乳酸代谢紊乱介导星形胶质细胞溶酶体功能障碍的分子机制研究

Dysregulated lactate metabolism mediates lysosomal dysfunction in astrocytes via TFEB inhibition

摘要

目的 探讨乳酸代谢异常对星形胶质细胞溶酶体功能及转录因子EB（transcription factor EB， TFEB）调控的影响。 方法 采用原代培养的小鼠星形胶质细胞，给予外源性乳酸及相关代谢抑制剂处理。通过Western blot检测溶酶体相关膜蛋白1（lysosome-associated membrane protein 1， LAMP1）和组织蛋白酶D（cathepsin D， CTSD）的表达；采用实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR， qPCR）检测溶酶体生物发生相关基因的mRNA水平；利用免疫荧光染色观察TFEB的亚细胞定位。 结果 外源性乳酸处理可导致星形胶质细胞中LAMP1和成熟型组织蛋白酶D（mature CTSD， mCTSD）蛋白水平升高，但Tfeb及其下游溶酶体相关基因的mRNA表达显著下调。同时，乳酸显著抑制TFEB由胞质向胞核的转位。 结论 乳酸代谢异常通过抑制TFEB表达及其核转位，在转录水平损伤星形胶质细胞溶酶体功能，提示代谢异常可能参与神经系统疾病中胶质细胞溶酶体功能障碍的发生。

Abstract

Objective To investigate the effects of lactate metabolic abnormalities on lysosomal function and transcription factor EB （TFEB） regulation in astrocytes. Methods Primary mouse astrocytes were treated with exogenous lactate or metabolic inhibitors. The protein levels of lysosome-associated membrane protein 1 （LAMP1） and cathepsin D （CTSD） were detected by western blot. The mRNA levels of lysosomal biogenesis-related genes were measured by RT-qPCR. TFEB subcellular localization was analyzed by immunofluorescence staining. Results Exogenous lactate treatment increased the protein levels of LAMP1 and mature CTSD （mCTSD）， whereas the mRNA levels of Tfeb and its downstream lysosomal genes were significantly decreased. In addition， lactate markedly inhibited the nuclear translocation of TFEB. Conclusion Lactate metabolic abnormalities impair lysosomal function in astrocytes at the transcriptional level by suppressing TFEB expression and nuclear translocation， suggesting that metabolic dysregulation may contribute to astrocytic lysosomal dysfunction in neurological diseases.

Graphical abstract

关键词

乳酸 / 星形胶质细胞 / 溶酶体 / TFEB

Key words

Lactate / Astrocytes / Lysosome / TFEB

溶酶体不仅是细胞内的“降解中心”，更是调控细胞稳态、发育及衰老过程的关键信号枢纽。其功能的动态重塑是细胞应对胞外信号波动与应激刺激的核心适应机制^［1-3］。在神经系统中，溶酶体蛋白水解稳态的失衡与多种病理进程紧密相关，尤其表现为关键水解酶功能受损所引发的降解障碍。例如，关键水解酶组织蛋白酶D（cathepsin D，CTSD）的缺失或活性受损，将直接导致代谢底物的异常蓄积，进而诱发严重的神经退行性病变^［4-5］。

星形胶质细胞作为中枢神经系统中丰度最高、功能最为复杂的胶质细胞亚群，在维持脑内微环境稳态、支持神经元代谢及调节突触可塑性方面发挥着主导作用^［6-7］。星形胶质细胞的形态重塑与功能转归是神经认知障碍发生与发展的关键驱动因素^［8-9］。生理状态下，星形胶质细胞通过高效吞噬神经元代谢废物及分泌神经营养因子发挥神经保护效应；然而病理条件下，其溶酶体酸化障碍会显著削弱细胞的自噬与吞噬清除能力，导致神经毒性蛋白聚集体的继发性堆积，并通过促进异常蛋白的细胞间传播及神经炎症反应的扩展，进一步加剧神经退行性病变的进展^［10-12］。因此，靶向恢复星形胶质细胞受损的溶酶体功能，已成为神经保护策略亟待突破的新方向^［8］。

