神经元轴突的理化性质对髓鞘形成的影响

摘要

髓鞘作为包裹轴突的多层致密膜结构，不仅实现神经信号的跳跃式传导，也为轴突提供营养支持与结构保护，其结构及功能异常与多种神经系统疾病密切相关。传统研究主要关注于髓鞘形成细胞的内在信号机制，但是越来越多的证据表明神经元轴突可以通过释放NRG1等化学信号主动参与并精确调控髓鞘形成的起始、厚度维持及功能稳定性，同时轴突的直径及其导电性等物理特性也可以影响髓鞘的形成。本文系统综述轴突来源的化学信号及其物理属性在髓鞘生成与稳态中的关键作用及分子机制，旨在整合当前对该双向交互作用的认知，并展望通过靶向轴突-胶质细胞互作机制，为髓鞘相关疾病的治疗提供新策略。

关键词

神经元 / 轴突 / 髓鞘形成 / 施万细胞 / 少突胶质细胞 / 神经调节蛋白1

髓鞘是由中枢神经系统的少突胶质细胞和周围神经系统的施万细胞螺旋状缠绕轴突形成的多层致密膜结构，呈节段性分布。髓鞘可使神经信号实现跳跃式传导，提高神经纤维传导速度；也能通过胶质细胞-轴突介导的营养交换（如乳酸转运）为轴突提供能量支持，并形成物理屏障保护轴突免受微环境损伤。髓鞘的发育主要受髓鞘形成细胞内在信号通路调控。在周围神经系统，由神经嵴细胞迁移并分化而来的施万前体细胞进一步增殖与分化后对轴突进行径向分选，然后逐渐完成髓鞘化阶段，这一过程依赖自身黏着斑激酶（focal adhesion kinase）、Rho GTP酶（Rho GTPase）等信号通路调控肌动蛋白骨架重构^［1］。在中枢神经系统中，少突胶质细胞从神经干细胞分化而来后，在缺口受体（Notch）等信号通路的精密调控下最终完成对轴突的包裹与髓鞘化^［2］。

但在某些病理情况下，即使胶质细胞功能正常，轴突的直径过细或轴突来源的信号表达异常仍可导致髓鞘形成障碍。如腓骨肌萎缩症2型患者的施万细胞分化能力正常，但轴突直径无法达到髓鞘化阈值，最终形成无髓神经纤维或薄髓鞘^［3-4］，这突显出轴突在髓鞘化过程中的主动调控角色。越来越多的证据提示神经元轴突并非被动接受髓鞘包裹，而可以通过化学信号（表面分子、分泌因子）和物理信号（如直径）主动调控胶质细胞，在启动髓鞘化、调控髓鞘厚度与节段长度等方面发挥重要的作用。本文旨在系统梳理并整合轴突来源的化学与物理信号如何影响髓鞘形成的现有证据，强调轴突在髓鞘发育与稳态维持中的主动作用，并对该领域未来研究方向及潜在治疗策略予以展望，以期为研究髓鞘发生相关机制或探究髓鞘相关疾病治疗新策略拓展新的思路。

1 轴突影响髓鞘形成的化学信号

施万细胞和少突胶质细胞在完成髓鞘化过程中需要经历增殖、迁移、分化等多个阶段，这些过程均受到多种细胞内、外信号的精密调控。其中轴突释放的化学因素作为关键的调控信号，通过与胶质细胞表面受体的特异性结合，激活下游级联反应，参与调控胶质细胞从祖细胞增殖到成熟髓鞘形成的全过程。轴突来源能影响髓鞘形成的化学信号分子主要有以下几类：

