材料^［18］等均可通过激活Nrf2通路抑制焦亡促进SCI后的运动功能恢复。但是，如何调控焦亡的具体分子机制研究很有限^［19］。此外，现有研究对象大多为动物模型，而临床样本量少，且对于Nrf2激活剂，其安全性与剂量问题也尚未解决^［20］。综上所述，本文围绕Nrf2在SCI后细胞焦亡中的研究进行综述，并且结合现有结果对未来研究方向进行讨论，以期为SCI的治疗提供新的思路。

1 SCI与细胞焦亡

细胞焦亡是一种新型程序性炎症细胞死亡，其特征包括细胞膜孔的形成、细胞肿胀和破裂，以及释放多种炎症因子，与SCI的病理生理学机制密切相关^［21-22］。

原发性损伤阶段后，造成细胞膜破裂、离子稳态失衡和组织出血，诱导大量危险相关分子模式（damage-associated molecular patterns， DAMP）释放，从而迅速激活小胶质细胞及外周浸润免疫细胞，激活炎症小体通路^［23-24］。同时，线粒体功能障碍及炎症细胞浸润可导致ROS大量生成，进一步促进NLRP3炎性小体装配^［25-26］。此外，血脊髓屏障破坏使中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞浸润^［27］，释放IL-1β、IL-18及TNF-α等炎性因子，进一步放大炎症反应并诱导周围细胞发生焦亡^［19］。

SCI后，细胞焦亡可发生在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞等多种细胞类型中^［28］，其发生机制主要包括经典通路与非经典通路^［29-30］。在经典通路中，NLRP3等炎性小体被激活，进而招募凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC），促使caspase-1活化，活化的caspase-1一方面使得IL-1β和IL-18释放，另一方面介导Gasdermin D裂解，形成细胞膜孔道，引起细胞焦亡^［31］。非经典通路中，主要是caspase-4/5/11直接识别胞内的LPS，并裂解GSDMD；同时，该过程可通过诱导钾离子外流间接激活NLRP3炎性小体，从而进一步放大炎症反应^［32-33］。研究^［34-36］表明，焦亡通路在SCI后共同加重了神经炎症和组织损伤，通过干预NLRP3、caspase-1或GSDMD，均可抑制焦亡，促进SCI修复。综上，SCI后复杂的病理学生理机制引起细胞焦亡，包括DAMP释放、氧化应激及炎症反应等。通过对焦亡过程中关键因子的调控，从而抑制细胞焦亡，为SCI后功能的恢复提供思路（图1）。

2 Nrf2与细胞焦亡的关系

大量研究^［37］表明，Nrf2作为一种转录因子，能够激活多种具有抗氧化特性的蛋白质表达，在抑制细胞焦亡的发展过程中有着重要作用。Nrf2不仅通过清除ROS抑制炎性小体激活，还能够通过调控线粒体功能及炎症信号通路，从多个关键节点干预焦亡过程。

2.1 Nrf2的生物学功能

Nrf2是细胞抗氧化应激反应中的关键转录因子^［38］。正常状态下，Nrf2通常与其胞质抑制剂Kelch样ECH结合蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）结合，并被持续降解^［39］。在氧化应激条件下，Keap-1释放Nrf2，从而使其转移到细胞核中。在细胞核中^［39］，Nrf2与启动子区的抗氧化反应元件（antioxidant response element， ARE）序列结合，诱导多种抗氧化蛋白的表达。因此，Nrf2是一种主调控因子，具有经过验证的抗氧化和抗炎保护特性。因此在细胞焦亡的调控中发挥重要作用^［40］。

2.2 Nrf2通过ROS/NLRP3/GSDMD通路抑制细胞焦亡

NLRP3炎症小体可以由ROS激活^［41］，并且NLRP3/caspase-1/GSDMD是经典细胞焦亡通路。Nrf2通过上调HO-1、NQO1及SOD等抗氧化酶的表达，从而清除过量的ROS，抑制NLRP3炎性小体的组装与激活，最终抑制焦亡。一项研究^［42-43］表明，使用Nrf2抑制剂ML385抑制Nrf2后使得ROS大量积累，NLRP3、ASC和caspase-1的表达上升，促进了细胞焦亡；相反，另一项研究^［44］使用Nrf2激动剂萝卜硫素激活Nrf2，从而降低ROS水平，抑制NLRP3炎症小体及焦亡。GSDMD的裂解受到了caspase-1活化的影响，通过激活Nrf2抑制焦亡经典通路从而减少GSDMD-N端片段的形成，减少膜孔的形成及炎症因子的释放^［45］。因此，Nrf2通过调节“ROS/NLRP3/caspase-1/GSDMD”经典焦亡信号通路，在抑制细胞焦亡中有着重要作用。

