早期治疗性血浆置换对高甘油三酯血症相关重症急性胰腺炎患者腹内压的影响

The impact of early therapeutic plasma exchange on intra-abdominal pressure in patients with severe acute pancreatitis associated with hypertriglyceridemia

摘要

目的 探讨入住重症监护病房（intensive care unit， ICU）24 h内启动治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange， TPE）对高甘油三酯血症相关重症急性胰腺炎（hypertriglyceridemia-associated severe acute pancreatitis， HTG-SAP）患者腹内压（intra-abdominal pressure， IAP）动态变化及短期结局的影响。 方法 单中心回顾性队列研究，纳入2022年9月1日至2024年9月30日入住ICU的HTG-SAP成年患者（起病72 h内入ICU，血清甘油三酯≥11.3 mmol/L）。按初始治疗策略分为早期TPE组与标准治疗组。主要结局为IAP在0、24、48、72、96 h的纵向变化轨迹，以第3天IAP变化量（ΔIAP_D3）作为敏感性指标。采用重复测量方差分析评价时间效应、组别效应和时间×组别交互效应；采用G*Power 3.1.9.7对主要结局进行事后效能分析。 结果 共纳入52例（早期TPE 27例，标准治疗25例）。重复测量方差分析显示，IAP存在显著时间主效应（F=19.704，P<0.001）、组别主效应（F=6.209，P<0.05）及时间×组别交互效应（F=9.187，P<0.01）。与标准治疗相比，早期TPE组ΔIAP_D3改善更明显（Z=2.654，P<0.01），并伴TG与CRP更显著早期下降（均P<0.001）、第3天SOFA评分更低（Z=-2.167，P<0.05），机械通气时间及ICU住院时间缩短（均P<0.05）。在精简后的多元回归模型中，TPE与ΔIAP_D3仍独立相关。G*Power事后效能分析显示，主要结局的统计效能约为0.80。 结论 在HTG-SAP患者中，早期TPE与IAP轨迹及部分生理学指标更快改善相关，但对总体住院结局的明确获益尚未证实，应在严格筛选患者及规范流程管理前提下谨慎应用。

Abstract

Objective To evaluate whether early therapeutic plasma exchange （TPE） improves the longitudinal trajectory of intra-abdominal pressure （IAP） and short-term outcomes in patients with hypertriglyceridemia-associated severe acute pancreatitis （HTG-SAP）. Methods This single-center retrospective cohort study enrolled adult HTG-SAP patients admitted to the ICU within 72 h of symptom onset with serum triglycerides ≥11.3 mmol/L between September 1 2022 and September 31 2024. Patients were assigned to an early TPE group or a standard therapy group according to the initial treatment strategy. The primary outcome was the longitudinal IAP profile at 0， 24， 48， 72， and 96 h； ΔIAP_D3 was analyzed as a sensitivity outcome. Repeated-measures ANOVA was used to evaluate time， group， and time-by-group interaction effects. Post hoc power was estimated using G*Power 3.1.9.7. Results Fifty-two patients were included （27 early TPE， 25 standard therapy）. Repeated-measures ANOVA demonstrated a significant time effect （F=19.704， P<0.001）， group effect （F=6.209， P<0.05）， and time-by-group interaction （F=9.187， P<0.01） for IAP. Early TPE was also associated with a greater improvement in ΔIAP_D3 （Z=2.654， P<0.01）， more pronounced early decreases in triglycerides and C-reactive protein （both P<0.001）， a lower SOFA score on day 3 （Z=-2.167， P<0.05）， and shorter invasive mechanical ventilation duration and ICU length of stay （both P<0.05）. In the parsimonious multivariable model， TPE remained independently associated with ΔIAP_D3. Post hoc power for the primary outcome was approximately 0.80. Conclusion Early TPE may accelerate improvement in IAP trajectory and selected physiological markers in HTG-SAP， but its effect on overall in-hospital outcomes remains uncertain. Therefore it should be applied cautiously under striet potiant selection and standardized procedural management.