1.1 神经调节蛋白

神经调节蛋白（neuregulin， NRG）隶属于表皮生长因子家族，共有4个家族成员，NRG1-3在神经系统中表达且参与许多生物学过程^［5］。其中，NRG1是研究最广泛的成员，也是目前明确能调控髓鞘化的关键因子。NRG 1又分为三个亚型，它们各自表现出精确的时空表达模式：I型主要在胚胎发生早期表达，Ⅱ型主要在神经发育晚期和出生后表达，Ⅲ型主要表达在发育早期的感觉和运动神经元中，而在成年时低表达^［6］。其中，NRG1-Ⅲ因具有独特的N端富含半胱氨酸结构域而能稳定地锚定于神经元轴突膜上，通过蛋白水解酶（BACE1和ADAM17）二次切割后释放活性配体片段，与ErbB酪氨酸激酶受体家族结合，介导下游信号级联反应^［7］。周围神经系统中，神经元轴突上表达的NRG1-Ⅲ特异性作用于施万细胞，其在施万细胞每个发育阶段都起到至关重要的作用，包括神经嵴分化、施万前体细胞沿轴突迁移、轴突诱导的施万细胞增殖与存活、径向分选以及髓鞘形成^［1］。轴突上的NRG1-Ⅲ与施万细胞上的ErbB3受体结合导致ErbB 2/3异二聚化并激活ErbB2受体赖氨酸激酶结构域，进而引起细胞内信号蛋白级联反应，调控施万细胞功能。尽管初步研究发现敲除NRG1或ErbB2/3受体均会导致施万细胞脱髓，但Michailov等人^［8］的后续实验进一步揭示了轴突来源的NRG1-Ⅲ才是髓鞘形成最关键的分子。此外，研究^［8-9］表明轴突表面NRG1-Ⅲ通过一种剂量依赖性“阈值”机制与轴突直径这一物理信号协同启动神经纤维髓鞘化，并调控髓鞘厚度。源自轴突的NRG1-Ⅲ信号通过与施万细胞上的ErbB受体结合激活下游多种通路调节髓鞘形成，主要包括：PLC-γ、Ras/Raf/MAPK/Erk、PI3K/AKT-1、FAK、JNK、Rho-GTP信号级联^［6］。NRG1/ErbB途径也受到精细的负向调控，神经元上的ADAM17则可通过切割NRG1使其失活，防止过度髓鞘化。

在中枢神经系统，NRG1促进少突胶质细胞前体的增殖，并通过增强ErbB 2/4异二聚体的磷酸化促进少突胶质前体向髓鞘化的分化能力^［10］。目前的研究^［11］指出NRG1-Ⅲ不是中枢神经系统髓鞘形成所必需的，但在中枢神经系统损伤和修复中却发挥重要作用^［10］。在脱髓鞘大鼠模型中，NRG1-Ⅲ可以促进少突胶质细胞的成熟并向髓鞘表型转变，显著增强髓鞘的厚度^［10］。在动脉闭塞再灌注模型中，NRG1挽救少突胶质祖细胞存活，发挥保护作用^［12］。近期在斑马鱼脊髓的研究^［13］提示NRG1-Ⅱ通过与神经元而不是少突胶质细胞上的ErbB2受体传递信号来调节中枢神经系统的髓鞘形成。基于目前已知的信息，关于NRG1不同亚型在神经损伤以及各种髓鞘相关疾病中的表达调控，它们是如何被剪切以及它们的作用靶点和下游信号机制仍存在许多未知之处，这些问题在未来的研究中值得关注。

1.2 去整联蛋白和金属蛋白酶

去整联蛋白和金属蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase，ADAM）是一类跨膜多结构域蛋白家族，部分成员可作为活性金属蛋白酶切割细胞表面蛋白，部分则作为无催化活性的膜蛋白发挥作用^［14］。ADAM家族成员很多并广泛表达于各种组织，其中神经系统中表达且参与髓鞘形成的主要包括ADAM10、ADAM17和ADAM22。

ADAM10是神经系统中具有基础蛋白水解活性的组成型表达蛋白酶，在大脑的各种细胞中普遍表达^［15］。早期有研究^［16］认为ADAM10自身的抑制或敲除并不影响髓鞘形成，然而近期有证据^［17］显示ADAM10可以通过切割产生的底物调控髓鞘形成，以间接方式调控髓鞘化。在周围神经系统中，ADAM10通过切割神经元的死亡受体6（DR6）释放可溶性胞外结构域，进而抑制施万细胞的增殖以及髓鞘形成。在背根节神经元与施万细胞共培养的体外成髓鞘模型中，敲除神经元中的DR6导致施万细胞数量增加和髓鞘节段数目增多，但不影响其髓鞘厚度^［17］。与之不同的是，中枢神经系统中少突胶质细胞前体表达的ADAM10则通过激活发育期和成年小鼠大脑中的Notch-1信号通路参与调控髓鞘形成^［18］。