乳酸在脑内角色的认知已发生范式转变：它已从传统的糖酵解“代谢废物”被重新定义为关键的能量底物及信号分子^［13-15］。在生理条件下，星形胶质细胞通过糖酵解途径产生乳酸，并经由单羧酸转运体跨膜穿梭至神经元，以满足其高能耗需求，从而构成经典的胶质-神经元乳酸穿梭机制^［16-17］。近年来研究进一步表明，乳酸不仅参与能量代谢耦联，还可作为一种活跃的代谢信号分子，参与调控神经元兴奋性、基因表达以及神经—胶质相互作用等多层次脑功能过程^［18-19］。然而，尽管乳酸在脑内能量代谢与信号调控中的重要性已逐渐被认可，其在病理条件下异常累积是否影响星形胶质细胞自身的细胞内稳态调控，尤其是溶酶体功能及其相关分子机制，目前仍缺乏系统性研究。

因此，本研究旨在探讨外源性乳酸对星形胶质细胞溶酶体功能的影响，并重点分析其对转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）表达及亚细胞定位的调控作用。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 动物

选用出生1~3 d的P1-3新生小鼠8只，雌雄不限，购自斯贝福（北京）生物技术有限公司。小鼠到达后立即用于原代细胞分离培养。所有动物实验均符合实验动物管理及伦理规范要求，并经延安大学生命伦理生物安全委员会批准（伦理批准号：IACUC-JSRZ-24-0514）。

1.1.2 试剂和仪器

试剂：PageRuler™预染蛋白分子量标准，10~180 kDa（26616， Thermo， 美国）、2×RealStar通用染料法qPCR预混液（A308，GeneStar，中国）、Lyso-Tracker Red （溶酶体红色荧光探针，C1046，碧云天，中国）、FX11（427218，Sigma-Aldrich，美国）、L-乳酸钠（L7022，Sigma-Aldrich，美国）、L-（+）-乳酸（L1750，Sigma-Aldrich，美国）、草氨酸钠（O2751，Sigma-Aldrich，美国）、Torin1（HY-13003，MCE，中国）、Bafilomycin A1（HY-100558，MCE，中国）、Shikonin（S7576，Sigma-Aldrich，美国）、β⁃actin（AC026，ABclonal，中国）、CTSD Antibody（AF1029，R&D，美国）、溶酶体相关膜蛋白1（lysosome-associated membrane protein 1，LAMP1） Antibody（ab24170，Abcam，英国）、TFEB Antibody（4240，CST，美国）、DAPI（40727ES10，翌圣生物，中国）。

仪器：多功能酶标仪（Infinite M200，TECAN公司，瑞士）；蛋白质电泳系统（PowerPac，Bio⁃Rad公司，美国），倒置激光显微镜（Eclipse Ti⁃U，Nikon公司，日本），基因扩增仪（杭州博日公司），实时荧光定量PCR仪（QuantStudio3，Thermo Scientific公司，美国），激光共聚焦（NIS-Elements，尼康，日本）。

1.2 方法

1.2.1 原代星形胶质细胞的分离与培养

取出生1~3 d P1-3小鼠大脑皮层，去除脑膜后经木瓜酶消化，机械吹打制成单细胞悬液，经滤网过滤后接种培养。细胞培养于DMEM/F12完全培养基中，每隔2 d换液1次。培养约10 d后，在倒置显微镜下观察，待星形胶质细胞铺满瓶底，融合度达到80%~90%，且形态呈多角形或星形平铺生长时，置于恒温摇床（200 r/min，37 ℃）振荡24 h以去除小胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞，随后消化传代用于后续实验。

1.2.2 细胞处理与分组

原代星形胶质细胞生长到80%的融合度，分为对照组（不加干预）和外源性乳酸组，孵育1 h、3 h、6 h后收细胞进行qPCR检测或免疫荧光分析。此外，为了检测乳酸对溶酶体相关蛋白的影响，将原代星形胶质细胞分为8组：对照组（不加干预）、外源性乳酸组（5 mM乳酸，参考既往研究实验条件^［20］）、自噬抑制剂Torin1处理组（100 nM）、联合使用Torin1处理组（100 nM Torin1+5 mM乳酸）、溶酶体酸化抑制剂BafA1组（100 nM）、联合使用BafA1组（100 nM BafA1+5 mM乳酸）以及分别单独使用糖酵解抑制剂Shikonin（0.5 μM）、乳酸脱氢酶抑制剂Oxamate（20 μM）组或乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A， LDHA）抑制剂FX11（10 μM）组，孵育3 h、6 h和12 h后收细胞制样进行WB检测。各项实验均至少独立重复3次（n=3）。为了检测乳酸对TFEB表达的影响，将原代星形胶质细胞分为6组：对照组（不加干预）、外源性乳酸组（5 mM乳酸）、外源性乳酸组（10 mM乳酸）、Torin1处理组（100 nM）、BafA1组（100 nM）、Oxamate（20 μM）组，孵育1 h、3 h后收细胞制样进行WB检测。各项实验均至少独立重复3次（n=3）。