Graphical abstract

关键词

治疗性血浆置换 / 腹内压 / 高甘油三酯血症 / 重症急性胰腺炎 / 重症监护

Key words

Therapeutic plasma exchange / Intra-abdominal pressure / Hypertriglyceridemia / Severe acute pancreatitis / Intensive care unit

高脂血症是急性胰腺炎（acute pancreatitis， AP）的重要病因之一。数据^［1-3］显示，高甘油三酯血症相关急性胰腺炎（hypertriglyceridemia-associated severe acute pancreatitis， HTG-AP）约占AP的10%~20%，且更易进展为重症，报道病死率为15%~30%。近年来HTG-AP发病率上升，尤其在亚洲人群中更为明显^［4-5］。其发病机制被认为与微循环障碍、胰腺缺血以及在血清甘油三酯（triglycerides，TG）显著升高背景下生成的有毒游离脂肪酸（free fatty acids， FFA）有关^［6］。因此，在重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis， SAP）的管理中，尽早且积极地降低TG被视为关键治疗策略。目前HTG-AP的降脂策略主要包括治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange， TPE）以及持续胰岛素输注联合低分子量肝素等保守方案，但最佳方案仍存在争议。部分指南不推荐对高脂性胰腺炎常规使用TPE，因为现有证据未能一致证明其可改善临床结局^［7-8］。中国急性胰腺炎临床试验协作组（Chinese Acute Pancreatitis Clinical Trials Group， CAPCTG）近期的一项研究^［8］亦提示，血浆置换未显著改善器官衰竭结局，且与重症监护病房（intensive care unit， ICU）入院率升高相关，可能增加医疗负担。近年来，对于在降低资源消耗的同时实现有效降脂的保守策略愈发关注。临床上常用持续胰岛素输注联合低分子量肝素治疗，但额外液体负荷可能无意中升高腹内压（intra-abdominal pressure， IAP）。有研究^［9-10］显示，在SAP中，IAP>12 mmHg与呼吸功能更差、ICU住院时间更长及更高病死率密切相关， 因此IAP控制是重要治疗目标。尽管存在上述考虑，仍缺乏关于早期TPE是否能更快速降低血脂、改善IAP并有利影响HTG-SAP患者临床结局的高质量随机对照研究。现行指南亦未就该情境下TPE的时机、适应证及目标人群给出明确建议^［11-12］。尤其尚不清楚在强调精细化液体管理与器官支持的结构化ICU管理流程中，整合早期TPE，能否较优化保守治疗，更好地改善IAP轨迹与早期生理性反应。为填补该空白，本研究开展单中心回顾性队列研究，比较入ICU后24 h内启动的早期TPE与标准内科治疗在HTG-SAP患者中的IAP、炎症指标及临床结局差异，以期为TPE的选择性应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性队列研究。连续纳入2022年9月1日至2024年9月30日因HTG-SAP入住重庆医科大学附属璧山医院ICU的患者，临床资料来源于电子病历系统。研究流程见图1。纳入标准：① 年龄18~70岁；② 依据现行国际指南诊断为SAP，且症状起病72 h内入住ICU；③ 入组时血清TG≥11.3 mmol/L（1000 mg/dL），考虑为高甘油三酯血症诱发。排除标准：① 胆源性、酒精性、药物性等其他明确病因所致SAP，或慢性胰腺炎急性发作；② 入ICU前已接受TPE或首次TPE启动时间超过入ICU后24 h；③ 妊娠或哺乳期；④ 合并终末期恶性肿瘤、严重慢性肝肾功能衰竭等明显影响短期预后的基础疾病；⑤ 入ICU后24 h内死亡、自动出院或转院；⑥ 主要暴露、主要结局或关键协变量资料缺失。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获本院伦理审查委员会批准（cqbykyII-20230705-30）。