ADAM17也被称为肿瘤坏死因子α转换酶，对发育、免疫、细胞增殖与存活等过程至关重要^［19］。人胎儿脑中ADAM17表达水平高于成人，因此其在神经系统发育中的作用备受关注。在周围神经系统中，神经元ADAM17通过发挥蛋白水解酶活性对NRG1-Ⅲ进行切割失活，削弱施万细胞内AKT/ErbB通路介导的髓鞘形成^［20］。在中枢神经系统中，ADAM17调节轴突Jagged1配体的表达水平，通过Notch1/Jagged1信号传导抑制少突胶质细胞的分化和髓鞘化^［21］。

与其他ADAM不同，ADAM22不具有水解酶活性而是直接参与调节髓鞘形成。ADAM22是富含亮氨酸的胶质瘤失活蛋白1家族成员的受体^［22］。ADAM22特异性地在神经系统表达，可直接参与信号级联。它在胚胎和新生小鼠中表达较低，于出生后第7天左右急剧升高并在成年期维持高表达^［23］。ADAM22敲除小鼠表现出中枢神经系统髓鞘正常但周围神经系统髓鞘形成受损，提示ADAM22在周围神经系统髓鞘形成中具有特异性。进一步研究^［24］提示ADAM22对周围神经髓鞘郎飞结的正常形成不可或缺，能参与调节有髓轴突的轴突起始段和结旁区Kv1通道复合物的组装。值得关注的是尽管施万细胞也表达ADAM22，但仅神经元上ADAM22的特异性缺失也足以导致髓鞘形成障碍，其通过与施万细胞的LGI 4结合调控髓鞘化^［25］。

1.3 细胞黏附分子

细胞黏附分子（cell adhesion molecule，Cadm）隶属于免疫球蛋白超家族，其介导的细胞间黏附亦称为突触黏附分子（SynCAM或Necl）。细胞黏附分子类型众多，它们在髓鞘化轴突的分布情况不同，具有区域特异性。周围神经系统中，Cadm 1-3主要存在于神经元中，而髓鞘形成施万细胞中存在Cadm4和少量Cadm1。施万细胞上表达的Cadm4胞外结构域优先与轴突上表达的Cadm2或Cadm3结合^［26］。近期研究^［27］指出Cadm3是神经胶质细胞上Cadm4的主要功能性轴突配体。Cadm3胞外域以剂量依赖性方式干扰ErbB3受体，敲低轴突上的Cadm3可促进髓鞘形成，但Cadm3缺失导致的轴突上Caspr和Kv1钾通道分布异常，可被Cadm2和Cadm1的联合作用补偿。然而，对于中枢神经系统，Cadm4在围产期少突胶质细胞中表达上调，全但身性敲除Cadm4不会影响少突胶质细胞的分化以及髓鞘形成^［28］。此外，也有研究^［29］发现全身性Cadm4和结侧蛋白（Caspr）的联合敲除会导致多髓鞘轴突的形成，提示少突胶质细胞对髓鞘的准确定位需要节间和偏侧的多种细胞黏附分子协同左右，限制少突胶质细胞髓鞘的横向过度生长。髓鞘形成胶质细胞Cadm4对髓鞘形成的贡献不同进一步体现了NRG1/ErbB这一关键轴突-胶质细胞互作信号在周围神经系统与中枢神经系统发育过程中的特异性调控作用，对于中枢神经系统黏附分子的作用可能需要综合考虑功能上的冗余性和协同性。