1.2.3 蛋白免疫印迹法

将收集到的细胞样品提取蛋白。使用BCA法测定蛋白浓度后，进行电泳和转膜、封闭、一抗孵育过夜、二抗室温孵育1 h，最后发光液进行显影。一抗稀释比例：LAMP1（1∶1 000）、CTSD（1∶2 000）、β⁃actin（1∶20 000）。

1.2.4 RNA提取和实时荧光定量PCR（RT⁃qPCR）检测

细胞用预冷的PBS清洗后，利用TRIzol提取总RNA。逆转录得到cDNA，以β⁃actin为内参基因，采用2^-ΔΔCT方法对目的基因进行相对定量。引物序列见表1。

1.2.5 免疫荧光染色

细胞爬片用PBS洗涤，经4%PFA固定，加封闭液室温封闭1 h后，加入TFEB（1∶500）和LAMP1（1∶500）一抗溶液，4 ℃孵育过夜。次日，PBS洗涤3次后，加入荧光标记二抗溶液，避光室温孵育1h，PBS洗涤3次后，加DAPI溶液染色10 min，加抗荧光淬灭剂封片，利用激光共聚焦显微镜拍照，利用Image J进行定量分析。

1.3 统计学方法

所有数据采用GraphPad Prism 9.5软件进行统计分析与绘图。数据均以（\overline{x}±s）表示。首先对数据进行Shapiro-Wilk正态性检验和Levene方差齐性检验；对于符合正态分布且方差齐的数据，两组间比较采用独立样本t检验（如对照组与乳酸组的核内荧光强度比较）；多组间比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA），事后两两比较采用Tukey检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 外源性乳酸导致星形胶质细胞溶酶体相关蛋白的异常积累

乳酸代谢与溶酶体酸化及自噬活性密切相关。为探究乳酸对星形胶质细胞溶酶体功能的影响，本研究首先检测了外源性乳酸处理后溶酶体相关蛋白的表达变化。Western blot结果显示，外源性乳酸（5 mM）孵育6 h显著上调了星形胶质细胞中成熟型组织蛋白酶D（mature CTSD， mCTSD）的蛋白水平（图1D，P<0.001），LAMP1及CTSD前体（Pro-CTSD）的表达无显著变化（图1B、C，P>0.05）。进一步研究发现，联合使用BafA1（100 nM）处理后，乳酸组的LAMP1和mCTSD蛋白积累更为显著（图1B、D，P<0.001）；Torin1处理也进一步提升了LAMP1的表达（图1B，P<0.05）。这提示外源性乳酸导致的溶酶体蛋白增加可能与降解途径的负荷增加或流转受阻有关。相反，单独使用Shikonin（0.5 μM）或Oxamate（20 μM）阻断内源性乳酸产生，并未引起LAMP1和CTSD表达的明显改变（图1B-D，P>0.05），表明在基础状态下内源性乳酸并非主导因素，外源性乳酸的摄入是导致上述变化的关键。

此外，乳酸对CTSD蛋白的调控呈现明显的时间依赖性。乳酸处理3 h和12 h均引起mCTSD蛋白水平显著升高（图1G，P<0.001）。值得注意的是，利用Shikonin（0.5 μM）或FX11（10 μM）干扰代谢过程，均能部分削弱乳酸诱导的CTSD蛋白上调作用，其中FX11组下降尤为显著（图1F、G，P<0.001）。综上所述，外源性乳酸呈时间依赖性地诱导星形胶质细胞溶酶体相关蛋白的积累，且该过程依赖于细胞内的代谢转化。