1.2 分组与治疗策略

按初始治疗策略分为两组：早期TPE组在指南推荐的标准治疗基础上，于入ICU后24 h内行TPE；标准治疗组仅接受标准内科治疗（持续胰岛素静脉泵入、低分子肝素、液体复苏、镇痛及器官支持等），不实施TPE。所有患者其他治疗均遵循本院SAP诊疗流程，以最大程度地保证基础治疗一致性。

1.3 结局指标

主要结局为入ICU后IAP的纵向变化轨迹，于0、24、48、72、96 h固定时间点测量；同时将基线至第3天IAP变化量（ΔIAP_D3）作为敏感性结局，以增强结果稳健性。IAP测量采用经膀胱间接测压法。患者取仰卧位，于呼气末读数，以腋中线髂嵴水平为零点校准，向膀胱缓慢注入约25 mL无菌生理盐水后连接压力传感器读取压力值（mmHg）。同一患者尽量由相同流程与体位完成测量。次要结局包括有创机械通气时间、ICU住院时间、总住院时间与总费用、血清TG及炎症指标［白细胞计数（white blood cell count， WBC）、C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）、降钙素原（procalcitonin， PCT）等］动态变化、器官功能［序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment， SOFA）评分］、主要并发症［腹腔引流、连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy， CRRT）、血管活性药物支持等］及血浆使用量。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计分析。连续变量先以Shapiro-Wilk检验评估正态性；正态分布者以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布者以中位数（四分位距）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以［n（%）］表示，采用χ²检验或Fisher确切检验。主要结局IAP纵向变化采用重复测量方差分析，分别报告时间主效应、组别主效应和时间×组别交互效应；对球形性假设进行Mauchly检验，不满足时采用Greenhouse-Geisser校正。此外，对ΔIAP_D3进行组间比较并构建多元线性回归模型。多元模型的候选协变量结合临床意义及单因素分析结果（P<0.10）筛选；鉴于总样本量仅52例，为降低过拟合风险，主模型预设纳入TPE、年龄、基线IAP、基线SOFA评分及基线TG共5个自变量，BMI和CTSI仅在敏感性分析中逐一替代进入模型，不与主模型同时纳入。缺失数据采用完整病例分析。采用G*Power 3.1.9.7进行事后效能分析：以主要敏感性结局ΔIAP_D3的观察效应量为基础，先按r=|Z|/√N计算效应量，再按d=2r/√（1-r²）折算为Cohen d，在双侧α=0.05、样本量n₁=27和n₂=25条件下估算统计效能。所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共评估60例患者，其中55例符合纳入标准；因关键临床资料缺失3例，最终纳入52例HTG-SAP患者进入分析，其中早期TPE组27例，标准治疗组25例。

2.1 两组基线特征比较

两组在人口学特征、入科实验室指标及疾病严重程度评分（SOFA、CTSI、APACHE Ⅱ等）方面差异均无统计学意义（P>0.05，表1），具有可比性。

2.2 TPE实施特征及早期补液量

早期TPE组从入ICU至启动TPE的中位时间为4.30 h，人均置换次数为（1.10±0.32）次。与标准治疗组相比，早期TPE组入ICU后前24 h入液量更少（t=-8.214，P<0.001；表2）。

2.3 主要结局（IAP的纵向变化）

重复测量方差分析显示，两组患者IAP存在显著时间主效应（Greenhouse-Geisser校正：F=19.704，P<0.001，偏η²=0.283）和组别主效应（F=6.209，P<0.05，偏η²=0.110）。更重要的是，时间与组别之间存在显著交互作用（F=9.187，P<0.01，偏η²=0.155），提示两组IAP随时间变化的轨迹不同。描述性结果显示，两组患者IAP在治疗早期均有短暂上升，但早期TPE组自第3天起下降更明显，而标准治疗组仍维持在较高水平（表3）。