L1细胞黏附分子（L1CAM）在神经元迁移、轴突生长、径向分选和突触成熟中发挥重要作用。L1CAM在周围神经系统的神经元和施万细胞上均有表达。L1CAM全身敲除小鼠表现出周围神经中无髓施万细胞无法正常形成Remak束的表型。进一步的机制研究^［30］证实，这一缺陷主要源于神经元中L1CAM的缺失，而与施万细胞自身表达的L1CAM关系不大。L1CAM缺失第六个免疫球蛋白结构域（导致β1-整合素位点的缺失）会导致无髓轴突和游离施万细胞数目增加^［31］。此外，L1CAM被髓鞘碱性蛋白切割产生的跨膜L1CAM片段可促进体外神经元细胞迁移存活、施万细胞增殖和髓鞘形成^［32］。值得注意的是，关于轴突表达的黏附分子与髓鞘形成的关系有一些不同的声音，如近期研究^［33］指出胶质细胞可以通过触发轴突部分黏附分子的内吞性清除促进小鼠髓鞘形成。施万细胞和少突胶质细胞包绕轴突形成髓鞘前需要显著下调轴突/胶质细胞界面上的各种黏附复合物^［33］。这些结果似乎与前面讲的黏附分子介导髓鞘形成相悖，但恰恰体现出了细胞黏附分子在髓鞘形成这一动态过程中的作用具有时空特异性。在早期径向分选时需要紧密识别和锚定，但在后续螺旋包绕时需要局部清除轴突-胶质细胞黏附界面为髓鞘板层延伸提供空间。因此，关于特定的黏附分子在特定髓鞘形成阶段的作用还需要更加系统和深入地研究。

1.4 神经营养因子

虽然神经营养因子通常被认为由胶质细胞分泌，神经元自身也能合成多种因子。已知神经元就能通过旁分泌脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作用于髓鞘形成胶质细胞。BDNF合成、加工和运输具有神经元活动依赖性，其分泌受到细胞质内钙离子和cAMP水平升高介导的膜去极化触发^［34］。BDNF可通过少突胶质细胞上的TrkB受体激活MAPK/Erk通路，促进少突胶质细胞前体细胞的增殖及髓鞘形成^［35］。另外，神经肽作为BDNF的下游通过神经营养因子受体调节信号传导，参与调节髓鞘形成^［36］。

神经元及其轴突还可分泌多种可溶性因子，影响髓鞘化微环境的稳态，协同优化胶质细胞的成髓鞘行为。如由轴突分泌的CXC族趋化因子配体12（CXCL12）作用于少突胶质细胞表面的CXCR4受体，促进其向轴突迁移并增强其存活能力^［37-38］。轴突也可分泌细胞因子IL-6，在神经损伤时若IL-6分泌失衡性升高会导致炎症微环境而抑制少突胶质细胞前体分化，导致髓鞘修复失败^［39］；神经元分泌的TNF-α对髓鞘化则具有双向调控特性，TNF-α通过不同受体介导相反效应。在脱髓鞘疾病（如多发性硬化症）中，可溶性TNF-α通过TNFR1介导炎症反应，导致少突胶质细胞损伤和轴突脱髓鞘^［40-41］。而跨膜型TNF-α通过TNFR2发挥神经保护和促髓鞘再生作用，TNFR2激活支持少突胶质细胞存活及髓鞘稳定性^［42］。此外，轴突分泌的成纤维细胞生长因子也参与髓鞘化调控^［43］，主要通过影响少突胶质细胞前体的扩增、分化和成熟过程，调节髓鞘的形成、维持和再生^［44-45］。分泌因子BDNF不仅可以与下游NRG1-III/ErbB核心信号形成调控网络^［46-47］。同时，神经元电信号可以触发BDNF的活动依赖性释放，进一步影响胶质细胞的分化与髓鞘稳定性^［48］。这种理化信号的时空整合，最终决定了胶质细胞的生长分化轨迹与髓鞘微环境的动态平衡。

因此，深入解析神经元各种化学信号的调控机制及网络协同模式，不仅能完善髓鞘化调控的理论体系，更为髓鞘相关疾病的治疗指明方向。未来研究可重点聚焦于三个方向：一是结合多组学等新方法鉴定新的轴突来源关键化学调控因子，明确其在髓鞘化中的特异性功能；二是解析病理条件（如多发性硬化、神经损伤）下化学信号网络的失衡机制，阐明关键信号分子的表达变化规律；三是对新探明的关键化学信号分子在相关疾病治疗中的成药潜能展开深入研究，开发高特异性的小分子激动剂/抑制剂，优化递送系统，推动临床转化。