2.2 乳酸在转录水平抑制溶酶体生物发生相关基因的表达

为阐明溶酶体蛋白水平升高的分子机制，本研究进一步检测了溶酶体生物发生相关基因的转录水平。如图2A所示，对原代星形胶质细胞进行外源性乳酸孵育，分别处理1 h、3 h、6 h后，采用RT-qPCR技术检测溶酶体生物发生相关基因的mRNA表达变化。

结果显示，乳酸处理后溶酶体生物发生通路并未被激活；相反，关键转录因子Tfeb及其下游结构基因Lamp1、Lamp2和Tmem175的mRNA表达呈现显著的时间依赖性下降，与蛋白水平的升高形成鲜明反差：1 h处理组（图2B）：Lamp1（P<0.001）、Tfeb（P< 0.01）、Tmem175（P<0.05）的mRNA水平较对照组显著降低；Lamp2、Grn、Gusb、Abca3的表达无统计学差异（ns）。3 h处理组（图2C）：Lamp1（P<0.05）、Tfeb（P<0.01）的mRNA水平显著下调；其余检测基因（Lamp2、Grn、Gusb、Abca3、Tmem175）的表达无统计学差异（ns）。6 h处理组（图2D）：Lamp2（P<0.001）、Tmem175（P<0.01）的mRNA水平显著降低；其余检测基因（Lamp1、Tfeb、Grn、Gusb、Abca3）的表达无统计学差异（ns）。

综上，乳酸诱导的溶酶体蛋白水平升高并非源于基因转录的激活（从头合成增加），反而在转录层面对溶酶体生物发生通路产生了显著抑制作用，提示其蛋白积累可能与转录后修饰或降解受阻等非转录调控机制相关。

2.3 乳酸代谢异常下调TFEB总蛋白水平

为探讨乳酸代谢对TFEB表达的影响，本研究在原代星形胶质细胞中分别加入不同浓度的外源性乳酸及代谢抑制剂（图3A）。Western blot结果显示，短时间（1 h）的外源性乳酸处理对TFEB蛋白水平无显著影响（图3B，P>0.05）；然而，当处理时间延长至3 h时，TFEB蛋白表达水平随乳酸浓度增加呈现明显的下调趋势（图3C，P<0.001）。

进一步实验显示，使用BafA1或Torin1处理3 h后，TFEB的蛋白表达较对照组均显著下降（图3C，BafA1（P<0.01）、Torin1（P<0.001）。与之相对，利用Oxamate阻断细胞内源性乳酸的生成后，TFEB的蛋白水平显著回升（图3B，P<0.05；图3C，P<0.001），提示减少内源性乳酸积聚可部分逆转TFEB的表达抑制。

上述结果表明，外源性乳酸对星形胶质细胞TFEB的表达具有抑制作用，且该效应具有明显的时间依赖性。由于TFEB是溶酶体基因转录的关键驱动力，乳酸诱导的TFEB水平下调可能是导致前述溶酶体基因转录受阻的核心原因。

2.4 乳酸阻滞TFEB由胞质向胞核的转位

TFEB的转录活性高度依赖于其亚细胞定位，只有进入胞核才能启动溶酶体基因群的转录。为明确乳酸对TFEB功能的具体影响，本研究通过免疫荧光染色观察了TFEB在原代星形胶质细胞中的亚细胞分布情况（图4A、B）。结果显示，在对照组细胞中，TFEB主要分布于胞质，胞核内信号较弱（图4A、C）。在应激状态下，TFEB本应发生大规模核转位以启动代偿程序；但在外源性乳酸（5 mM）处理3 h后，TFEB仍主要滞留于胞质中，胞核内的荧光强度较对照组无明显差异（图4B、C）。上述结果表明，高乳酸微环境通过阻断TFEB的核转位，切断了星形胶质细胞溶酶体的应激响应通路，导致其无法有效激活下游溶酶体基因的转录。

3 讨论

本研究系统阐明了外源性乳酸对星形胶质细胞溶酶体功能的双重调控作用及其分子机制。研究发现，高乳酸微环境虽然导致了溶酶体膜蛋白LAMP1及成熟型CTSD的异常累积，但其病理本质在于乳酸显著下调了溶酶体生物发生的主调控因子TFEB的表达并阻滞了其核转位，从而在转录水平遏制了溶酶体系统的适应性再生。长期以来，星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说强调了乳酸在维持脑能量代谢稳态中的核心支持作用^{［16，21］}。然而，本研究修正了以往视乳酸仅为能量底物或无害代谢产物的传统认知，有力揭示了在病理应激条件下，异常蓄积的乳酸可作为一种活跃的胞内信号分子，直接干扰并重塑胶质细胞溶酶体稳态的新角色^［22-23］。