2.3 改善线粒体功能与减少mtROS

线粒体活性氧（mitochondrial Reactive Oxygen Species，mtROS）和线粒体功能障碍是SCI后焦亡的引发因素之一^［46］。Nrf2通过促进线粒体生物合成及线粒体自噬来维持线粒体稳态，增强其抗氧化能力^［47］，从而减少mtROS的产生。mtROS生成降低从而抑制NLRP3炎性小体激活，还可抑制caspase-4/11介导的非经典焦亡通路，在经典与非经典通路两条途径上同时发挥抑制作用^［19］。因此，Nrf2通过对线粒体的保护来降低mtROS，最终抑制炎性小体的激活，从而抑制细胞焦亡。

2.4 Nrf2对神经元及胶质细胞焦亡的差异化调控及其协同保护作用

SCI后氧化应激及炎症反应在不同细胞中表现不同，Nrf2在不同细胞中的调控具有一定的特异性。在神经元中调控主要表现为^［48］：Nrf2通过降低ROS并维持线粒体稳态，抑制焦亡的经典通路，减少神经元的损伤，从而起到保护作用；在小胶质细胞中调控主要表现为^［49］：Nrf2作用与NF-κB信号及炎性小体，通过抑制作用降低IL-1β和IL-18释放，从而减轻炎症反应，发挥保护作用；在星形胶质细胞中调控主要表现为^［50］：Nrf2可抑制氧化应激和焦亡后膜孔道的产生，改善脊髓微环境，从而发挥神经保护作用；其在少突胶质细胞中的相关研究有限，待进一步研究。总体而言，Nrf2可以通过对多种途径调控细胞焦亡，在SCI后继发性损伤阶段中发挥保护作用。

3 Nrf2在SCI后细胞焦亡中的应用

3.1 Nrf2在SCI后细胞焦亡的调节作用

SCI后的继发性损伤阶段常伴随氧化应激和炎症反应，这些变化可激活炎性小体并诱导细胞焦亡，从而加重神经损伤。Nrf2作为机体重要的抗氧化转录因子，在SCI后通过抑制氧化应激及炎症信号，从多个层面抑制焦亡促进神经功能恢复。

在分子水平上，Nrf2主要通过对氧化应激的调控，减少炎性小体的激活，从而阻断焦亡的发生，其具体路径为ROS水平降低，抑制了NLRP3炎性小体的激活^［51］，炎症反应方面抑制了NF-κB信号^［52］，以及通过miRNA等途径下调了GSDMD的表达^［53］，在焦亡的启动和执行阶段均进行抑制，减少焦亡的发生。

在整体功能水平上，多项动物实验表明，Nrf2的激活可抑制细胞焦亡反应。如，在SCI小鼠模型中^［48］，沉默Nrf2后观察到焦亡增加，使用芒果苷激活Nrf2后可降低了NLRP3、caspase-1和cleaved-GSDMD的表达，并且减少了IL-1β、IL-18的释放，从而促进运动功能的恢复。此外，有多种天然产物或小分子激动剂可以激活Nrf2后可表现出抑制焦亡的作用，发挥神经保护作用。

综上所述，Nrf2可以通过多种途径抑制SCI后细胞焦亡反应。但其在临床转化应用中还面临着给药时机的选择、剂量大小等问题，有待进一步深入研究。

3.2 靶向Nrf2的多维度治疗策略与研究进展

3.2.1 Nrf2激动剂

萝卜硫素广泛存在于西兰花等十字花科蔬菜中，其抑制焦亡反应是通过激活Nrf2后发挥保护作用。萝卜硫素通过降低ROS水平，减少NLRP3炎症小体的激活。同时，Nrf2的激活也间接干预了焦亡执行蛋白GSDMD的活化过程^［54］。激活Nrf2抑制焦亡的发生过程，是萝卜硫素在神经、肝脏、肾脏等多种组织损伤模型中发挥保护作用的重要基础，也在炎症性疾病中的治疗中提供了理论依据。其次，姜黄素和白藜芦醇等天然Nrf2激动剂也可以在神经损伤中通过激活Nrf2来抑制炎性小体的激活和细胞焦亡，从而发挥神经保护作用^［55-56］，这表明在治疗SCI后的细胞焦亡中天然产物是候选药物之一。