2 轴突影响髓鞘形成的物理信号

轴突除了能通过多种化学信号分子调控髓鞘形成之外，其物理性质的改变也能在不同程度上影响髓鞘形成，其中目前比较明确的有轴突直径以及神经电信号。

2.1 轴突直径

人体中存在有髓神经纤维和无髓神经纤维，两者的区别不仅仅在于有没有髓鞘，其轴突直径亦有显著差异。轴突直径是目前公认的调控髓鞘化最关键的物理因素，是神经发育过程胶质细胞判断是否启动髓鞘形成程序的核心依据。在周围神经系统中，未成熟的施万细胞将板状伪足深入轴突束以识别轴突口径大小。一般来说，仅直径≥1 μm的轴突最终会被施万细胞1∶1包裹形成髓鞘，而直径<1 μm的轴突仅被无髓施万细胞松散包裹，一个无髓施万细胞可以同时包裹多条细小轴突形成无髓神经纤维，也称为Remak束。轴突直径与髓鞘厚度呈正相关关系，且两者的比值在成熟神经组织中高度恒定。轴突的直径占整个神经纤维直径的百分比（G-ratio）通常用来评价髓鞘的厚度，也是反映神经传导功能的关键指标，比值越小表明髓鞘相对越厚，神经信号传导速度越快。周围神经系统的G-ratio约为0.6~0.7，而中枢神经系统约为0.7~0.8^［49］。

目前关于轴突直径是如何影响甚至决定髓鞘形成的具体机制尚不太清楚。有观点认为是物理信号与分子信号的协同感知：一方面，大直径轴突可提供更大的细胞间接触面积^［50］；另一方面，轴突直径与成髓鞘分子信号的表达量呈正相关，大直径轴突表面NRG1-Ⅲ的浓度更高，物理接触面积的增加可显著提升NRG1-Ⅲ与施万细胞ERBB2/3受体的结合效率，进一步放大成髓鞘信号^［8］。然而，有研究^［51］显示视神经中的少突胶质细胞可以在没有神经传导信号的情况下仅需要达到轴突直径阈值就可以启动髓鞘化。Nabel等^［50］发现少突胶质细胞可以根据耳蜗核中球状丛细胞发育过程的瞬时轴突直径大小对其轴突进行髓鞘化。更有甚者，研究人员发现将少突胶质细胞与高分子材料电纺丝共培养时发现，一旦纤维直径达到临界值（最小纤维直径阈值为0.4 μm）就可以启动少突胶质细胞对其形成髓鞘样结构，而且随着纤维直径的增加形成的髓鞘厚度也增大^［52-53］。可见，少突胶质细胞对轴突直径的感知独立于化学信号。而2026年Neuron杂志发表的一项最新研究^［54］进一步解释了轴突直径启动髓鞘化的机制：他们发现少突胶质细胞与轴突接触并开始包裹时，轴突的直径增大到一定程度会因为少突胶质细胞细胞膜的机械拉伸而激活TMEM63A，引发Ca²⁺内流。这种Ca²⁺信号是启动髓鞘形成的关键第二信使。随着轴突直径进一步增大就会引起更强的膜拉伸，然后引发少突胶质细胞更强的TMEM63A-Ca²⁺信号，更多的髓鞘相关蛋白表达，最后造成髓鞘更厚，结间体更长。虽然轴突尺寸决定髓鞘命运的观点深入人心，然而一些不同的声音和现象不应被忽视。2024年一项基于斑马鱼的研究^［55］揭示，髓鞘厚度与轴突直径增长在一定程度上是解耦的，在神经元中对编码核转运蛋白importin 13b的基因进行突变后，轴突直径显著减小，但髓鞘化轴突的厚度并未改变，这提示髓鞘厚度的变化与轴突直径的变化并没有呈现正相关。