乳酸处理显著上调了mCTSD的蛋白丰度，但其mRNA水平及Tfeb转录活性却呈一致性下调。在生理稳态下，溶酶体蛋白的增加通常标志着生物发生的激活与降解能力的提升^［1］；然而，在病理应激状态下，这种增加往往归因于溶酶体降解通量受阻所致的底物和酶类在胞内的异常滞留^［4，24］。结合BafA1和Torin1阻断实验中观测到的叠加效应，本研究推测，高乳酸环境可能干扰了溶酶体的酸化成熟过程或其与自噬体的有效融合，导致溶酶体蛋白无法正常周转，从而产生了代偿性的病理性堆积^［25-26］。这一结论与Zeng等^［10］在2025年的最新研究中观察到的神经炎症诱导溶酶体酸化障碍具有高度的内在一致性。

乳酸作为代谢信号分子对TFEB的调控机制可能与细胞内代谢通路的串扰密切相关。TFEB作为溶酶体生物发生的总开关，其转录活性受到磷酸化修饰及亚细胞定位的精密调控^［1，27］。本研究发现乳酸显著抑制了TFEB由胞质向胞核的转位，这解释了为何细胞在面临溶酶体蓄积压力时，依然无法启动Lamp1、Lamp2等下游结构基因的代偿性转录激活。已有大量研究^［1，28］表明，TFEB的核质穿梭高度受制于mTORC1激酶复合物的活性状态；当mTORC1被激活时，它会磷酸化TFEB，使其滞留于胞质中无法发挥作用。值得注意的是，乳酸不仅导致了TFEB的胞质滞留，更可通过多种途径介入mTORC1的活化^［27］。例如，乳酸的大量内流可引起微环境酸化和氧化应激，这不仅直接阻碍了依赖于特定pH梯度的溶酶体自身的酸化成熟，还可能作为强效的代谢应激信号激活了mTORC1^［10］。事实上，在其他细胞模型（如肿瘤相关巨噬细胞）中，已有研究明确证实高浓度乳酸可通过激活mTORC1信号通路，直接抑制TFEB的核转位及其介导的溶酶体相关基因组转录^［29］。这种相互作用最终在星形胶质细胞内形成溶酶体降解受阻TFEB核转位被锁死-溶酶体再生失败的恶性循环。此外，本研究利用Oxamate靶向阻断内源性乳酸的生成后，发现可以部分逆转TFEB总蛋白水平的下调，这进一步夯实了乳酸异常积聚导致TFEB功能失活。

星形胶质细胞作为维持中枢神经系统微环境稳态的主力军，其溶酶体系统的结构完整性，对于高效吞噬并清除微环境中的病理性神经毒性蛋白（如Aβ、α-syn）至关重要^{［25，30］}。在多种神经退行性疾病中，脑组织常出现明显的代谢重编程，表现为糖酵解代偿性增强以及局部乳酸的病理性大量堆积^［22-23］。本研究结果提示，病理性高乳酸微环境通过锁死TFEB入核，彻底切断了胶质细胞在面对蛋白毒性应激时的溶酶体应激响应通路，直接加剧了代谢废物的蓄积和神经炎症的放大，从而在疾病的恶性演进中发挥了关键推动作用，这与Miyazaki等^［27］的研究结果一致。

综上所述，乳酸代谢异常通过抑制TFEB表达及其核转位，从转录层面深度损伤了星形胶质细胞的溶酶体稳态。未来的研究应进一步聚焦于乳酸调控TFEB的具体分子细节（如确切的磷酸化位点，或探讨基于乳酸底物的新型表观遗传修饰）特别是乳酸化修饰^［31］是否直接参与了TFEB的稳定性与活性调控，并在动物模型中进一步验证打破这一病理轴的治疗潜力。这为针对代谢异常相关的神经退行性疾病开发靶向溶酶体恢复的新型干预策略提供了一定的理论支持。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82360262)

国家自然科学基金项目(82560267)