2.4 敏感性分析：ΔIAP_D3

为增强结果稳健性，进一步分析了基线至ΔIAP_D3。结果显示，早期TPE组ΔIAP_D3改善更显著（Z=2.654，P<0.01）；第3天达到IAP<12 mmHg的比例在早期TPE组更高，但差异并无统计学意义（χ²=1.689，P<0.05；表4）。

2.5 早期TPE对血脂、炎症及短期结局的影响

在血脂控制与炎症反应方面，早期TPE组第1天TG下降幅度更大、CRP水平更低（均P<0.001），且第3天SOFA评分更低（Z=-2.167，P<0.05）。临床病程方面，早期TPE组机械通气时间与ICU住院时间更短（分别为Z=-2.001、P<0.05；Z=-2.032、P<0.05），但两组总住院时间、总住院费用及主要并发症差异均无统计学意义。早期TPE显著增加血浆使用量（Z=-3.557，P<0.001；表5）。

2.6 多元回归分析与事后效能分析

在控制模型复杂度后进行的多元线性回归分析显示，TPE治疗与ΔIAP_D3独立相关（P<0.05）。主模型预设校正年龄、基线IAP、基线SOFA评分及基线TG；将BMI和CTSI分别纳入敏感性分析后，关联方向未发生实质性改变。以TPE为主要暴露因素的模型亦提示TPE与ΔTG_D1及CRP_D1的改善独立相关（均P<0.01），而机械通气时间与ICU住院时间仅呈缩短趋势，但差异并无统计学意义。

基于ΔIAP_D3的观察效应量进行G*Power近似计算，效应量r=0.368（折算Cohen d≈0.79），在n₁=27、n₂=25、双侧α=0.05条件下，主要结局的事后统计效能约为0.80（图1）。

3 讨论

本研究发现，与仅接受指南推荐标准内科治疗的患者相比，HTG-SAP患者在ICU入科后早期接受TPE，可能与更有利的早期生理反应相关。具体表现为：TPE组治疗后前3天IAP下降更快，第1天TG清除更明显，早期CRP水平更低，第3天SOFA评分也更低。这提示TPE可能有助于早期控制炎症反应、改善腹腔间隔状态，并在一定程度上缓解器官功能障碍。尽管两组在总住院时间、总体住院费用和主要并发症方面未见显著差异，但TPE组机械通气时间和ICU住院时间呈轻度缩短趋势。由此推测，TPE在HTG-SAP中的潜在价值可能主要体现在对疾病早期病理生理学过程的调节，而不一定能立即转化为远期临床结局的显著改善。

高TG血症已成为急性胰腺炎的重要病因，快速降低TG被认为是此类患者治疗中的关键目标^［13-15］。当TG水平显著升高时，其可在胰脂肪酶作用下分解产生大量游离脂肪酸。游离脂肪酸可直接损伤胰腺腺泡细胞和血管内皮，并进一步诱发微循环障碍、氧化应激和线粒体功能受损，从而加重局部组织损伤和全身炎症反应。在这一背景下，TPE的理论优势不仅在于快速降低TG水平，还可能同步清除部分促炎介质和循环毒性成分，从而较早阻断“高TG-游离脂肪酸-微循环损伤-炎症放大”这一恶性循环^［16］。本研究中，TPE组第1天TG下降更明显，CRP水平更低，与上述机制具有一定相关性。