3.2.2 Keap1-Nrf2蛋白互作抑制剂

蛋白互作抑制剂是一种高度靶向性的干预策略。与直接共价修饰Keap1不同，蛋白互作抑制剂目的是设计小分子或多肽，直接竞争性地占据Keap1的Nrf2结合位点（Kelch结构域），从而阻止Keap1与Nrf2的结合，防止Nrf2被持续降解。理论上这类抑制剂具有更高的特异性，能够避免非靶标效应，是目前药物开发的热点领域，已有多个先导化合物在临床前研究中显示出良好效果。有一项研究^［57］报道，以天然化合物隐镞酮为代表的Keap1-Nrf2蛋白互作抑制剂，能够通过特异性激活Nrf2通路，其通过在Arg415残基上与Keap1进行竞争性结合，有效地抑制血管平滑肌细胞的焦亡过程，从而防止腹主动脉瘤的形成。虽然其在SCI中的研究仍较少，但该策略为开发靶向Nrf2抑制SCI相关焦亡的新型药物提供了重要思路。

3.2.3 调控Nrf2的表观遗传与翻译后修饰

Nrf2基因启动子区域的染色质状态可以受到组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如丁酸钠）或DNA甲基转移酶抑制剂的影响，使用它们可以改变Nrf2基因启动子区域的染色质状态，可以促进Nrf2的转录表达^［58］。调控翻译后修饰是指通过抑制负向调控Nrf2的激酶（如糖原合酶激酶-3β），可以阻止β-TrCP降解Nrf2，从而使得Nrf2的稳定性增加^［59］。综上，调控Nrf2的表观遗传与翻译后修饰可以阻断细胞焦亡的上游驱动因子（如mtROS、炎症小体激活与促炎细胞因子）表达。在SCI的继发性阶段中，其有助于Nrf2抗氧化防御系统的持续激活，减少mtROS水平、抑制炎性小体激活并减少细胞焦亡。

3.2.4 非药物激活策略

除化学药物干预细胞焦亡过程外，非药物激活的策略也受到广泛关注，其中包括氢气疗法和运动康复等方法^［60-61］。氢气作为一种选择性抗氧化剂，其通过激活Nrf2通路发挥神经保护作用^［62］。有研究^［63］表明，在适度的物理治疗和运动训练中也可以诱导神经损伤后Nrf2的表达，这为神经损伤后的康复治疗提供了分子基础。

3.2.5 干细胞外泌体介导的Nrf2激活策略

干细胞来源的外泌体具有良好的生物相容性、低免疫原性和跨血-脊髓屏障能力，在SCI的治疗中发挥重要作用。研究^［64］表明，间充质干细胞（mesenchymal stem cells， MSC）外泌体可通过递送microRNA、lncRNA或蛋白分子用来激活受损组织中的Nrf2，从而增强抗氧化能力并抑制炎性小体的激活，从而抑制细胞焦亡。外泌体作为天然纳米载体，可以递送多种生物活性分子并激活Nrf2，与传统药物相比具有良好的靶向递送能力^［65］，这为调控SCI后细胞焦亡提供了新的思路。

3.2.6 生物材料调控Nrf2信号的治疗潜力

随着生物材料科学的逐渐进步，功能化生物材料在SCI后的治疗中得到大量应用^［65］。研究^［66］发现，具有抗氧化或缓释功能的生物材料（如水凝胶、纳米颗粒及支架材料）可通过持续的释放Nrf2激动剂或清除局部的ROS，从而激活Nrf2并抑制细胞焦亡过程。下一步将生物材料与靶向Nrf2调控策略相结合，有望实现对SCI继发性损伤的局部、精准干预。

4 总结与展望

在SCI后靶向Nrf2治疗是促进功能恢复的有效方法之一。SCI后的继发性阶段中氧化应激、细胞焦亡等病理学过程能够通过激活Nrf2对机体产生保护作用。未来的研究需要厘清Nrf2在“氧化应激-炎性小体-细胞焦亡”这一信号通路中的具体调控作用。随着药物递送技术的进步，通过递送Nrf2到损伤部位的治疗方法可以有效地发挥保护作用，有望转化为治疗SCI方法。

但是，靶向Nrf2治疗SCI面临着许多挑战。第一，Nrf2激活时间的选择，如果长期或过度激活该分子，可能会带来严重的后果。现已有研究^［67］表明，Nrf2的长时间激活与多种肿瘤的发生有关。因此，需要严格控制Nrf2激活的时间。第二，部分Nrf2激动剂在通过血脑或血脊髓屏障时存在一些问题，导致其在中枢神经系统中的利用率低，需要寻找高效的纳米递送体系来提高药物的利用率。

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基金资助

国家自然科学基金(82560280)

陕西省科技厅资助项目(2024SF-YBXM-037)