值得注意的是，电镜观察显示，中枢或周围神经中有髓鞘与无髓鞘轴突的直径有时非常接近。这一现象提示，在轴突直径相近的情况下轴突选择性形成髓鞘的调控机制也是一个值得深入探讨的科学问题。与此同时，Neuron杂志中提及的关键分子TMEM63A被指出可能与儿童低髓鞘白血病相关，这提示我们在探索低髓鞘化干预策略时，不能忽视轴突直径所代表的机械信号在其中可能发挥的协同作用。因此，深入解析轴突如何调控髓鞘化过程，不仅有助于丰富和完善髓鞘化调控的理论体系，也可能为神经损伤后髓鞘的再生与修复提供新的干预思路。

2.2 神经电信号

传导神经电信号是轴突的主要功能，近来有研究^［56］提示神经元通过电活动向包裹其轴突的施万细胞和少突胶质细胞传递精细的分子信号，指导髓鞘的精准形成与修复。对于中枢神经系统，当前认为少突胶质细胞可以响应来自神经元的电信号（如动作电位频率和模式）进而直接调控髓鞘的形成或重塑，这个过程称为“活动依赖性髓鞘化”。周围神经系统中，施万细胞内的钙离子信号对髓鞘的维持与修复至关重要。基于这一机制，临床已尝试利用电刺激增强施万细胞内钙离子信号，以促进神经修复^［57］。本课题组也曾发现使用有序导电纳米纤维能促进间充质干细胞向施万细胞的分化，且在体内修复神经缺损过程中显著提高再生轴突的髓鞘化率以及髓鞘厚度^［58］。然而，如何精准调控轴突的电刺激强度以达到最佳的促髓鞘化效果，以及中枢神经与周围神经轴突之间的差异等问题目前尚未见相关报道。因此，阐明这些关键问题对于构建更加有效的神经组织工程材料应该有重要的指导意义。

3 总结与展望

神经纤维的髓鞘化、脱髓鞘与再髓鞘化进程在正常神经发育、神经损伤修复以及神经退行性疾病中均发挥着重要的生理与病理学机制。过去研究者普遍关注髓鞘形成细胞（少突胶质细胞和施万细胞）内在的信号分子在调控髓鞘形成中的机制，实际上髓鞘形成是髓鞘形成细胞与轴突之间的共同事件，越来越多的证据提示髓鞘形成是由轴突发出的物理信号（直径大小是否达到临界值）以及化学信号（如通过旁分泌NRG1-III）而启动。然而，目前关于轴突调控髓鞘化的确切机制仍然存在许多认知上的不足，甚至空白，这对髓鞘相关疾病的理解和治疗策略的探究带来了很大的挑战，是一个值得关注的研究方向。其中亟待解决的问题包括但不只限于此：① 轴突关键化学信号的精细调控机制：如不同NRG1亚型在神经损伤及疾病中的表达调控、剪切加工、作用靶点及下游信号通路尚不明确。此外，急需结合多组学等方法，系统鉴定新的轴突来源关键化学调控因子；② 轴突物理属性与化学信号的协同整合：物理机械信号与化学信号在下游如何协同、竞争或整合？是否存在一个共同的整合中心？轴突的电活动如何被精准调控以达到最佳促髓鞘化效果，其中枢与周围神经系统的差异尚不清楚；③ 轴突-胶质细胞互作界面的动态调控：特定的黏附分子在周围与中枢神经系统中的作用具有特异性，且其在髓鞘化不同阶段的功能可能截然不同。这种互作在不同部位、发育阶段及病理过程中如何动态变化，仍需系统研究；④ 病理条件下信号网络的失衡与转化：在多发性硬化、神经损伤等病理条件下，探究轴突-胶质细胞化学信号网络的失衡机制及关键分子的变化规律探究是推动临床转化的关键。阐明上述问题，不仅将完善髓鞘化调控的理论体系，加深对髓鞘疾病发生机制的认识，更能为神经损伤后的髓鞘再生修复及神经组织工程材料的构建提供新的干预靶点与策略。

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基金资助

国家自然科学基金(82471417)

国家自然科学基金(82271393)

国家自然科学基金(82071386)