本研究另一个值得关注的发现是，TPE组IAP下降更快。IAP升高是重症急性胰腺炎中常见且具有重要临床意义的继发性病理生理学改变，通常与毛细血管通透性增加、胰周及肠系膜水肿、腹腔液体第三间隙积聚以及腹壁顺应性下降等因素有关。持续性IAP升高可影响腹腔脏器灌注和静脉回流，限制膈肌活动，并进一步加重呼吸、循环和肾功能障碍。因此，IAP不仅可反映疾病严重程度，也可能是连接局部炎症损伤与多器官功能障碍的重要中间环节。本研究中，TPE组IAP改善更明显，可能与其更快降低循环脂质负荷、减轻炎症介质相关的内皮损伤和毛细血管渗漏有关；同时，也可能与TPE组前24 h液体输入量相对更少有关。TPE组第3天SOFA评分更低，并伴随CRP更快下降，进一步提示TPE的作用可能主要集中在疾病早期，即通过减轻系统性炎症反应和器官应激，改善短期生理状态^［17］。

需要指出的是，本研究结果与CAPCTG近期一项前瞻性研究^［8］并不完全一致。该研究显示，早期血浆置换未改善器官衰竭结局，并且与ICU入院率升高相关。与其不同，本研究更关注IAP这一动态指标，因为IAP与液体管理、呼吸力学和腹腔间隔生理状态密切相关。同时，本研究中的TPE是在结构化ICU管理流程中实施的，包括更审慎的液体管理和及时的器官支持。因此，TPE不应被理解为一种能够单独改变HTG-SAP总体结局的治疗方法。其可能带来的早期生理获益，更可能取决于是否在合适的患者中及时启动，并与规范液体管理、呼吸支持等综合治疗措施协同实施。与文献研究^［18-19］类似，本研究也未观察到总住院时间或主要并发症显著减少。可能的原因在于，HTG-SAP一旦进展为重症，其病程已不再仅由高TG驱动，而是受到胰腺坏死、感染风险、持续炎症反应、微循环障碍、肠屏障损伤和继发器官功能失代偿等多种因素共同影响^［20-21］。TPE主要作用于循环脂质负荷和部分炎症介质，对已经形成的下游复杂病理学过程干预能力有限。此外，部分关键病理生理学事件可能在ICU入院前已经发生，而两组患者又均接受了规范的重症支持治疗，这也可能削弱两组在长期结局上的差异。

资源消耗和潜在风险也是评价TPE时必须考虑的问题。本研究中，TPE组血浆使用量显著更高，提示该治疗虽然可能带来一定早期生理获益，但也会增加资源占用和血制品使用^［22］。因此，TPE不宜作为所有HTG-SAP患者的常规治疗，而更适合作为严格筛选后的选择性强化干预。结合本研究结果，TG负荷显著升高、伴高IAP，或早期出现器官功能恶化趋势的患者，可能是更值得优先评估的潜在获益人群。临床上也不应仅根据TG下降幅度判断TPE疗效，还应结合IAP、液体平衡、呼吸力学和器官功能变化进行综合评估。

本研究仍存在一定局限。首先，本研究为回顾性研究，难以完全避免选择偏倚和残余混杂。TPE是否启动由临床医师根据真实世界情况判断，未测量因素可能影响治疗分配和结局；其次，样本量较小，限制了对死亡、主要并发症等低发生率事件差异的检出能力，也限制了多变量模型的调整范围；再次，本研究为单中心研究，救治流程和资源条件具有一定特异性，结果外推需谨慎；最后，本研究虽然在预设时间点测量了IAP，但缺乏连续动态监测资料，尚不能充分揭示TPE、液体再分布和腹腔间隔生理变化之间的时间关系。

综上所述，早期TPE与HTG-SAP患者IAP、血脂、炎症反应和早期器官功能改善相关，并可能轻度缩短机械通气时间和ICU住院时间；但其对长期住院结局和主要并发症的明确获益仍未得到证实，且会增加血浆消耗。未来仍需开展更大样本、前瞻性随机对照研究，以明确哪些HTG-SAP患者，尤其是伴显著高IAP或早期器官功能恶化风险者，能够真正从早期TPE中获益。

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基金资助

重庆市璧山区科技局项目(BSKJ2023030)

重庆市璧山区科技局项目(BSKJ2023031)

重庆市教委科学技术研究项目(KJQN202300476)